CZ303639B6

CZ303639B6 - N-Oxid derivátu 4-fenylpyridinu, zpusob jeho prípravy a lécivo s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ303639B6
Application number: CZ20030428A
Authority: CZ
Inventors: Hoffmann@Torsten; Maria Poli@Sonia; Schnider@Patrick; Sleight@Andrew
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2001-07-09
Publication date: 2013-01-23
Also published as: BRPI0112475B8; US6897226B2; PL205207B1; KR100501608B1; EG24968A; EP1303490A1; SI1303490T1; HRP20030003A2; US6593472B2; NO20030154D0; UY26839A1; US20040048901A1; MY154976A; YU603A; MA26929A1; PE20020272A1; ECSP034431A; ZA200210207B; US6747026B2; CN1178917C

Abstract

N-Oxid derivátu 4-fenylpyridinu vzorce I, kde R je C.sub.1-7.n. alkyl nebo halogen; R.sup.1.n. je H; R.sup.2.n. a R.sup.2´.n. je H, halogen, trifluormethyl nebo C.sub.1-7.n. alkoxy, nebo R.sup.2 .n.a R.sup.2´ .n.dohromady predstavují skupinu CH=CH-CH=CH-, která je poprípade substituována 1-2 substituenty zvolenými z C.sub.1-7.n. alkylu nebo C.sub.1-7.n. alkoxylu; R.sup.3.n. a R.sup.3´ .n.je H nebo C.sub.1-7.n. alkyl; R.sup.4.n. a R.sup.4´.n. dohromady spolu s atomem N, k nemuz jsou pripojeny, predstavují cyklickou terciární aminoskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z morfolin-4-ylové, piperidin-1-ylové, pyrrolidin-1-ylové, piperazin-1-ylové a 1,1-dioxothiomorfolin-4-ylové skupiny; R.sup.6.n. je H nebo C.sub.1-7.n. alkyl; X je -C(O)N(R.sup.6.n.)- nebo -N(R.sup.6.n.)C(O)-; a n je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a jejich farmaceuticky prijatelné adicní soli s kyselinami. Tato sloucenina je prolécivem príslusného aminu, který je uzitecný pro lécení chorob majících vztah k antagonistum NK-1 receptoru. Zpusob prípravy tohoto N-oxidu a lécivo s jeho obsahem.

Description

N-Oxid derivátu 4-fenyl pyridinu, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká N-oxidu dále definovaného derivátu 4-fenylpyridinu, způsobu jeho přípravy a léčiva sjeho obsahem. Tato sloučenina je proléčivem příslušného aminu, který je antagonistou receptorů neurokininu 1 (NK-1, látky P). N-Oxid podle vynálezu je užitečný pro léčení chorob majících vztah k antagonistům NK-1 receptorů.

io

Dosavadní stav techniky

Jako proléčivo se ve většině případů označuje farmako logicky neaktivní derivát molekuly mateř15 ského léčiva, u kterého je nutná spontánní nebo enzymatická transformace v těle, aby došlo k uvolnění aktivního léčiva. Proléčivo má často lepší vlastnosti pokud jde o dodání na místo určení, než molekula mateřského léčiva. Bylo totiž prokázáno, že molekula s optimální strukturní konfigurací a fyzikálně chemickými vlastnostmi vzhledem k dosažení požadované terapeutické odezvy na cílovém místě nemá nutně nej lepší molekulární formu a vlastnosti pro své dodání na místo konečného působení. Obvykle pouze malá část podávané dávky dosáhne cílové oblasti, a protože většina činidel interaguje také s oblastmi, které nejsou cílové, může dojít k tomu, že sloučenina způsobí nežádoucí vedlejší účinky. Skutečnost, že dochází k rozporu mezi přenosem a in šitu efektem je charakteristická pro mnoho molekul léčiv a je základním důvodem, proč bioreverzibilní chemické deriváty léčiv, tj. formy proléčiv, nabízejí značné zlepšení celkové účinnosti léčiva. Proléčivajsou navrhována tak, aby se překonaly farmaceutické a/nebo farmako kinetické problémy spojené s molekulou materského léčiva, které by jinak omezovaly klinické využití léčiva.

