PT87308B - Processo para a preparacao de n-(piridinil)-1h-indol-1-aminas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a com postos com a fórmula

I

na qual m representa 1 ou 2; n representa 1 ou 2; £ representa 0 ou 1; cada R representa independentemente, um átomo de hidrogénio, de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, nitro, amina, alquil inferior-amina, alquil inferior-carbonilamina, ciano, formilo, alcoxi inferior-carbonilo, alquil inferior-tio ou alcoxi inferior-carbonilalquil inferior-tio; cada representà independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, formilo, alquil inferior-carbonilo, arilalquil inferior-carbonilo, arilcarbonilo, um átomo de halogéneo, um grupo arilalcenilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalcenilo inferior, heteroarilalquilo inferior, cianoalcenilo inferior, cianoalquilo inferior, metoxialcenilo inferior, metoxialquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilalcenilo inferior, alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior, ciclo alquilalcenilo inferior ou cicloalquil-alquilo inferior, signifi cando a designação heteroarilo um grupo com a formula ff--r\ na qual W representa 0, S, NH ou CH=N, ciano, -CH(OH)R₄, -C (OH) R4R5 ou -C^ORg, sendo R₄ um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo e sendo Rg um grupo alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo; cada R₂ representa independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior, alquil inferior-aminocarbonil alquilo inferior, aminocarbonilalquilo inferior, arilalquilo inferior, fenilo, nitrofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, aminofenilo, alcanoil inferior-aminofenilo, alcoxi inferior-carbonilo, arilalcoxi inferior-carbonilo, ariloxicarbonilo, alquil inferior-aminocarbonilo, arilalquil inferior-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcanoilo, arilalcanoilo inferior, aroilo, alcenoilo, alcinoilo ou -Rg-NR’R em que Rg representa um grupo alquileno inferior, alcenileno inferior ou alcinileno inferior e R' e R representam cada um independentemente, um grupo alquilo inferior ou alternativamente o grupo -NR'R como um todo, representa um grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-alquil inferior-l-piperazinilo ou 4-aril-l-piperazinilo; e representa um átomo de hidrogénio, um grupo nitro, amina, um ãto mo de halogêneo, um grupo alcanoil inferior-amina, arilalcanoil inferior-amina, aroilamina, alquilamina, arilalquil inferior-ami na ou alquilo inferior, que são úteis para aumentar a capacidade de memória e também como agentes analgésicos e antidepressivos; e a composições farmacêuticas que contêm uma quantidade eficaz de um referido composto.

No decorrer da presente memória e reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico deve abranger todos os seus estereoisómeros, isõmeros õpticos e isõme ros geométricos se tais isõmeros existirem, bem como os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e os seus derivados solvatos tais como por exemplo, os hidratos.

As regras gerais de terminologia que se seguem, devem ser aplicadas no decorrer da presente memória e reivindicações anexas.

A designação alquilo inferior siçr nifica um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, salvo se estabelecido ou indicado de ou tra maneira. Exemplos dos referidos grupos alquilo inferior, com preendem os grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-buti lo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo de cadeia linear ou ramificada e hexilo.

A designação alcoxi inferior significa um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, salvo se estabelecido ou indicado de outra maneira. Exemplos dos referidos grupos alcoxi inferior, compreendem os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-buto xi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentoxi e hexoxi de cadeia linear ou ramificada.

A designação halogêneo deve signi ficar um átomo de flúor, cloro bromo ou iodo, salvo se estabelecido ou indicado de outra maneira.

A designação arilo deve significar um grupo fenilo tendo β, 1, 2 ou 3 substituintes, sendo cada um dos quais independentemente, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, um átomo de halogêneo, CF N0₂ ou CN, salvo se es-

tabelecido ou indicado de outra maneira.

A designação alquilo deve signifi car um grupo hidrocarbonado saturado de 1 a 20 átomos de carbono, a designação alcenilo deve significar um grupo hidrocarbonado de 1 a 20 átomos de carbono tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e o termo alcinilo deve significar um grupo de 1 a 20 átomos de carbono tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono, a menos que seja estabelecido ou indicado de outra maneira.

A designação ácido alcanóico inferior deve significar um ácido carboxilico em que o grupo carboxilo está ligado a um átomo de hidrogénio ou a um grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

A designação alcanoilo inferior deve significar um grupo obtido por remoção de um grupo hidroxi do grupo carboxilo de um ácido alcanóico inferior e assim, inclui-se por exemplo, um grupo formilo, acetilo e grupos análogos,

A designação arilalcanoilo inferior deve significar um grupo alcanoilo inferior tendo um substituinte arilo, as designações alcanoilo inferior e arilo têm as respectivas significações atrás referidas.

A designação aroilo deve significar um grupo arilcarbonilo, sendo um exemplo, o grupo benzoilo.

A designação arilalquilo inferior deve significar um grupo alquilo inferior tendo um substituinte arilo, as designações alquilo inferior e arilo têm as respectivas significações atrás referidas.

As designações alcanoilo, alcenoilo e alcinoilo devem significar grupos obtidos por remoção de um grupo hidroxi do grupo carboxilo de um ácido alcanóico, j ácido alcenóico e ácido alcinõico, respectivamente. Assim, por j exemplo, o grupo linoleido derivado do ácido linoleico ê um exem pio da designação alcenoilo atrás definida.

A designação acilo deve significar um grupo alcanoilo inferior ou arilalcanoilo inferior como atrás definidos.

A designação cicloalquilo quando

Λ

referida, deve significar um grupo alicíclico de 3 a 7 átomos de carbono no anel.

A designação heteroarilo quando referida, deve significar um grupo com a formula na qual W representa 0, S, NH ou CH=N.

Os compostos com a formula (I) de acordo com a invenção, podem ser sintetizados seguindo os passos ou combinando um ou mais passos descritos a seguir, não necessariamente na ordem apresentada. Por uma questão de significação, a descrição dos esquemas de síntese é apresentada a seguir para os compostos em que m=n=l, mas devera ser evidente, que outros compostos em quem e/ou n seja 2, podem ser preparados por util/ zação dos esquemas de síntese mas fazendo as necessárias modificações .

Através da descrição dos passos de síntese, as definições de R, R·^ a Rg, R', R, m, n e £ têm as significações atrás referidas, salvo se estabelecido ou indicado de outra maneira e as outras designações de nomenclatura que sur jam a seguir, devem ter as mesmas significações, definidas nas suas respectivas primeiras designações, a não ser que seja estabelecido ou indicado de outra maneira.

Passo A

Um composto com a fórmula (II) em que Ry representa H, halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, ciano, formilo, alquilo inferior-tio ou alco xi inferior-carbonilalquil inferior-tio e Rg representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquil inferior, um ãtomo de halogéneo ou ciano e Rg representa H ou um grupo alquilo inferior, é sujei to ã reacção com um composto com a formula (III) em que X representa um ãtomo de cloro ou de flúor e R-^θ representa H, N0₂, em ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior para se obter um composto com a formula (IV).

X

ΊΟ

(II) (III) (IV)

A referida reacção é geralmente con duzida num solvente etéreo tal como bis(2-metoxietil)éter, éter dietílico, dimetoxi-êter, dioxano ou tetra-hidrofurano ou num solvente polar aprõtico tal como a dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida ou dimetilsulfõxido ou num solvente prõtico tal como etanol ou isopropanol, à temperatura entre cerca de 209 C e 1509 C.

Passo B

Um composto com a formula IVa obtido no Passo A, é tratado com uma base forte tal como hidreto de sédio ou hidreto de potássio num solvente adequado tal como um solvente polar aprõtico incluindo a dimetilformamida, dimetilsul foxido e solventes etéreos ou hidrocarbonados aromáticos, a temperatura entre cerca de -109 e 509, preferivelmente entre 0 a 259 para formar o anião do composto IVa, o qual ê sujeito à reac ção com um composto de cloreto com a formula R^-Cl, em que R-q representa um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilal quilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilalquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, arilalcoxi inferior-carbonilo ou ariloxicarbonilo, a temperatura entre cerca de -109 e 809, preferivelmente entre 09 e 259, para se obter um composto com a formula V.

(IVa)

Passo C

(Ο)

Ρ (V) anião do composto IVa preparado no Passo B, é sujeito à reacção com fluor-nitrobenzeno, ciano-

-fluorobenzeno ou fluor-trifluorometilbenzeno com a fórmula γ , em que Y representa um grupo nitro, ciano ou tri fluorometilo para proporcionar um composto com a fórmula VI apre sentada a seguir. A referida reacçao, é conduzida substancialmen te da mesma maneira como foi descrito no Passo B.

(IVa) +

(VI)

Passo D

Um composto IVa ê sujeito à reacção com um isocianato de alquilo inferior, isocianato de arilalquilo inferior ou isocianato de arilo com a fórmula R-^NCO em que R^₂

representa um grupo alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo para proporcionar um composto com a fórmula VII.

(IVa) + R₁₂ ^NC0

(VII)

A referida reacção é conduzida geralmente, num solvente adequado tal como um solvente hidrocarbonato aromático compreendendo o benzeno, tolueno e análogos, num solvente hidrocarbonato halogenado ou um solvente etéreo, a temperatura de cerca de 0 a 809, preferivelmente entre 30 a 609 C.

Passo E

Um composto com a fórmula IVa ê sujeito ã reacção com um cloreto de alcanoilo, cloreto de arilalca noilo inferior, cloreto de aroilo, cloreto de alcenoilo ou clore to de alcinoilo com a fórmula (VIII) em que R^₃ representa um grupo alquilo, arilalquilo inferior, arilo, alcenilo ou alcinilo 11 para proporcionar um composto com a fórmula IX. A referida reacção é conduzida geralmente da mesma maneira como descrito no Passo D.

(IVa) + R₁₃COC1 (VIII)

(ix)

Quando o composto R^COCl não está comercialmente disponível, é preparado a partir do correspondente ãcido carboxílico R^COOH com cloreto de tionilo num solvente adequado por exemplo, em benzeno à temperatura de refluxo.