V nedávné době bylo pro navrhování proléčiv použito několik typů biologicky reverzibilních derivátů. Použití esteru, jako typu proléčiva pro léčiva obsahující karboxylovou nebo hydroxy lovou funkční skupinu, je nejoblíbenější. Další dobře známá proléčiva, jako jsou deriváty peptidů, 4-imidazolidinonů a podobně, jsou popsána v Drugs of the Future, 1991, 16(5), 443 až 458. N— Oxidová proléčivajsou popsána například v US 5 691 336.

Jak již bylo uvedeno, deriváty podle vynálezu jsou proléčiva antagonistů receptorů neurokininu 1 (NK-1, látky P). Centrální a periferní působení tachykininové látky P savců je spojováno s mnoha zánětlivými onemocněními, včetně migrény, revmatoidní artritidy, astmatu a zánětlivého onemocnění střev a také se zprostředkováním dávícího reflexu a modulací onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jako je Parkinsonova nemoc (Neurosci. Res,, 1996, 7, 187 až 214), úzkost (Can, J. Phys., 1997, 75, 612 až 621) a deprese (Science, 1998, 281, 1640 až 1645).

Důkazy využitelnosti antagonistů receptorů tachykininu při bolesti, bolesti hlavy, zejména migréně, Alzheimerově nemoci, mnohočetné skleróze, zeslábnutí při odejmutí morfinu, kardio45 vaskulárních změnách, otoku, jako je otok způsobený úrazem teplem, chronických zánět li vých onemocněních, jako je revmatoidní artritida, astma/bronchiální hyperreaktivita a další respirační onemocnění, včetně alergické rýmy, zánět li vých onemocněních střev, včetně ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci, úrazech očí a očních zánětlivých onemocněních, jsou shrnuty v „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists“, J. Auton. Pharmacol., 13, 23 až 93, 1993.

Dále jsou antagonisté receptorů neurokininu 1 vyvíjení za účelem léčby mnoha fyziologických poruch spojených s nadbytkem nebo nevyvážeností tachykininu, zejména pak látky P. Příklady onemocnění, při kterých je zahrnuta látka P, zahrnují onemocnění centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese a psychózy (WO 95/16 679, WO 95/18 124 a WO 95/23 798).

Antagonisté receptoru neurokíninu 1 jsou dále vhodné při léčení poruch vylučování a při léčení indukovaného zvracení.

Kromě toho The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190 až 195, 1999 popisuje 5 snížení emeze vyvolané cisplatinou pomocí selektivního antagonisty receptoru neurokíninu 1.

Využitelnost antagonistů receptoru neurokíninu 1 při léčení některých forem urinámí ínkontinence je dále popsaná v Neuropeptides, 32(1), 1 až 49, (1998) a Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297 až 303,(1999).

io

Dále US 5 972 938 popisuje způsob léčení psychoimunologických nebo psychosomatických onemocnění prostřednictvím podávání receptoru tachykinínu, jako je antagonista receptoru NK-1.

Podstata vynálezu

Prvním aspektem předmětem vynálezu v hlavním provedení í) je N-oxid derivátu 4—fenylpyridinu obecného vzorce I

kde

R představuje Ci_₇ alkylskupinu nebo halogen;

R¹ představuje vodík;

R² a R², nezávisle jeden na druhém, jednotlivě představují vodík, halogen, trifluormethyl nebo C i _₇ alkoxyskupinu, nebo

R² a R², brány dohromady, představují skupinu vzorce -C11=CH-CH^CH-, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými zC_t_₇ alkylskupiny nebo C]_₇alkoxyskupiny;

R³ a R’, nezávisle jeden na druhém jednotlivě představují vodík nebo C]_₇ alkylskupinu;

R⁴ a R⁴, brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují cyklickou terciární aminoskupinu vzorce

zvolenou ze souboru sestávajícího z morfolin—4-ylové, piperidin-l-ylové, pyrrolidin-1 ylové, piperazin- 1-ylové a 1,1-dioxothiomorfoIÍn—4-ylové skupiny;

R' představuje vodík, hydroxyskupinu, -COOR’\ -N(R^;,)CO-C| ₇ alkyl nebo -C(O)R³;