Passo F

Como alternativa ao Passo A ou B, um composto com a formula (IVb) em que R^₄ representa um grupo alquilo inferior, pode ser preparado sujeitando à reacção um com posto IVa com uma base forte tal como hidreto de sódio ou hidreto de potássio e em seguida sujeitando o produto ã reacção com um sulfato de dialquilo inferior com a fórmula (R-^^SO^. Os doi£> passos referidos podem ser conduzidos substancialmente sob as mesmas condições utilizadas no Passo B.

(IVa) + NaH (R₁₄)₂s°

Q

Passo G

Um composto com a formula Va obtido no Passo B é sujeito ã reacção de Mannich com formaldeído e uma amina secundaria com a formula HNR'R, em que R' e R representam independentemente, um grupo alquilo inferior ou -NR'R tomado em conjunto representa um grupo 1-pirrolidinilo, l-piperidini| lo, 4-morfolinilo, 4-alquil inferior-1-piperazinilo ou 4-aril-l-^! -piperazinilo para proporcionar um composto com a formula X. j

(Va) (X)

A referida reacção, pode ser conduzi da sob condições habitualmente utilizadas na técnica para efectu ar as reacções de Mannich. Geralmente, ê conduzida preparando uma mistura do composto Va, paraformaldeído, HNR'R, cloreto cuproso (utilizado como um catalisador) um meio adequado compreendendo os solventes etéreos tal como dioxano e aquecendo a mistura a 25 - 1009.

Passo H composto X ê cataliticamente hidro genado para proporcionar um composto com a fórmula XI ou XII, fa zendo-se a selecção adequada das condições reaccionais da maneira conhecida na técnica.

Passo I

Como alternativa dos passos anteriores, pode ser preparado um composto com a fórmula XIV em que representa um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilal quilo inferior, arilalquilo inferior, arilo, alcoxi inferior car bonilo, arilalcoxi inferior-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoi lo, arilalcanoilo inferior ou aroilo, sujeitando ã reacção um composto com a fórmula XIII com um agente de cloração adequado tal como cloreto de sulfurilo (SC^C^)_t de uma maneira conhecida na técnica.

Cu

I

(XIII)

(XIV)

Passo J

Prepara-se um composto com a fórmula (XV) em que representa um grupo alquilo inferior, alcoxi in1 Ί

ferior-carbonilo, alcanoilo, alcanoilo, alcinoilo, arilalcanoilo inferior ou aroilo e R·^ representa H, N0₂, um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo inferior, por utilização de um ou mais passos reaccionais descritos na presente memória e sujeita-se ã reacção com oxicloreto de fósforo e dimetilformamida para propor cionar um composto com a fórmula (XVI).

(XV) (XVI)

A referida reacção pode ser conduzida sob condições habitualmente utilizadas para realizar as reacções de Vilsmeier. É conduzida geralmente, num solvente adequado tal como um solvente hidrocarbonado halogenado à temperatura de cerca de 20 - 1009.

Quando se deseja o isómero de posição do composto XVI em que o grupo formilo se encontra na posição 2 do anel de indol, o composto XV e sujeito ã reacção com se cundãrio-butil-lítio e o composto de litio resultante, Ó sujeito à reacção com N-formil-N-metil-anilina de maneira conhecida na técnica.

Passo K composto XV ê sujeito ã reacção com um cloreto de alcanoilo inferior, cloreto de arilalcanoilo inferior ou cloreto de aroilo com a fórmula R^2^COC1 ^na presença de cloreto de zinco para se obter um composto com a fórmula (XVII). A referida reacção é conduzida geralmente, num solvente

9 adequado tal como um solvente hidrocarbonado halogenado a tempe ratura de cerca de 20 - 1009 C.

ZnCl₂ xv + r₁₂coci

(XVII)

Quando se deseja o isõmero de posição do composto XVII em que o grupo -C(O)R^₂ se encontra na posi ção 2 do anel de indol, é sujeito ã reacção num composto XV com secundãrio-butil-lltio e o resultante composto de lítio é sujei to à reacção com R-^COCl da maneira conhecida na técnica.

Passo L

Um composto com a fórmula XVIII descrita a seguir, em que R^g representa H, um ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, é reduzido a um composto com a for mula XIX descrita a seguir, com NaBH^, LiAlH^ ou complexos de bo ro.

R?

(XVIII) (XIX)

Quando ê utilizado NaBH^, a referida redução é conduzida geralmente, num álcool alifático inferior tal como isopropanol ou etanol ou um ácido alcanõico inferior, à temperatura de cerca de 0 a 809. Após a reacção, ê adicionada água à mistura reaccional. Quando ê utilizado LiAlH^, a referida redução ê conduzida geralmente num solvente etéreo tal como tetra-hidrofurano ou éter, a temperatura de cerca de 0 a 809. Quan do são utilizados complexos de boro, a temperatura reaccional ê geralmente de 0 a 809 C.

Passo M

O composto XVIII ê sujeito ã reacção com um reagente de Grignard com a fórmula R^MgBr e o produto é seguidamente hidrolisado, para proporcionar um composto com a fórmula XX apresentada a seguir.

XVIII

(XX)

Passo N com a fórmula XXI, que passos reaccionais desUm composto por utilização de um ou mais se prepara critos na presente memória, e cataliticamente hidrogenado com gás de hidrogénio e um catalisador adequado tal como paládio em carvão activado, para proporcionar um composto com a fórmula (XXII).

(XXI) (XXII)

A referida hidrogenação catalítica ê conduzida geralmente num solvente adequádo tal como alcanol infe rior ou alquilo inferior-éster de ácido alcanõico inferior a tem peratura de 20 a 509 C.

Passo 0

Como alternativa dos passos anteriores, pode ser preparado um composto IVa por hidrólise de um composto carbamato com a fórmula Vb. Desnecessário se torna referir, que o objectivo do Passo agora descrito não é o de inverter o Passo B atrás mencionado com o fim de recuperar o composto de partida do Passo Β. O passo que agora ê referido pode ser útil, por exemplo, para o fim de converter o radical Rg na fórmula IVa, de um átomo de hidrogénio para o grupo 3-cloro. Assim, para o re ferido fim, pode primeiro converter-se o amino-hidrogénio da fõr mula IVa em etoxicarbonilo por utilização do Passo B ou de um passo semelhante ao Passo E e em seguida introduzir-se um átomo de cloro na posição 3 do anel de indol por utilização do Passo I e posteriormente hidrolisar-se o produto resultante por utilização do Passo agora referido, em vez de se conduzir a reacção de cloração directamente com o composto IVa.

Analogamente, o passo agora descrito pode também ser útil para introduzir o grupo -COR·^ ⁿ° anel de indol de acordo com o Passo K atrás descrito, ou o grupo -CHO de acordo com o Passo J. quando R? representa um átomo de hidrogénio.

A referida hidrólise ê conduzida geralmente por agitação de uma mistura compreendendo um composto Vb, um alcalis tal como NaOH e e água, a temperatura de cerca um meio adequado tal como etanol de 70 a 100° C.

Passo P com formato de fenilo la (XXIII) composto XXII é sujeito à reacção para proporcionar um composto com a fórmuUm

XXII

(XXIII)

A referida reacção é geralmente conduzida agitando uma solução do composto XXII num excesso de formato de fenilo a temperatura de cerca de 20 a 50? C. A mesma reacção pode também ser conduzida com formato de alquilo inferior sob condições substancialmente análogas.

Passo Q

com um cloreto de acilo com a fórmula R de acido

to com a com a formula formula XXIV.

^gCOCl ou com um anidrido

R^₂CO-O-CORi2 para proporcionar um compos !

XXII + r₁₂coci

(XXIV cialmente sob as mesmas no Passo E.

Passo R

Como alternativa aos passos anteriores, um composto com a fórmula XXV em que representa H ou um grupo alquilo inferior e R₂ representa um grupo alquilo inferior, arilalquilo inferior, fenilo, nitrofenilo ou trifluorometilfenilo, pode ser preparado sujeitando ã reacção um composto com a fórmula (IVc) com um alquil inferior-lítio com a fórmula R-^_gLi em que R^_g representa um grupo alquilo inferior.

A referida reacção ê habitualmente conduzida num solvente adequado tal como um solvente etéreo, pre ferívelmente tetra-hidrofurano, a temperatura entre cerca de -109 a 509 C.

Passo S

Um composto com a fórmula XIXa apresentada a seguir, é sujeito ã reacção com uma base forte tal como hidreto de sódio ou hidreto de potássio e o anião alcóxido re sultante, e sujeito à reacção com um halogeneto com a fórmula R^X para proporcionar um éter com a fórmula XXVI a seguir apresentadaçO método referido em dois passos é conduzido essencialmente, da mesma maneira como descrito atrás para o Passo B.

(XIXa) (XXVI)

Passo T

Um composto XVI ê sujeito à reacção de Wittig porcionar presentam com um ilido com a fórmula (C^H^) β^θ^Ο^Ι' P^ara P^ro“ um composto com a fórmula XXVII em que R_2Q e R₂₁, recada um independentemente, um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo.

heteroarilalquilo inferior, ciano, metoxi, alcoxi inferior-carbo nilo ou formam em conjunto, um grupo cicloalquilideno.

fí

χνι

(XXVII)

A referida reacção pode ser conduzida sob condições habitualmente utilizadas para efectuar as reacções de Wittig. Assim, o ilido é preparado de uma maneira habitu al, primeiro por preparação de um sal de fosfõnio a partir de um brometo com á formula BrCHRgQ^l ^e trifenilfosfina e seguidamente sujeitando a reacção o sal de fosfõnio com uma base adequada tal como hidreto de sódio, tert-butóxido de potássio ou n-butil-lltio num solvente adequado tal como um solvente etéreo anidro. Posteriormente ê adicionada uma solução do composto XVI num solvente adequado tal como éter anidro, ã solução do ilido recentemente preparada e a mistura ê agitada a temperatura entre cerca de -109 C a 809 C.

Ê evidente, segundo os autores, que fazendo uma selecção adequada dos grupos R_2Q e R₂₁ e/ou conduzin do a reacção de Wittig mais do que uma vez se necessário, que se pode obter os compostos com a fórmula XXVIII em que o grupo R₂₂ representa um grupo alcenilo inferior, arilalcenilo inferior, he teroarilalcenilo inferior, cianoalcenilo inferior, metoxialcenilo inferior, alcoxi inferior-carbonilalcenilo inferior ou cicloalquil inferior-alcenilo.

(XXVIII)

Passo U : ê cataliticamente . na técnica para em que R₂₃ represen arilalquilo inferior, heteroarilal cianoalquilo inferior, metoxialquilo inferior, composto XXVIII hidrogenado de uma maneira adequada conhecida proporcionar um composto coma formula XXIX, < ta um grupo alquilo inferior, quilo inferior, alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior ou cicloalquil inferior -alquilo.

XXVIII + h₂

(XXIX)

Passo V

Pode ser utilizada essencialmente, a mesma técnica de hidrogenação como foi descrita no Passo N ou no Passo U, para hidrogenar-se um composto com a fórmula XXX apresentada a seguir, com o fim de se proporcionar um composto com a fórmula XXXI a seguir apresentada.

9Ω

R

(XXX)

(Ο)

P (XXXI)

Passo W

Pode ser utilizada essencialmente a mesma técnica de reacção como foi descrita no Passo P, para se converter o composto XXXL num composto com a formula XXXII apresentada a seguir.

(XXXI) +

(XXXII)

Passo X

Pode ser utilizada essencialmente a mesma técnica de reacção como foi descrita converter sentada a o composto XXXI num composto com seguir no Passo Q, para se a formula XXXIII apre (XXXI) + r₁₂coci

Passo Υ

Como alternativa aos passos anteriores, a introdução de um .grupo ciano na posição 2 ou 3 do anel de indol pode ser realizada pela utilização como composto de partida, do composto de formilo com a formula XXXIV e pela conversão do grupo formilo num grupo ciano. Para esse fim, o composto XXXIV é primeiro sujeito à reacção com hidroxilamina da maneira habitual, para se obter a correspondente oxima e posteriormente, a oxima ê sujeita ã reacção com cloreto de benzenosulfonilo para se obter um composto de nitrilo com a fórmula XXXV. 0 segundo passo ê geralmente conduzido num solvente adequado, tal como um solvente etéreo, aquecendo a mistura reaccional a 60-100? C.

^(o)p <°>p (XXXIV) (XXXV)

Passo Z

Com o fim de se preparar um composto com a fórmula I em que Rg representa um grupo aminocarbonilalqui lo inferior, é sujeito ã reacção um composto com a fórmula I, em que Rg representa um grupo alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior (preferivelmente etoxicarbonilalquilo inferior), com amónia da maneira habitual conhecida na técnica.

Os compostos com a fórmula I de acor do com a invenção, são úteis no tratamento de várias perturbações da memória caracterizadas pela diminuição da função colinêr gica, tal como a doença de Alzheimer.

A utilidade referida é demonstrada pela capacidade dos compostos da presente invenção, de restabele cer colinergicamente a memória insuficiente no ensaio de evitar o escuro (Dark Avoidance Assay), em que os referidos compostos são geralmente activos num mais largo intervalo de doses do que os compostos conhecidos até agora, uma diferente vantagem terapêutica.

Ensaio de evitar o escuro

Neste ensaio os ratos são testados para a sua capacidade de recordar um estímulo desagradável num período de 24 horas. Ê colocado um rato numa câmara que contêm um compartimento escuro; uma luz forte incandescente obriga-o a dirigir-se para o compartimento escuro, onde ê administrado um choque elêctrico através das placas metálicas colocadas sobre o pavimento. 0 animal ê retirado da câmara de ensaio e testado novamente 24 horas mais terde na capacidade de recordar o choque elêctrico.

Se for administrada escopolamina, um anticolinêrgico que se sabe causar enfraquecimento da memória, a um animal antes da exposição inicial à câmara de ensaio, o animal volta a entrar no compartimento escuro pouco tempo depois de ser colocado na câmara de ensaio 24 horas mais tarde. 0 referido efeito da escopolamina ê bloqueado por um composto activo a ensaiar, tendo como resultado verificar-se um maior intervalo de tempo antes da entrada de novo no compartimento escuro.

Os resultados dos compostos activos são expressos como a percentagem de um grupo de animais em que ê bloqueado o efeito da escopolamina demonstrado por um aumento do intervalo de tempo entre a colocação dos animais na câmara de en saio e a entrada de novo no compartimento escuro.

Os' resultados de alguns dos compostos de acordo com a presente invenção são apresentados na Tabela 1 juntamente com o resultado da fisostigmina.

TABELA 1

% de Animais
Dose mg/kg de peso s .c.	Com Escopolamina Memória induzida Défice revertido
Fisostigmina (nomeadamente, metil-carbamato de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-1,3a,8-trimetilpirrolo/2,3-b7indol-5-ol)	0,31	20	o, o
Maleato de N-metil-N-(4-pi ridinil)-1H-indol-1-amina	0,04	53	g. Ό
Maleato de N-(4-piridimil)-	1H
-indo1-1-amina	0,31	33	%
Maleato de N-propil-N-(4- -piridimil)-1H-indol-1- -amina	0,08	27	%
Maleato de N-etil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina	0,63	33	%

Por outro lado, alguns compostos de acordo com a presente invenção, apresentam actividades antidepressivás que são particularmente úteis para os doentes que sofrem da doença de Alzheimer. As actividades antidepressivas foram avaliadas na presente invenção, com base na prevenção da pto se induzida por tetrabenazina em ratos. 0 método do ensaio e os resultados são descritos em seguida.

Êrevenção da ptose induzida por tetrabenazina em ratos

A tetrabenazina (TBZ) induz um comportamento de depressão com concomitante ptose nos ratos, semelhante ao da reserpina. Sabe-se que os compostos antidepressivos₍ tanto os inibidores das mono-amino-oxidases como os tricíclicos, previnem ou antagonizam estes efeitos e que o grau de antagonismo correl'aciona-se com a eficácia clínica. A prevenção da ptose induzida por TBZ nos ratos ê utilizada como uma avaliação preliminar de possível actividade antidepressiva. No método utilizado na presente invenção procedeu-se como se segue.

Foram utilizados ratos machos pesando de 20 a 30 gramas em grupos de ensaio de cinco- indivíduos. To dos os compostos foram dissolvidos ou dispersos com um tensioactivo adequado na água destilada e administrados em volumes de 10 ml/kg de peso. A solução de TBZ é feita a partir do sal de metanosulfonato e a concentração ê ajustada para permitir a administração de 60 mg/kg da base por injecção intraperitoneal (i.p.).

O tempo de tratamento prévio é medido a partir do.momento da administração até ã observação. Por isso, quando é utilizado um pré-tratamento de 30 minutos, a droga e a TBZ são administradas simultaneamente. Um grupo de contro lo recebeu solvente e TBZ em intervalos de tempo idênticos ao do grupo que recebeu a droga. Para uma avaliação primária, a droga é administrada por via i.p. e ê utilizado um grupo com cinco ani mais. Para uma série de doses são utiliza.dos oito animais/grupo.

Trinta minutos apõs a administração de TBZ, os indivíduos são colocados em recipientes de plástico individuais (10,5 x 8 x 6 polegadas) na ausência de ruído e um minuto antes da transferência foram marcados em relação ã ptose pela seguinte escala: olhos fechados = 4, olhos fechados a 3/4 = 3, olhos fechados a 1/2 = 2; olhos fechados a 1/4 = 1, olhos abei; tos = 0. · A marcação total para cada grupo de cinco numa avaliação primária será por conseguinte, de 0 a 20 e as marcações refe ridas são utilizadas como indicações da actividade da droga.

A marcação do grupo de controlo ao qual se administrou o veículo, é utilizada como determinante da validade de cada ensaio. Se a marcação do grupo de controlo é in ferior a 17, os resultados são abandonados e o ensaio ê repetido. Calcula-se a percentagem de inibição da ptose por:

(Resultados do controlo - Resultados da droga) x 100% Resultados do controlo

Para a estimativa da DEj-θ, foram administradas quatro ou cinco doses com o fim de atingir o valor considerado e só foram aceites os resultados do controlo de veiculo de 27 a 32 para garantir a exactidão da estimativa ΏΕ^θ.

Foi utilizada a analise de regressão linear para apreciar os valores da ΟΕ^θ e intervalos de confiança de 95%.

Os resultados de alguns compostos de acordo com a presente invenção, são referidos na Tabela 2 juntamente com um resultado da desipramina (composto anterior).

TABELA 2

Composto

Maleato de N-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina

DE_5Q(mg/kg, p.o.)

3,3

Maleato de N~(4-piridinil)-1H-indol-1-amina

Maleato de* N-propil-N-(4-pi ridinil)-1H-indo1-1-amina

Maleato de N-etil-N-(4-piri dinil)-1H-indol-1-amina

Maleato de N-metil-N-(4-piridinil)-1H-indo1-1-amina-3-carboxaldeido

3,3

5,1

5.6

9.7

Maleato de N-etil-N-(4-piri dinil)-1H-indol-1-amina-3-carboxaldeído

11,9

Maleato de 5-metoxi-N-propil-N-(4-piridinil)-1H-indo 1-1- amina

29,8

Desipramina (composto anterior)

2,3

Os compostos I de acordo com a presente invenção, são também úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade de aleviar a dor nos mamíferos. A actividade dos compostos referidos é demonstrada no ensaio de contorções dos ratos induzidas por 2-fenil-l,4-benzoquinona (PQW), um ensaio padrão de analgesia /Proc. Soc. Expl. Biol. Med., 95, 729 (1957)./ θ ^no ensaio modificado de analgesia de Haffner. 0 último ensaio, ê utilizado- para avaliar a actividade analgésica medindo as variações induzidas pela droga na sensibilidade dos ratos na situação de grande tensão devido à colocação de uma pinça hemostática (2 1/2 polegadas de comprimento) nas suas caudas. 0 método utilizado é uma modificação do ensaio desenvolvido por Haffner, Dtsch. Med. Wschr. 55, 731 (1929) e ê descrito seguidamente.