>

R^ft představuje vodík nebo C |_₇ alkylskupinu;

X představuje -C(O)N(R⁶)- nebo -N(R^Ó)C(O)~; a n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4; a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

ío Přednostní provedení tohoto aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména ií) N-oxid podle provedení 1 obecného vzorce I, kde X představuje -C(O)N(R⁶)-, kde R⁶ znamená methylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v provedení 1, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami;

iii) N-oxid podle provedení i i), kterým je terc-butylester 4-{5-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2yl}—4-oxypiperazin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 5'-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-4'-o-tolyl-l-oxy-3,4,5,6-tetra20 hydro-2H-[ l ,2'Jbipyridinyl—4-karboxylové kyseliny, (RS)-6-[3-(acetylmethylamino)-!-oxopyrrolidin-l-yl]-N-(3,5-bis-trif1uormethylbenzyl)-Nmethyl—4—o—tolylnikotinamid,

N-( 3,5—bi s—tr i fl uormet hy 1 ben zy I ý-N-methy 1—6—(4—oxy morfo 1 i n—4-y 1 )-4—o-to ly In i kot i nam i d monohydrát,

N—(3,5—bis—trifluormethylbenzyl)—6-(l,l-dioxo— 1 X⁶-4-oxythiomortb!in—4-vl)-N-methyl—4-otolylnikotinamid,

N-(3.5-bis-triíluormethylbenzyl)-6-(4-formyl-l-oxypiperazin-l-yl)-N-rnethyl—4-o-toly 1ni kot i nam id,

N-methy l-N-(2-rnethylnaftalen-l-ylmethyl)—6—(4—oxy morfo lin-4—yl)-4-o-tolylnikotÍnamÍd, o N-methy 1-6—(4—oxy morfo 1 in—4-y 1 ý-N-n afta I en-1 -y 1 m ethy 1-4-o-to 1 y 1 n i kot i nam i d,

N—(2-methoxy naftalen-1-y lmethyl)-N-methy 1-6—(4-oxymorfolin-4-yl)-4—o—tolylnikotinamid, N-( 2-methoxy benzy I)-N-methy l-6-(4-oxymorfo 1 i n-4-y 1 )-4-o-to ly l n i kot i nam id,

N-( 5 —c h 1 or-2—methoxy benzy 1 )-N—methy 1—6—(4—oxomorfo 1 i n—4—y 1 4-o-to 1 y 1 n i kot i n am i d,

N—(2-chIor-5-methoxy benzy l)-N-methy l-6-morfolin—4-y 1—4—o-tolylnikotinamid,

N-methy 1—6—(4—oxymorfolin—4-y l)-N-pentaf1uorfenyl methy Ι-4-o-tolylnikotÍnamÍd,

N-methyl—6-( 4-oxymoríb lín—4-yl}-N'naítalen-2-ylmethy]—4—o-tolylnikotinamid. N-[2-methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-l-yl)benzyl]-N-methyl-6-(4-oxymorfolin-4-yl)4-o-toly lnikotínamid,

N-(l,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethyl)-N-methyl-6-(4-oxymorfolin-4-yl)-4-o-tolylniko40 tinamid nebo

5'-[(3,5-bis~trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-4'-o-tolyl-l-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H[ 1,2']bipyridinyl-4-karboxylová kyselina nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou;

iv) N-oxid podle provedení i) obecného vzorce I, kde X představuje -N(R⁶)C(O)-, kde R⁶ znamená vodík nebo methylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v provedení 1, a jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou;

- j CZ 303639 B6

v) N-oxid podle provedení iv), kterým je

2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[6-(4-oxymorfolÍn-4-yl)-4-o-tolylpyrÍdin-3yljisobutyramid,

2-(3,5-bis-trifl uormethy lfenyl)-N-[4-(2-chlorfenyl)-6-(4-oxymorfolÍn-4-yl)pyridin-3-yl]5 N-methyl i sobutyramid,

2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[6-(4—oxymorfolin—4-yl)—4—o—tolylpyrid in-3-yl] isobutyramid,

2-(3,5-bÍs-trifluormethylfenyl)-N-[4'-(2-chlorfenyl)-l-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methylisobutyramid, io 2-(3,5-bis-trifl uormethy lfenyl)-N-(6-oxydimethy lam ino-4-o-tolylpyridin-3-yl)-N-methyl· isobutyramid,

2—(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4—(2—chlorfenyl)—6—oxydimethylaminopyridin—3-yl j isobutyramid,

2-(3,5-bis_trifluormethylfenyl)-N-l-{4- hydroxy-1-oxy^T-o-toly 1-3,4,5,6-tetrahydro-2H15 [1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methylisobutyramid,

2—(3,5-b i s-tri fl uormethy 1 feny I )-N—{6—[(2—hydroxyethy l)— 1 -oxy methy 1 am i no]-4—o-toly I py ri d i n-3-yl)-N-methyl isobutyramid, (R)—2-(3.5-bis_trif]uormethylfenyl)-N-[6—(3-hydroxy-l—oxypyrrolidin-l-vl)-4—o—tolylpyrid in-3-y 1 ]-N-methy 1 i sobuty ram id,

2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[6-(4—oxymorfolin—4-yl)—4-o_tolylpyridin-3yljacetamid,

2-(3,5-dimethoxyťenyl)-N-methyl-N-f6—(4—oxyinorťolin—f-yl)-4—o-tolylpyridin-3-yl]acetamid nebo

2-( 3-fl uor-5-tri fl u ormethy I feny l )-N-methy l-N-[6—(4-oxy mo rfo 1 i n-4-y 1 )-4-o-to ly Ipy rid i n-3 25 yljacetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

Předmětem vynálezu je dále také (provedení vynálezu vi)) léčivo, které obsahuje alespoň jeden N-oxid podle kteréhokoliv z provedení i) až v) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky přijatelné excipienty.

Další provedení vynálezu (vii) představuje léčivo podle provedení vi) pro použití k léčení chorob majících vztah k antagonistům NK-1 receptoru.

Předmětem vynálezu je dále také (provedení vynálezu vtii)) způsob přípravy N—oxidu obecného vzorce I podle provedení i) ajeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, při němž se vhodným oxidačním činidlem oxiduje sloučenina obecného vzorce II

kde obecné symboly mají význam uvedený v provedení 1 a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

-4 CZ 303639 B6

Další provedení vynálezu (ix) představuje N-oxid podle kteréhokoliv z provedení i) až v) 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou pro použití k léčení chorob majících vztah k antagonistům NK.-1 receptoru.

Ještě další provedení vynálezu (x) představuje použití N-oxidu podle kteréhokoliv z provedení i) až v) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu léčiva pro léčení chorob majících vztah k antagonistům NK-1 receptoru.

Konečně je předmětem vynálezu (provedení xi)) i N-oxid obecného vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až v) pro použití jako pro léčivo rodičovské sloučeniny obecného vzorce II

kde obecné symboly mají význam uvedený v provedení 1.

Sloučeniny obecného vzorce II mají omezenou rozpustnost ve vodě, která neumožňuje injekční podávání ve formě bolu. Bylo prokázáno, že N-oxidy sloučenin obecného vzorce I splňují všechny požadavky dobrého proléčiva. Jejich výhoda spočívá v takových fyzikálních vlastnostech, jako je zvýšená rozpustnost ve vodě pro parenterální a intramuskulámí podávání ve srovnání s mateřským léčivem, nebo zlepšená absorpce v zažívacím traktu nebo zvýšená stabilita léčiva při dlouhodobém skladování.

Jak již bylo uvedeno výše N—oxidy obecného vzorce I se podle vynálezu připravují oxidací odpovídajících aminů obecného vzorce II.

Podle tohoto postupu se může sloučenina obecného vzorce I připravit například následujícím způsobem: K roztoku 10 mmol sloučeniny obecného vzorce II v 50 ml vhodného rozpouštědla, jako je dichlormethan, se za chlazení ledem přidá roztok 10 mmol vhodného oxidačního činidla, jako je 3-chlorperbenzoová kyselina v 50 ml vhodného rozpouštědla, jako je dichlormethan. Reakční směs se vhodnou dobu míchá (obvykle 1 hodinu až 24 hodin) při 0 °C a postup reakce se může sledovat pomocí chromatografie na tenké vrstvě. V případě, že reakce postupuje příliš pomalu, se může reakční směs míchat při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se může izolovat reakční produkt pomocí flash chromatografie při výtěžku 15 až 85 %. Další čištění krystalických produktů se může provádět pomocí rekrystalizace z vhodného rozpouštědla.