Método;

São utilizados ratos machos (Charles River, CD-1) de 18 a 30 gramas para o ensaio. É aplicada uma pin ça hemostãtica na base da cauda de um rato (aproximadamente a 1/2 polegada do corpo do animal) para induzir a dor. Os animais respondem rapidamente a este estímulo nocivo mordendo a pinça ou o local da colocação da pinça. Este tempo de reacção, o intervalo de tempo entre o início do estímulo e a resposta, é registado em incrementos de 1/10 de segundo por um cronõgrafo.

Para o tempo de resposta, a dose escolhida (25 mg/kg) ê administrada por via subcutânea (10 ml/kg) ao animal que recebeu alimento e -água ad libitum antes do ensaio Os animais que recebem o composto por via oral não são alimentados 18 a 24 horas antes da administração da droga. A droga a ser ensaiada ê preparada com âguà destilada a se for insolúvel ê adi cionada uma gota de um tensioactivo.

A vinte e oito animais (sete/grupo) ê administrada a droga 15, 30, 45 e 60 minutos antes do ensaio.

O intervalo de tempo admitido (CO) é determinado tomando a média (X) e adicionando 3 desvios padrão (SD) das respostas combinadas latentes dos ratos de controlo em todos os períodos de tempo.

CO = X + 3 SD (segundos)

Qualquer intervalo de tempo de reacção, em ensaios da droga subsequentes, que seja maior que o CO (para o mesmo período de tempo) excede por. conseguinte 99% da distribuição de Gauss normal e ê designada de resposta positiva indicativo da actividade analgésica. Um intervalo de tempo de resposta indica o período de maior efeito analgésico depois da administração. A ΏΕ^θ ê determinada pelo pico do intervalo de tempo da actividade da droga. São utilizados um mínimo de três grupos de dose. As doses ΌΕ^θ são calculadas utilizando a analise por computador.

Os resultados de alguns compostos de acordo com a presente invenção, são referidos na Tabela 3 juntamente com o resultado de um composto já conhecido.

TABELA 3

Actividade analgésica (ΡΕ,-θ, mg/kg, s.c.)

Analgesia

Compostos	PQW	de Haffner modificada
Maleato de N-metil-N-(4-piridinil)-1H-indo1-1-amina	3,2	16,3
Maleato de N-(4-piridinil)-1H -indol-l-amina	0,86	5,7
Maleato de N-propil-N-(4-piri dinil)-lH-indol-l-amina	5,1	31,0
Cloridrato de 3-etil-N-metil- -N-(4-piridinil)-lH-indol-1- -amina	0,9	1,0
Maleato de 3-etenil-N-metil- -N-(4-piridinil)-lH-indol-1- -amina	1,0	1,0
Pentazocina (composto já conhecido)	1,3	3,9

As quantidades eficazes dos compostos de acordo com a invenção, podem ser administradas a um doente por qualquer dos vários métodos de administração, por exemple, por via oral na forma de cápsulas ou de comprimidos, por via parentêrica na forma de soluções ou suspensões estéreis e em alguns casos por via intravenosa na forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre, embora eficazes por si mesmos, pc dem ser formulados è administrados na forma dos seus sais de adi ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis, para fins de estabili dade, comodidade de cristalização, aumento de solubilidade e anã logos.

Os ácidos úteis para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção, compreendem os ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido azõtico, o ácido fosfórico e o ácido perclÓrico, assim como os ácidos orgânicos tais como o ácido tartãrico, o ácido cítrico, o ácido acético, o ácido succinico, o ácido salicíclico, o ácido maleico, o acido fumárico e o ácido oxãlico.

Os compostos activos de acordo com a presente invenção, podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo alimentar, ou podem ser incorporados em cápsulas de gelatina, ou podem ser com primidos na forma de comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, os compostos activos de acordo com a invenção, podem ser misturados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, de pastilhas, de cápsulas, de elixires, de suspensões, de xaropes, de hóstias, de pastilhas elásticas e análogos. As referidas preparações devem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas pode ser variável dependendo da forma em particular e pode estar adequadamente entre 4% a cerca de 70% do peso por unidade. A quantidade do composto activo nas referidas compo sições deve ser tal, de maneira a ser obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção, são preparadas de forma que uma unidade de administração oral contenha entre 1,0 a 300 miligrama do composto ac tivo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e formas análogas podem também conter os seguintes ingredientes: um aglutinante tal como a celulose microcristalina, a goma adraganta ou a gelatina; um diluente tal como o amido ou a lactose, um agente desagregante tal como o ácido algínico, Pri mogel, amido de milho e análogos; um lubrificante tal como o estearato de magnésio ou Sterotex; um deslizante tal como o diõxido de silicone coloidal; e um agente edulcorante tal como a saca rose ou a sacarina podem ser adicionados, ou um agente aromatizante tal como o aroma de hortelã-pimenta, salicilato de metilo I ou aroma de laranja. Quando a forma da unidade de administração é uma cápsula, pode conter adicionalmente às substâncias do tipo atrás referido, um veículo líquido tál como um óleo gordo. Outras formas de unidade de administração podem conter várias outras substâncias que modifiquem a forma física da unidade de administração, por exemplo, como revestimentos. Assim, os comprimi dos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entéricos. Um xarope pode conter, adicionalmente ao composto activo, sacarose como um agente edulcorante é certos conservantes, corantes e aromas. As substâncias utilizadas na preparação das várias composições referidas devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades utilizadas .

Para fins de administração terapêuti ca parentêrica, os compostos activos de acordo com a invenção po dem ser incorporados numa solução ou numa suspensão e as prepara ções devem conter pelo menos 0,1% do composto activo, mas pode ser variável entre 0,5 a cerca de 30% do seu peso. A quantidade do composto activo nas composições referidas é tal que deve ser obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção, são preparadas de manei ra que uma unidade de administração parentêrica contenha entre 0,5 a 100 miligrama do composto activo. As soluções ou suspensões podem também compreender os seguintes componentes: um diluente estéril tal como a água para injectãveis, a solução salina, . óleos fixos, polietilenoglicõis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tal como o •sn álcool benzílico ou metilparabenos; antioxidantes tais como o ácido ascõrbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tal co mo o ácido etilenodiaminotetra-acêtico; soluções tampão tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. As pre parações parentêricas podem ser encerradas em seringas descartáveis ou em frascos-ampola de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico.

Exemplos dos compostos de acordo com a presente invenção compreendem:

N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina;

N-(metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina;

N-etil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina; N-propil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina; 5-metoxi-N-propil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina;

N-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina-3-carboxaldeído; N-etil-N-(4-piridinil)-1H-indol-l-amina-3-carboxaldeído;

N-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indol-l-amina-Ν’-óxido;

N-(4-amino-3-piridinil)-lH-indol-l-amina-Ν'-óxido;

3-etenil-N-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina;

3-etil-N-metil-N-(4-piridinil)-IH-indol-l-amina;

5-cloro-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina;

5-cloro-N-propil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina;

5-bromo-N-(4-piridinil)-IH-indol-l-amina; 5-bromo-N-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina; e 5-bromo-N-propil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina.

EXEMPLO 1

Maleato de N-(4-piridinil)-IH-indol-l-amina

Foi agitada a solução de lH-indol-1-amina (30g), cloridrato de 4-cloropiridina (34g) e piridina (18 g) em 250 ml.de isopropanol à temperatura de 859 e durante 1,5 horas, em seguida foi arrefecida, agitada com uma mistura de gelo e água, foi tornada básica com carbonato de sódio e extraída com diclorometano. 0 extracto orgânico foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, foi seco com sulfato de mag-

nésio anidro, filtrado e concentrado num óleo escuro. 0 óleo referido foi purificado por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) e em seguida numa coluna de cromatografia (alumina, éter) para se obter 24 g do óleo. Uma amostra de 3,6 g foi purificada por cromatografia liquida de elevada resolução (HPLC) (sl lica, acetato de etilo) para se obter 3,5 g do óleo. Este óleo fói convertido no sal de maleato e recristalizado duas vezes em metanol/éter para se obter 3,8 g de cristais em forma de agulhas, d 145-1469.

Análise:

| Calculado para C-^gH^^Ng.C^H^O^: 62,76%C 4.65%H 12,92%N

Encontrado : 62,62%C 4,81%H 12,73%N

EXEMPLO 2

Maleato de N-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina

A solução de N- (.4-piridinil) -lH-indol-l-amina (7,4 g) em 30 ml de dimetilformamida foi adicionada á uma suspensão arrefecida com gelo de NaH (1,6 g da dispersão de NaH 60% em óleo mineral foi lavada com hexanos, foi decantada a porção de líquido e o resíduo sólido foi disperso em 10 ml de dimetilformamida). Após a formação do anião, foi adicionada uma solução de sulfato dimetílico (5 g) em 10 ml de dimetilformamida. Após uma hora de agitação ã temperatura ambiente, a mistura reac cional foi agitada com água e gelo e extraída com éter. O extrac to orgânico foi lavado com ãgua e solução saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e concentrada até 8 g do óleo. Foi purificado o óleo referido, por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo), por cromatografia em coluna (alumina, éter) e por HPLC (sílica, acetato de eti lo) para se obter 2,9 g do óleo. Foi convertido o referido Óleo, no. sal de maleato e foi recristalizado duas yezes em metanol/êter para se obter 2,1 g de cristais, p.f. 103-1049.

Anãlise;

Calculado para C^H^N^C^C^: 63,70%C 5,05%H 12,39%N . Encontrado : 63,36%C 4,93%H 12,39%N

- 99 EXEMPLO 3

Maleato de N-etil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina

A uma suspensão arrefecida com gelo, de hidreto de sõdio (1,7 g da’ dispersão de NaH 60% em óleo mineral foi lavada com hexanos, o liquido foi decantado e o resíduo solido foi disperso em 5 ml de dimetilformamida) foi adicionada lentamente uma solução de N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina (7,6 g) em 25 ml de dimetilformamida. Após a formação do anião, foi lentamente adicionada uma solução de sulfato dietílico (6,4 g) em 10 ml de dimetilformamida. Apôs uma hora, a mistura foi agita da com agua e gelo e foi extraída com acetato de etilo. O extrac to orgânico foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sodio, foi.seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e concentrada até 11 g do óleo. O õleó referido foi purificado por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter

6,2 g do óleo, que foi purificado por sua vez, por cromatografia em coluna (alumina, éter) para se obter 6 g do ôléo. Foi convertida uma amostra de 3 g no sal de maleato e recristalizado em etanol/êter e em seguida em metanol/êter para se obter 2,7 g de cristais, p.f. 119-1209.

Análise: Calculado para C^gH^gNg.C^H^O^: 64,58%C 5,42%H 11,89%N

Encontrado : 64,27%C 5,49%H 12,11%N

EXEMPLO 4

Maleato de N-propil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina

Foi adicionada lentamente uma solução de N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina (6 g) em 25 ml de dimetilformamida a uma suspensão arrefecida com gelo, de NaH (1,3 g da dispersão de NaH 60% em óleo mineral foi lavada com hexanos, o líquido foi decantado e o resíduo sólido foi disperso em 5 ml de dimetilformamida). Após a formação do anião, foi adicionada uma solução de 1-bromopropano (4 g) em 5 ml de dimetilformamida. Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, a mistura reac cional foi agitada com água e gelo e extraída com diclorometano.

J

O extracto orgânico foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e concentrada até 8 g do õleo. Foi purificado o óleo re ferido, por HPLC (sílica, acetato de etilo) e seguidamente por cromatografia em coluna (alumina, éter) para se obter 6,4 g do óleo, o qual foi convertido no sal de maleato e recristalizado em metanol/éter para se obter 6,8 g de cristais, Análise:

p.f. 115-1169.

Calculado para : 65,38%C

Encontrado : 65,26%C

5,76%H

5,71%H

11,44%N

11,34%N

EXEMPLO 5

Maleato de

5-metoxi-N-propil-N-(4—piridinil)-lH-indol-l-amina

A uma suspensão de hidreto de sõdio arrefecida com gelo (0,5 g da dispersão de NaH 60% em óleo mineral foi lavada com hexanos, o líquido foi decantado e o resíduo sólido foi disperso em 5 ml de dimetilformamida) foi lentamente adicionada uma solução de 5-metoxi-N-(4-piridinil)-lH-indol-1-amina (2,3 g) em 20 ml de dimetilformamida. Após a formação do anião, foi adicionada uma solução de 1-bromopropano (1,4 g) em 5 ml de dimetilformamida. Após uma hora de agitação, a mistura reaccional foi agitada com água e gelo e extraída com diclorometano. O extracto orgânico foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e concentrada até 2,3 g do õleo. Foi purificado o referido óleo por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 2,1 g do õleo, que por sua vez foi convertido no sal de maleato e recristalizado em etanol/éter para se obter 2,0 g de cristais, p.f. 138-1399.

Analise:

Calculado para

Encontrado ^C17^H19^N3^O,C4^H4°4^{: 63}'^46%c : 63,26%C

5,83%H 10,58%N

5,77%H 10,47%N

EXEMPLO 6

Maleato de N-metil~N- (4--piridinil)-ÍH-indol-l-amina-3-carboxaldeído ί

Foi adicionado lentàmente â dimetilformamida (4 g) arrefecida com gelo, oxicloreto de fósforo (7 g)< Após a formação do complexo, foi adicionada uma solução de N-me-i til-N-(4-piridinil)-1H-indol-1-amina (5 g) em 50 ml de dicloroetano. Após uma hora de agitação a 859, a mistura reaccional foi; arrefecida, hidrolizada com uma solução de acetato de sódio (5 ;

g) em 25 ml de agua, arrefecida novamente, foi tornada básica com carbonato de sódio e extraída com diclorometano. 0 extracto orgânico foi lavado com água e solução saturada de cloreto de só dio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e foi concentrada até 6 g do óleo. O óleo foi purificado por cromato- | grafia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 4,6 g do j í oleo, que foi convertido no sal de maleato e recristalizado em i etanol/éter e em seguida em metanol/éter para se obter 2,6 g de cristais, d 162-1639.

Análise;

Calculado para Ο-^Η-^Ν^Ο.Ο^Η^Ο^: 62,12%C 4,66%H 11,44%N Encontrado : 61,71%C 4,62%H 11,14%N

EXEMPLO 7

Maleato dé N-etil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina-3-carboxaldeído

Foi lentamente adicionado oxicloreto de fósforo (4,5 g) a dimetilformamida (2,2 g) arrefecida com gelo. Após a formação do complexo, foi adicionada uma solução de N-etil-N-(4-piridinil)-IH-indol-l-amina (3,5 g) em 50 ml de dicloroetano. A mistura foi agitada a 80$ durante uma hora e em se guida foi hidrolisada com uma solução de acetato de sódio (5 g) em 25 ml de água, foi arrefecida, tornada básica com carbonato ! de sódio e extraída com diclorometano. O extracto orgânico foi !

I lavado com. água e solução saturada de cloreto de sódio, foi secai sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e foi concentrada até g do óleo. 0 óleo foi purificado por cromatografia rapida (sílica, acetato de etilo) para se obter 3,5 g do óleo, que foi con vertido no sal de maleato e recristalizado em etanol/eter e em seguida em metanol/êter para se obter 3 g do sólido, d 170-1719. Análise:

Calculado para C^gH^gNgO.C^H^O^: 62,98%C 5.,02%H ll,02%N Encontrado : 62,97%C 5,08%H ll,06%N

EXEMPLO 8

N^-óxido de N-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indol-l-amina

Uma solução de 3-fluor-4-nitro-piri-J dina-N-õxido (5 g) e lH-indol-1-amina (4,2 g) em 25 ml de etanol' foi agitada quatro horas em refluxo. A solução foi arrefecida e ί o produto foi reunido e seco para se obter 4 g do sólido, d 1959. Esta substância foi recristalizada em etanol/êter para se obter

2,2 g do sólido, d 200-2019.

Análise:

Calculado para C₁₃H_1QN₄0g: 57,77%C 3,73%H 20,74%N Encontrado : 57,56%C 3,74%H 20,53%N

I

EXEMPLO 9 ·

N^-óxido de N-(4-amino-3-piridinil)-lH-indol-l-amina i

I Uma mistura de N -óxido de N-(4-nitro-3-piridinil)-lH-indol-l-amina (5 g) e 0,5 g de óxido de platina em 250 ml de etanol foi hidrogenada a 50 psi (libra por po-i i legada quadrada) durante quatro horas. A mistura foi filtrada e I o líquido filtrado foi concentrado atê um resíduo escuro que foij purificado por cromatografia rápida (sílica, metanol em diclorometano 10%) para se obter.2,5 g do solido, d 2359. Esta substância foi recristalizada em metanol/êter para se obter 2,1 g de cristais, d 2359.

Análise:

Calculado para 64,89%C ' 5,03%H 23.32%N

Encontrado : 64,74%C 5,12%H 23,04%N

Maleato de 3-etenil-N-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina í ....... ' . .. _____ j

Foi adicionado t-butóxido de potãssi^ (4 g) a uma suspensão arrefecida com gelo de brometo de metiltrij fenilfosfonio (13 g) ém 100 ml de éter anidro. Após a formação do fosforano foi adicionada uma solução de N-etil-N-(4-piridinilÍ -lH-indol-l-amina-3-carboxaldeído (7,5 g) em 50 ml de éter e 50 ml de tetra-hidrofurano. Depois de umà hora de agitação, a mistu ra reaccional foi agitada com água e extraída com éter. O extrad to orgânico foi lavado com âgua e solução saturada de cloreto de sódio, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e coni centrado até 20 g de óleo. 0 óleo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 7 g de óleo. Foi convertida uma amostra de 3,5 g no sal de maleato em etanol e recristalizado em metanol/éter para se obter 3 g de cristais, j

p.f. 153-1549.

Análise: Calculado para C-^gH^gN^.C^H^O^: 65,74%C 5,24%H ll,50%N

Encontrado : 65,94%C 5,39%H 11,45%N

EXEMPLO 11 |

Cloridrato de 3-etil-N-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina

Uma solução de 3-etenil-N-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina (5 g) em 250 ml de etanol conten do 0,5 g de óxido de platina foi hidrogenada a 50 psi durante uma hora. A mistura foi filtrada e o líquido filtrado foi concen trado até 5 g de óleo. Este óleo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 3,5 g de óleo. Éste óleo foi convertido no sal de cloridrato em etanol/ | i /éter e recristalizado em metanol/éter para se obter 3,0 g de I cristais, d 2629. í

Analise; ;

Calculado para C^gH^yN^.HC1: 66.77%C 6,30%H 14,60%N

Encontrado : 66,87%C 6,33%H 14,57%N

EXEMPLO 12

Maleato de 5-cloro-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina

Uma solução de 5-cloro-lH-indol-l-amina (9 g), cloridrato.de 4-cloropiridina (12 g) e piridina (6,4 g) em 100 ml de isopropanol foi agitada a refluxo durante uma hora, foi arrefecida e agitada com agua e gelo e a mistura foi tornada básica com carbonato de sódio, extraída com diclorometano e filtrada. 0 extracto orgânico foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, foi seco sobre sulfato de ; magnésio anidro, filtrado e concentrado até um óleo escuro. Este; óleo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 6,2 g de óleo. Este ó'leo foi convertido no sal de maleato em metanol-éter para se obter 7 g de cristais, p.

f. 148-1509. Foi recristalizada uma amostra de 2,6 g em metanol-éter para se obter 2,4 g de cristais, d 150-1529.