Při této transformaci se může místo 3-chlorperbenzoové kyseliny použít také jiné oxidační činidlo. Taková oxidační činidla jsou odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známá a patří mezi ně například dimethyldioxiran v acetonu, peroxid vodíku v kyselině octové nebo peroxymonosíran draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je voda.

Tvorba solí se provádí při teplotě místnosti v souladu s postupy, které jsou odborníkům v této oblasti známé. V úvahu přicházejí nejen solí s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami. Mezi příklady těchto solí patří hydrochloridy. hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methan-sulfonáty, p-toluensulfonáty a podobně.

- 5 CZ 303639 B6

Následující schémata l až 8 popisují způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I podrobněji. Výchozími látkami jsou známé sloučeniny a mohou se připravit podle postupů, kteréjsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé, například podle postupů popsaných v EP 99103504.9,

Ve schématech se používají následující zkratky:

PivCl pivaloylchlorid THF tetrahydrofuran TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin DIPEA N-ethyldiisopropylamin io KHMDS hexamethyldisilazid draselný

-6CZ 303639 B6

Schéma 1 nh₂ ^pivC,/N*i ² THF/et₃OH₂

Iii

O°Ctort ^R r' a¹/

1. BuLi.TMEDA

2. I₂ -78 °C

VI (OH),

Pd(P(Ph)J, _Ri-^ ^NR⁴*

HCI_>90 ^&C

NH.

_RL-N N VUI R⁴

1. HC(OMe}j

130 °C

2. LiAIH₄0 °c

IX

- 7 CZ 303639 B6

Schéma 2

Definice substituentů je uvedena výše

-8CZ 303639 B6

Schéma 3

A

1.SOCL 2. MeNH_

cr>i

c \

C BuLíZTMEDA

THF, -70'C->-35 °C

-->2 l₂THF,-7a°C

XII

OH

IXX

VI :oh>,

Pd[P(Ph).J,

1. KHMOS.THF „O

2.

XXII

R R R , X-1

Z = Cl, Br, I nebo OS(O)₂C₆H₄CH₃Definice substituentů je uvedena výše

-9CZ 303639 B6

Schéma 4

Definice substituentů je uvedena výše.

- 10 CZ 303639 B6

Schéma 5

Z = Cl, Br, 1 nebo OSfOjzCéH^Hj a definice ostatních substituentů je uvedena výše.

-IICZ 303639 B6

Schéma 6

Z = Cl, Br, 1 nebo OS(O)₂C₆H₄CH₃ a definice ostatních substituentů je uvedena výše.

- 12 CZ 303639 B6

Schéma 7

nebo

R⁵ je skupina -C(O)R³ a definice ostatních substituentů je uvedena výše.

- 13 CZ 303639 B6

Schéma 8

Definice ostatních substituentů je uvedena výše.

Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou použít jako předléciva mateřských sloučenin obecného vzorce II, které mají cenné farmaio kologické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou antagonisty receptoru Neurokininu 1 (NK-1, látka P).

Kromě toho dále některé N-oxidy obecného vzorce I mají dobře afinitu k receptoru NK-1. Pro některé výhodné sloučeniny se hodnoty pKi pohybují v rozmezí 8,3 až 8,7.

is Tyto sloučeniny byly testovány pomocí testů, které jsou popsané dále.