Análise;

Calculado para C^gH^gClNg.C^H^O^: 56,75%C 3,92%H 11,68%N Encontrado : 56,71%C 4,00%H 11,62%N

EXEMPLO 13 i Maleato de 5-cloro-N-propil-N-(4-piridinil)-lH-indol-1-amina l

Uma solução de 5-cloro-N-(4-piridi- ί nil)-lH-indol-l-amina (3,3 g) em 15 ml de dimetilformamida foi lentamente adicionada a uma suspensão arrefecida com gelo, de hi dreto de sódio (0,65 g da dispersão em óleo 60% foi lavada com hexanos) em 5 ml de dimetilformamida. Após a formação do anião foi adicionada uma solução de 1-bromopropãno (2 g) em 5 ml de di metilformamida. Após uma hora a mistura reaccional foi agitada com água e gelo e. extraída com diclorometano. 0 extracto orgânico foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrado e concen trado até 5 g de óleo. 0 óleo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 3,1 g de óleo. Oi óleo foi convertido no salde maleato em etanol-éter e em segui-; da recristalizado em metanol-éter para se obter 3,4 g de cristais.

- 38 - i

p.f. 1309.ι

Análise;I

Calculado para C^IIqgClNg.C^O^ 59,77%C ' 5,02%H 10,46%Nj

Encontrado : 59,97%C 5,13%H 10,35%N

I

I

EXEMPLO 14

Maleato de 5-bromo-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina

Uma solução de 5-bromo-lH-indol-l-amina (13 g), cloridrato de 4-cloropiridina (14 g) e piridina i

(7,2 g) em 100 ml de isopropanol foi agitada a refluxo durante uma hora, foi arrefecida e agitada com água e gelo, em seguida aí mistura foi tornada básica com carbonato de sódio, extraída com diclorometano e filtrada. O extracto orgânico foi lavado com água e solução de cloreto de sódio saturada, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada até um óleo escu ro. O óleo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 11 g de óleo. Este óleo foi convertido no sal de maleato em etanol/êter para se obter 13 g de sóli do, d 155-1579. Uma amostra de três gramas foi recristalizada em metanol/éter para se obter 2,8 g de cristais, d 161-1629. Análise:

Calculado para C^₃H^gBrN₃.C₄H₄O₄: 50,51%C 3,49%H 10,40%N Encontrado : 50,46%C 3,56%H 10,40%N

EXEMPLO 15

Maleato de ,5-bromo-N-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina

Uma solução de 5-bromo-N-(4-piridinil) -lH-indol-l-amina (2,7 g) em 20 ml de dimetilformamida foi adicionada lentamente a uma suspensão de hidreto de sódio arrefe cida com gelo (0,45 g da dispersão em óleo 60% foi lavada com he xanos) em 5 ml de dimetilformamida. Após a formação do anião foi adicionada uma solução de sulfato dimetílico (1,4 g) em 5 ml de i dimetilformamida. Após uma hora a mistura reaccional foi agitada com água e gelo e extraída com diclorometano. O extracto orgâni- 39 -

co foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada até 2 g de óleo, este óleo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 1,4 g de óleo que foi convertido no sal de maleato em etanol/êter para se obter 1,2 g de cristais, p.f. 110-1119.

Análise:

Calculado para C^^H^gBrN^.C^H^O^: 51,69%C 3,86%H 10,05%N Encontrado : 51,55%C 3,89%H 10,14%N

EXEMPLO 16

Maleato de 5-bromo-N-propil-N-(4-piridinil)-IH-indol-l-amina

Uma solução de 5-bromo-N-(4-piridinil)-IH-indol-l-amina (4,9 g) em 25 ml de dimetilformamida foi adicionada lentamente a uma suspensão arrefecida com gelo de hidreto de sódio (0,8 g da dispersão em óleo 60% foi lavada com he xano) em 5 ml de dimetilformamida. Após a formação do anião foi adicionada uma solução de 1-bromopropano (2,5 g) em 5 ml de dime tilformamida. Uma hora depois, a.mistura reaccional foi agitada com água e gelo e extraída com diclorometano. O extracto orgânico foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado até 5 g de óleo, este óleo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 4,5 g de óleo, que foi convertido no sal de maleato em etanol/éter para se obter 5,4 g de sólido, d 150-1529. Este sólido foi recristalizado em metanol/eter para se obter 4,8 g de cristais, d 157-1589. Análise;

Calculado para C-^gH^gBrNg .C^H^O^: 53,82%C 4,52%H 9,42%N Encontrado : 53,63%C 4,62%H 9,40%N

EXEMPLO 17

Cloridrato de 5-nitro-N-(4-piridinil)-IH-indol-l-amina Uma solução de 5-nitro-lH-indol-l

- 40 -amina (4,5 g) e cloridrato de 4-cloropiridina (4,5 g) em 175 ml de isopropanol foi agitada a refluxo durante duas horas, foi adi cionado outro equivalente de cloridrato de 4-cloropiridina e a mistura foi sujeita a refluxo durante mais duas horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida, agitada com água, tornada bâsi ca com carbonato de sõdio e extraída com acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi lavado com âgua e solução saturada de cloreto de sõdio, foi seco (MgSOp, filtrado e concentrado até 9 g de õleo escuro. Este õleo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 3,8 g de sólido castanho claro, p.f. 183-1849. Esta substância foi convertida no sal de cloridrato e foi recristalizada duas vezes em metanol/êter pa ra se obter 3,5 g de cristais em agulhas de côr laranja, d 300-3029.

Análise;

Calculado para ^ci3^Hio^N4°2·^Η01: 55,71%C 3,81%H 19,28%N Encontrado : 53,55%C 3,77%H 19,17%N

EXEMPLO 18

Maleato de 5-metil-5-nitro-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina

Uma solução de 5-nitro-N-(4-piridinil) -ΙΗ-indol-l-amina (6 g) em 20 ml de dimetilformamida foi adi cionada lentamente a uma suspensão de NaH arrefecida com gelo, preparada por lavagem de 1,2 g de suspensão de NaH 60% em õleo com hexanos e dispersando o resíduo em 5 ml de dimetilformamida. Apôs a formação do anião foi adicionada uma solução de sulfato dimetílico (3,7 g) em 10 ml de dimetilformamida. Uma hora depois a mistura reaccional foi agitada com âgua e extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com âgua e solução satu rada de cloreto de sõdio, foi seco (MgSO₄), filtrado e concentra do até 6 g de õleo escuro. Este foi purificado por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) para se obter 2,7 g de solido de côr laranja., p.f. 149-1509, este foi convertido no sal de maleato e recristalizado duas vezes em metanol/êter para se obter

2,7 g de cristais de côr laranja, d 174-1759.

Análise:

Calculado para ^ci4^H]_2^N4°2’^C4^H4^O4^: 56,25%C 4,20%H

Encontrado : 56,14%C 4,27%H

14,58%N

14,46%N

EXEMPLO 19

Oxalato de 3-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina

Foram adicionados a 200 ml de isopro panol, cloridrato de 4-cloropiridina (7,5 g) e 3-metil-lH-indol-1-amina (7,6 g). A mistura reaccional foi agitada a 90? C duran te seis horas, em seguida foi deitada em 400 ml de água e gelo e agitada durante cinco minutos. O pH foi ajustado a 10 com a solu ção de Na₂CO₃ e extraída depois com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e seca (NaCl saturada, MgSO₄ anidro) . Após a filtração, o solvente foi evaporado para se obter

8,4 g de óleo espesso castanho, o qual foi eluído numa coluna de sílica gel com acetato de etilo via HPLC. As fracções desejadas foram reunidas e concentradas até 7,4 g de óleo castanho. Uma amostra de 2,3 g deste óleo foi dissolvida em 50 ml de etanol, o pH foi ajustado a 1 com uma solução etanólica de ácido oxálico e a solução foi diluída com éter. O precipitado branco resultante foi recuperado e seco para se obter 4,0 g, d 130-1359 C. Esta substância foi recristalizada em etanol/éter (1:1) para se obter

3,8 g d 1379 C.

Análise: Calculado para ^ci4^H]_3^N3’^C2^H2^O4^: 61,33%C 4,83%H 13,41%N

Encontrado : 61,41%C 4,96%H 13,28%N

EXEMPLO 20

Maleato de 3-metil-N-propll-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina

A uma suspensão de NaH arrefecida, preparada por lavagem de.0,8 g da suspensão de NaH 60% em óleo com hexanos e o resíduo disperso em 15 ml de DMF seca, foi adicionada uma solução de 3-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina (4,0 g) em 25 ml de DMF seca, em dez minutos.

A mistura reaccional foi agitada à temperatura’ambiente durante trinta minutos, foi deitada em 200 ml de água e gelo, foi agitada durante cinco minutos e foi extraída depois com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e seca (NaCl saturado, MgSO^ anidro).

Após a filtração, o solvente foi eva porado para se obter 5 g de óleo castanho, o qual foi eluído numa coluna de sílica gel com acetato de etilo via HPLC. As fracções desejadas foram combinadas e concentradas até 2,6 g de óleo castanho. Este óleo foi dissolvido em éter, o pH foi ajustado a ; 1 com acido maleico etéreo e o precipitado branco resultante foi recuperado e seco para se obter, 4,0 g, d. 1489 C. Esta substância foi recristalizada em metanol/éter (1:10) para se obter 3,5 g de cristais brancos, p.f. 148-1499 C.

Análise:

Calculado para C^yH^gN^.C^H^O^: 66,13%C 6,08%H ll,02%N Encontrado : 66,15%C 6,02%H ll,00%N

EXEMPLO 21

N-(3-Fluoro-4-piridinil)^3-metil-lH-indol-l-amina

A 200 ml de isopropanol foram adicio nados cloridrato de 4-cloro-3-fluoropiridina (10 g) e 3-metil-lH-indol-amina (5,9 g) . A mistura foi agitada a 909 C durante quatro horas, foi arrefecida e deitada em 500 ml de água e gelo. O pH foi ajustado a 10 com solução de Na₂CO₃ e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e seca (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro).