Vazebný test (in vitro)

Afinita testovaných sloučenin k receptoru NK₍ byla hodnocena na humánních NK| receptorech v buňkách CHO infikovaných humánním receptorem NKi (za použití expresního systému

- 14 CZ 303639 B6

Semliki virus) a radioznačených [^H] látkou P (finální koncentrace 0,6 nM). Vazebný test se prováděl v pufru HEPES (50 mM, pH 7,4) obsahujícím 0,04 % BSA, leupeptin (8 pg/ml), MnCfí (3 mM) a fosforamidon (2μΜ). Vazebné testy sestávaly z 250 μΐ suspenze membrán (1,25 x 10⁵ buněk/te sto vací zkumavka), 0,125 μΐ pufru náhradního činidla a 125 μΐ [³H] látky P. Křivka nahrazení byla určena nejméně se sedmi koncentracemi sloučeniny. Testované zkumavky se inkubovaly 60 minut pri teplotě místnosti a potom se obsah zkumavek rychle filtroval za vakua přes filtry GF/C předem napuštěné po dobu 60 minut PE1 (0,3 %), promyto 2 x 2 ml pufru HEPES (50 mM, pH 7,4). Radioaktivita zadržená na filtrech se měřila pomocí scintilačního odečítání. Všechny testy se prováděly nejméně třikrát pri nejméně 2 oddělených pokusech.

io

Důkaz, že se sloučeniny obecného vzorce I mohou použít jako předléčiva mateřských sloučenin obecného vzorce II je uvedený v souladu s popisem uvedeným níže.

Konverze N-oxidového předléčiva na odpovídající mateřskou sloučeninu probíhá z důvodu is redukčního mechanismu a z literatury jsou známy určité důkazy o tom, že in vivo dochází k podobným reakcím a jsou pravděpodobně katalyzovány hemoglobinem, proto byly provedeny studie stability v plasmě a v krví. Přítomnost antioxídantu v roztoku po zpracování by mohla napomáhat prevenci redukce N-oxidů.

zo Konverze v plasmě: 10 μΙ roztoku předléčiva dimethylsulfoxidu (100 mg/ml) se přidá k I ml plasmy tak, aby se dosáhlo finální koncentrace I pg/ml. Směs se inkubuje pri 37 °C a odebere se 8 alíkvotních dílů v různých časech během 30 minut. Tyto alikvoty se reagují se 3 objemy studeného methanolu obsahujícího peroxid vodíku (finální koncentrace 10 % objemových) a odstředí se pří 3500 ot/min po dobu 20 minut pri 10 °C. Supematant se přímo použije pro určení hladiny léčiva pomocí LC-MS-MS (HPLC chromatografie na koloně s reverzní fází X-Terra MS Cl8

3,5 μΜ 2,1 x 30 mm Waters při 40 °C, za použití gradientu polarity methanol/1% kyselina mravenčí 20/80/methanol; objem nástřiku 10 μΙ; průtok 0,2 μΙ/min a MS/MS detekce na spektrometru PE Sciex API-2000 MS/MS; zdroj iontů: Turbospray; ionizační mód; ESP+).

3« Konverze v čerstvé krvi: Stejný postup se použije pro studii stability v krvi, ale po zpracování pomocí peroxidu vodíku se postupuje daleko obezřetněji.

Stabilita vzorku (plasma a krev): Nejprve se připraví finální matrice (plasma nebo krev se reaguje se 3 objemy studeného methanolu obsahujícího peroxid vodíku - 10 % objemových - a odstředí se pri 3500 g po dobu 20 minut pří 10 °C) a potom se inkubuje při 37 °C ve dvou zkumavkách; potom se inkubuje předléčivo nebo léčivo a nakonec se určí jejich koncentrace pomocí LC-MSMS tak, jak bylo popsáno výše.

Ukázalo se, že metoda použitá pro ukončení reakce jak v plasmě, tak v krví je dostatečně spoleh40 livá k provádění studie minimálně pokud se analýza provádí okamžitě po inkubacích.

Poločas života získaný pro konverzi předléčiva na léčivo v plasmě je uveden v následující tabulce (ukázalo se, že příprava vzorku plasmy je kritická pro přesné určení hodnot Lp):

- 15 CZ 303639 B6

ti/2 (hodiny)
Příklad číslo	Plasma psa	Plasma člověka	Plasma krysy
1	13	8	4
2	13	12	5
16	16	6	2

Stabilita v krvi je daleko nižší (t_1/2 < 30 min) a bylo nemožné určit přesné hodnoty ti/₂. Můžeme však provést shrnutí, že neexistují významné druhé rozdíly pokud jde o stabilitu v krvi a že predléčiva se převádějí na požadované léčivo ve vysokém výtěžku (vyšším, než 90 %).