Após a filtração, o solvente foi eva porado para se obter cerca de 10 gde óleo escuro, o qual foi eluído numa coluna de sílica gel primeiro com diclorometano e de pois com êter/êter de petróleo (1:1) via cromatografia rápida. As fracções desejadas foram reunidas e concentradas num sólido amarelo, 6,2 g, p.f. = 459 C. Uma amostra desta substância foi recristalizada em éter isopropílico/hexanos (1:1) para se obter um sólido amarelo, p.f. 141-1439 C.

Análise:

Λ O

Calculado para 69,69%C 5,02%H 17,42%N

Encontrado : 69,52%C 5,01%H 17,57%N

EXEMPLO 22

Cloridrato de N-(3-fluor-4-piridinil)-N-propil-3-metil-lH-indol-1-amina

A uma suspensão de NaH, preparada por lavagem de 0,5 g de suspensão de NaH 60% em õleo, com hexanos e o resíduo disperso em 10 ml de DMF, foi adicionada uma solução de N-(3-flúor-4-piridinil)-3-metil-lH-indol-l-amina (3,0 g) em 20 ml de DMF ã temperatura do banho de gelo, em dez minutos . A mistura foi agitada durante mais cinco minutos e em segui da, durante cinco minutos foi adicionada uma solução de brometo de propilo (1,2 ml) em 10 ml de DMF.

A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante trinta minutos, foi deitada em 10 ml de agua e gelo e foi depois extraída com acetato de etilo. A camada orgâni ca foi recuperada, lavada com água e seca (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro).

Apôs a filtração, o solvente foi eva porado para se obter 4 g de õleo castanho, o qual foi eluído numa coluna de sílica gel com acetato de etilo/DCM 20% via HPLC. As fracções desejadas foram reunidas e concentradas num õleo espesso amarelo, 3,4 g. O õleo foi dissolvido em éter, o pH foi ajustado a 1 com HC1 etéreo e o precipitado branco resultante foi recuperado e seco para se obter 3,4 g. Esta substância foi recristalizada em etanol/êter (1:20) para se obter 2,7 g de crijs tais brancos, d 1939 C.

Análise: Calculado para C₁₇H_lgFN₃.HC1: 63,84%C 5,99%H 13,14%N

Encontrado : 64,11%C 6,01%H 13,20%N

EXEMPLO 23

Maleato de N-(2-propen-l-il)-N-(4-piridinil)-IH-indol-l-amina

Uma solução de N-(4-piridinil)-lH-indo1-1-amina (8 g) em 40 ml de dimétilformamida foi adicionada a uma suspensão de NaH arrefecida com gelo, preparada por lavagem de 2 g de suspensão de NaH 60% em óleo com hexanos e o resíduo disperso em 10 ml de dimétilformamida.

Após a formação do anião foi adicionada uma solução de brometo de alilo (6 g) em 10 ml de dimetilformamida. Uma hora depois a mistura reaccional foi agitada com agua e gelo e extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com âgua e solução saturada de cloreto de sódio, seco (mgSO^), filtrado e concentrado num óleo. Este óleo foi purifica do primeiro por cromatografia rápida (sílica, acetato de etilo) e depois por coluna de cromatografia (alumina, êter) para se obter 5 g de óleo, que foi convertido no sal de maleato em metanol/ /âgua para se obter 6 g de sólido amarelo pálido, p.f. 105-1079. Este sólido ê combinado com 1,8 g de produto obtido de uma prévia reacção e recristalizado em metanol/êter para se obter 5 g de cristais amarelos pálidos, p.f. 111-1129.

Análise;

Calculado para C^gH-^^Ng .C4H4O4: 65,74%C 5,24%H ll,50%N Encontrado : 65,80%C 5,24%H 11,51%N

EXEMPLO 24

Cloridrato de N-(3-fluor-4-piridinil)-N-propil-lH-indol-l-amina

A uma suspensão de NaH, preparada por lavagem de 0,6 g de suspensão de NaH 60% em óleo com hexanos e dispersando o resíduo em 10 ml de DMF arrefecida, foi adiciona da uma solução de N-(3-flúor-4-piridinil)-1H-indol-1-amina em 25 ml de DMF.

A mistura reaccional foi agitada a 59 C durante dez minutos e em seguida foi adicionada uma solução de bromopropano (1,4 ml) em 10 ml de DMF. Durante trinta minutos, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, foi dei tada em 200 ml de âgua e gelo, foi agitada durante cinco minutos e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada — Λ K _ com água e seca (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro).

Após a filtração, o solvente foi eva porada para se obter 3,2 g de óleo castanho, o qual foi eluído numa coluna de sílica gel com acetato de etilo/DCM 10% via HPLC. As fracções desejadas foram reunidas e concentradas atê 2,4 g de óleo castanho, o qual foi dissolvido em 40 ml de etanol absoluto. O pH foi ajustado a 1 com HC1 etéreo e a solução foi diluída com 400 ml de éter. O precipitado quase branco resultante, foi recuperado e seco para se obter 2,1 g, p.f. 198-2009 C dec.

Análise: Calculado para C^H^FNg .HCl: 62,85%C 5,60%H 13,74%N : 62,80%C 5,60%H 13,66%N

Encontrado

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES posto com a fórmula I (R) a preparação de um com na qual m representa 1 ou 2; n representa 1 ou 2; p representa 0 ou 1; cada R representa independentemente um átomo de hidrogénio, de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, hidro xi, nitro, amina, alquil inferior-amina, alquil inferior-carbonilamina, ciano, formilo, alcoxi inferior-carbonilo, alquil infe rior-tio ou alcoxi inferior-carbonilalquil inferior-tio; cada Rj representa independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo al quilo inferior, alcenilo inferior, formilo, alquil inferior-carbonilo, aril-alquil inferior-carbonilo, arilcarbonilo, um átomo de halogéneo, um grupo arilalcenilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalcenilo inferior, heteroarilalquilo inferior, cianoalcenilo inferior, cianoalquilo inferior, metoxialcenilo in ferior, metoxialquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilalcenilo inferior, alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior, cicloalquilalcenilo inferior ou cicloalquil-alquilo inferior, significando _ M o termo heteroarilo um grupo com a a formula / \ na qual W

   Orepresenta O, S, NH ou CH=N, ciano, -CH(OH)R₄, -C(OH)R₄Rg ou -C^ORg, sendo um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo e sendo um grupo alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo; cada Rg representa inde pendentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi inferior-carbonilal quilo inferior, alquil inferior-aminocarbonilalquilo inferior, aminocarbonilalquilo inferior, arilalquilo inferior, fenilo, nitrofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, aminofenilo, alcanoil inferior-aminofenilo, alcoxi inferior-carbonilo, arilalcoxi inferior-carbonilo, ariloxicarbonilo, alquil inferior-aminocarbo nilo, arilalquil inferior-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, al canoilo, arilalcanoilo inferior, aroilo, alcenoilo, alcinoilo ou -Rg-NR'R em que Rg representa um grupo alquileno inferior, alce nileno inferior ou alcinileno inferior e R’ e R cada um representa independentemente um grupo alquilo inferior ou alternativa mente o grupo -NR’R como um todo representa um grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-alquil inferior-1-piperazinilo ou 4-aril-l-piperazinilo; e Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo nitro, amina, um átomo de halogéneo, um gru po alcanoil inferior-amina, arilalcanoil inferior-amina, aroilamina, alquilamina, arilalquil inferior-amina ou alquilo inferior; ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceita vel, caracterizado por compreender:

   a) fazer-se reagir um composto com a formula II

   II na qual m representa 1 ou 2 e n representa 1 ou 2, R represen ta um átomo de hidrogénio, de halogéneo, um grupo alquilo inferior alcoxi inferior, nitro, ciano, formilo, alguilo inferi or-tio ou alcoxi inferior-carbonilalquil inferior-tio, R₁ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um átomo de halogéneo ou um grupo ciano e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, com um composto com a formula III

   III

   Rg represende halogéneo para se obe Rg têm as si na qual X representa um ãtomo de cloro ou de flúor, ta um ãtomo de hidrogénio, um grupo nitro, um ãtomo ou um grupo alquilo inferior e £ representa 0 ou 1, ter um composto com a fórmula I, em que R, R^, R₂ gnificações anteriores,

   b) opcionalmente tratar-se um composto com a fórmula I como preparado no passo a) em que R₂ representa um ãtomo de hidrogénio, com uma base forte e fazer-se reagir o anião obtido com um composto com a fórmula R₂C1, em que R₂ representa um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilalquilo inferior, alcoxi inferior -carbonilo, arilalcoxi inferior-carbonilo ou ariloxicarbonilo, para se obter um composto com a fórmula I, em que m, n, £, R, R^, R^ têm as significações do passo a) e R₂ tem as significações an teriores,

   c) opcionalmente tratar-se um composto com a fórmula I como preparado no passo a) em que R₂ representa um ãtomo de hidrogénio, com uma base forte e fazer-se reagir o anião obtido com um composto com a fórmula na qual Y representa um grupo nitro, ciano ou trifluorometilo, para se obter um composto com a fórmula I, em que m, n, £, R, e Rg têm as significações do passo a) e R₂ representa um grupo nitrofenilo, cianofenilo ou trifluorometilfenilo,

   d) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a formula I como preparado no passo a), em que R₂ representa um ãtomo de hidro génio, com um isocianato de alquilo inferior, isocianato de aril alquilo inferior ou isocianato de arilo com a fórmula R^₂NCO em — Λ Q — que R^g representa um grupo alquilo inferior, arilalquilo inferi or, ou arilo para se obter um composto com á fórmula I, em que m, n, p, R, e Rg têm as significações do passo a) e Rg representa um grupo alquil inferior-aminocarbonilo, arilalquil inferi or-aminocarbonilo ou arilaminocarbonilo,

   e) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula I como preparado no passo a) em que Rg representa um átomo de hidrogénio, com um composto com a formula R^gCOCl em que R^g represen ta um grupo alquilo, arilalquilo inferior, arilo, alcenilo ou al cinilo, para se obter um composto com a fórmula I em que m, n, | p, R, e Rg têm as significações do passo a) e Rg representa um grupo alcanoilo, arilalcenoilo inferior, aroilo, alcenoilo ou alcinoilo,

   f) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula I como preparado no passo a) em que Rg representa um átomo de hidrogénio com uma base forte e depois disso fazer-sé reagir o produto com um sulfato de dialquilo inferior para se obter um composto com a fórmula I, em que m, n, p, R, R₁ e Rg têm as significações anteriores do passo a) e Rg representa um grupo alquilo inferior,

   g) opcionalmente sujeitar-se um composto com a fórmula I como preparado no passo a) em que Rg representa um grupo -CHgC=CH ã reacção de Mannich com formaldeído e uma amina secundária com a fórmula HNR’R, em que R e R representam independentemente um grupo alquilo inferior ou R' e R tomados conjuntamente represen tam um grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 4-alquil inferior-1-piperazinilo ou 4-aril-l-piperazinilo para se obter um composto com a fórmula I, em que M, n, p, R, R^ e Rg têm as significações do passo b) e Rg representa o grupo -CHgC=CCH2NR'R em que R' e R têm as significações anteriores,

   h) opcionalmente hidrogenar-se um composto com a fórmula I como preparado no passo g) para se obter um composto com a fórmula I em que m, n, p, R, R^ e Rg têm as significações do passo a) e Rg representa o grupo -CH2CH=CHCH2NR'R^,, ou - (CHg) ^NR'R em que R’ e R têm as significações do passo g),

   i) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula I em • que m, n, p, R e Rg têm as significações do passo a), reprecr n senta um atomo de hidrogénio e R₂ representa um grupo alquilo in ferior, alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior,, arilalguilo in ferior, arilo, alcoxi inferior-carbonilo, arilalcoxi inferior-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoilo, arilalcanoilo inferior ou arilo, com um agente de cloração adequado para se obter o derivado 3-cloro de um composto coma formula I em que m, n, p, R, R^ e Rg têm as significações anteriores,

   j) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula I em que m, n, p e R têm as significações do passo a), R^ representa um átomo de hidrogénio, R₂ representa um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, alcanoilo, alcenoilo, alcinoilo, aril alcanoilo inferior ou aroilo e Rg tepresenta um átomo de hidrogé nio, um grupo nitro, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, ou com oxicloreto de fõsforo e dimetilformamida para se obter um composto com a fórmula I em que R^ representa um gru po formilo na posição 3, ou com sec-butil-lítio e fazer-se reagir o composto de lítio obtido com N-formil-N-metil-anilina para se obter um composto com a fórmula I em que R^ representa um gru po formilo na posição 2,

   k) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula I em que m, n, p e R têm as significações do passo a), Rj_ representa um átomo de hidrogénio, R₂ representa um grupo alquilo inferior, alcoxi-inferior-carbonilo, alcanoilo, alcenoilo, alcinoilo, aril. alcanoilo inferior ou aroilo e R^ representa um átomo de hidrogé nio, um grupo nitro, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, ou com um cloreto de alcanoilo inferior, cloreto de arilalcanoilo inferior ou cloreto de aroilo com a formula R^COCI na presença de cloreto de zinco para se obter um composto com a fórmula I em que R^ representa um grupo alcanoilo inferior, aril alcanoilo inferior ou aroilo, ou com sec-butil-lítio e fazer-se reagir o composto de lítio resultante‘com R^COCl para se obter um composto com a fórmula I em que o substituinte R^ estã na posição 2,

   l) opcionalmente reduzir-se um composto com a fórmula I em que m, n, 2 ^{e R} têm ^as significações do passo a) , representa um grupo alcanoilo inferior, arilalcanoilo inferior ou aroilo, R₂ representa um grupo alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo e Rg representa um átomo de hidrogénio, de halogêneo ou um grupo alquilo inferior, ou com NaBH^, LiAlH^ ou complexos de boro para se obter um composto com a fórmula I em que Rj representa o grupo -CH(OH)R₄ em que representa um átomo de hidrogénio um grupo alquilo inferior, arilalguilo inferior ou arilo, ou com um reagente de Grignard com a fórmula R(-M Br para se obter um ° ^g OH rr composto com a fórmula I, em que R^ representa o grupo -C-R^ em que representa um grupo alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo,

   m) opcionalmente hidrogenar-se um composto com a fórmula I, em que m, n, p, R, R^.e Rg têm as significações anteriores da fÕrmu la I e Rg representa o grupo nitro, na presença de um catalisador, para se obter um composto com a fórmula I, em que Rg representa o grupo amina,

   n) opcionalmente hidrolisar-se um composto com a fórmula I, em que m, n, p, R, têm as significações anteriores da fórmula I, Rg tem as significações do passo a) e Rg representa o grupo alco xi inferior-carbonilo, para se obter um composto com a fórmula I em que Rg representa um átomo de hidrogénio,

   o) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula I, em que m, n, p, R, R^ e Rg têm as significações anteriores da fõrmu la I e Rg representa o grupo amina, com formiato de fenilo, para se obter um composto com a fórmula I, em que Rg representa o gru po formilamina,

   p) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula I, em que m, n, p, R, e Rg têm as significações anteriores da fõrmu la I e Rg representa a fórmula R^gCOCl ou -O-CORjg, em que R^g o grupo amina, com um·cloreto de acilo com com anidrido de ácido com a fórmula R^gCOrepresenta um grupo alquilo inferior, aril alquilo inferior ou arilo, para se obter um composto com a fõrmu la I em que Rg representa um grupo alcanoil inferior-amina, aril alcanoil inferior-amina ou aroilamina,

   q)' opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula I, em que m, n, p, R, e Rg têm as significações da fórmula I e Rg representa um átomo de hidrogénio com um composto de alquilo in- ferior de lítio para se obtér um composto com a formula I em que Rg representa'um grupo alquilo inferior,

   r) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a'fórmula I, em que m, n, £ e R têm as significações anteriores da fórmula I, R₂ representa um grupo alquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo, R₃ representa um átomo de hidrogénio, de halogéneo ou um grupo alquilo inferior e R^ representa o grupo -CH₂OH, com uma base forte de metal alcalino e fazer-se reagir o ião alcõxido re sultante com um haleto de alquilo inferior, haleto de arilalquilo inferior ou haleto de arilo com a fórmula R^X para se obter um composto com a fórmula I, em que R^ representa o grupo -CH₂OR|.,

   s) opcionalmente sujeitar-se um composto com a fórmula I, em que m, n, £, e R têm as significações anteriores do passo a), R^ representa -CHO, R₂ representa um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, alcanoilo, alcenoilo, alcinoilo, arilalcanoi lo inferior ou aroilo e R₃ representa um átomo de hidrogénio, um grupo NC>2₁ um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, ã reacção de Wittig com um ileto com a fórmula (CgHg)₃P=CR₂gR₂^, em que R_2Q e R_2;L cada um, representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo, heteroarilalquilo inferior, ciano, metoxi, alcoxi inferior-carbonilo ou, tomados conjuntamente, formam um grupo cicloalquilideno, para se obter um composto com a fórmula I em que R^ representa o grupo -CH=CR₂₀R₂₁r

   t) opcionalmente hidrogenar-se cataliticamente um composto com a fórmula I como preparado no passo a), para se obter um composto com a fórmula I em que Rj_ representa um grupo alquilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, cianoalquilo inferior, metoxialquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior ou cicloalquil-alquilo inferior,

   u) opcionalmente hidrogenar-se cataliticamente um composto com e fórmula I em que m, n, 2' ^R' ^R1 ^{e R}3 ^{tam as} significações anteriores da fórmula I e R₂ representa um grupo nitrofenilo, para se obter um composto com a fórmula I em que R₂ representa um grt po aminofenilo,

   v) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula I como preparado no passo u) com formiato de fenilo para se obter um composto com a formula I em que R₂ representa um grupo formilami nofenilo,

   w) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a formula I como preparado no passo u) com um cloreto de acilo com a fórmula

   COC1 ou com um anidrido de acido com a fórmula R-^-CO-O-COR^ ^R12 em que R^₂ representa um grupo alquilo inferior, para se obter um composto com a fórmula I em que R₂ representa um grupo alca noilo inferior-aminofenilo,

   x) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula I como preparado no passo j) em que R^ representa -CHO, com hidroxil amina para se obter a correspondenteoxima e fazer-se reagir a re ferida oxima com cloreto de benzenosulfonilo para se obter um composto com a fórmula I em que R^ representa o radical -CN,

   y) opcionalmente fazer-se reagir um composto com a fórmula I, em que representa um grupo alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior, com amónia para se obter um composto com a fórmula I em que R₂ representa o grupo aminocarbonilalquilo inferior,

   Processo de acordo cóm a reivindicação 1, caracterizado por m, ser 1, n representar 1 e p ser zero.

   Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, R^ representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior ou formilo, R₂ representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou arilalquilo inferior e Rg representar um ãto mo de hidrogénio, de halogêneo, um grupo nitro ou um grupo amina ção 1, caracterizado por nil)-lH-indol-l-amina ou

   Processo de acordo com a reivindicaH se obter o composto N-metil-N-(4-piridii um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   ção 1, caracterizado por -indol-l-amina ou um seu

   Processo de acordo com a reivindicase obter o composto N.-(4-piridinil)-1Hsal farmaceuticamente aceitável.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto N-propil-N-(4-piridinil) -1H- indol-l-amina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto 3-etil-N-metil-N-(4-piridin±l)-1H-indol-l-amina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   R R

   I

   I

   -8-ί

   Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter o composto 3-etenil-N-metil-N-(4-piridinil)-lH-indol-l-amina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com qualquei' das reivindicações anteriores.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da Améri ca em 24 de Abril de 1987, sob o numero de série 042,079.