V souladu s testy mohou sloučeniny vzorce I fungovat jako předléčíva svých mateřských sloučenin obecného vzorce II.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I a také jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli se mohou použít jako léčiva například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Mohou se však také podávat rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli se mohou zpracovat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými přísadami za získání tablet, potažených tablet, dražé a tvrdých želatinových tobolek. Jako přísady například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky se může použít laktóza, kukuřičný Škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli a tak dále.

Vhodnými přísadami pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly a tak dále.

Vhodnými přísadami pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertovaný cukr, glukóza a tak dále.

Vhodnými přísadami pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a tak dále.

Vhodnými přísadami pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly a tak dále.

Dále mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační látky, sol ubil i zuj ící látky, stabilizátory. smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, příchutě, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskující činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat další terapeuticky výhodné látky.

Dávkování se může pohybovat v širokém rozmezí a bude se samozřejmě upravovat podle individuálních požadavků v každém konkrétním případě. Obecně v případě orálního podávání se bude denní dávka pohybovat mezi 10 až 1000 mg na osobu sloučeniny obecného vzorce I, ačkoli je možné v případě potřeby překročit výše uvedený horní limit.

- 16CZ 303639 B6

Vynález bude nyní ilustrován pomocí následujících příkladů, které jej v žádném ohledu neomezují. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

Příprava sloučenin obecného vzorce I, ze sloučenin obecného vzorce II, je obecně popsána 5 v popise. Tato oxidace je vždy posledním krokem poskytujícím N-oxidy sloučenin obecného vzorce I. Podrobný popis tohoto posledního kroku je konkrétně uveden v následujících příkladech 1, 2 a 13. N-Oxidy ostatních sloučenin 3 až 12 a 14 až 29 jsou obecně popsány ve výše uvedeném popise.

io

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[6-(4-oxymorfolin-4-yl)-4~o-tolylpyridin-3yl]-isobutyramid

a) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)_morfolin

Do roztoku 20 g (126 mmol) 2-chlor-5-nitropyridinu ve 150 ml tetrahydrofuranu se během 10 minut po kapkách přidá 27 ml (315 mmol) morfolinu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu, po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 200 ml IN vodným roztokem hydrogen25 uhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání 27,3 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky, teplota tání 142 až 143 °C.

b) 2,2-Dimethyl-N-(6-morfolÍn—4-yl-pyridin-3-yl)-propionamid

Do roztoku 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyI)-morfolinu v 600 ml methanolu se přidá

2,5 g 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se hydrogenuje (teplota místnosti až 45 °C, 100 kPa resp. 1 bar), dokud se nespotřebuje teoretické množství vodíku (3 h). Katalyzátor se odstraní filtrací a dvakrát se promyje lOOml podílem methanolu. Filtrát se odpaří ve vakuu za získání 22,6 g červeného oleje, jehož 95 % tvoří požadovaný derivát anilinu (podle chromatografie na tenké vrstvě).

Tento surový produkt se rozpustí ve směsi 240 ml tetrahydrofuranu a 60 ml diethyletheru, roztok se ochladí na 0 °C a pak se najednou přidá 26 ml (189 mmol) triethylaminu. Do míchané směsi se během 10 minut po kapkách přidá 23 g (189 mmol) pivaloylchloridu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místností. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje ve 200 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se třikrát extrahuje 200 ml dichlormethanu, vysuší se síranem sodným a odpaří. Krystalizace pevného zbytku ze směsi ethylacetát/hexan 1:8 poskytne 28,6 g (86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých

4? krystalů.

hmotnostní spektrum m/e (%): 264 (M+H\ 100).

c) N -(4-Jod-6 mortblin—l-ylpyridin- 3--yl)--2.2 dimcthyipropionamid

Roztok 28,4 g (108 mmol) 2,2-di methy l-N-(6-morfolin—4-ylpyridin-3-yl)propionamidu a ml (324 mmol) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu v 600 ml tetrahydrofuranu se pod argonem ochladí v lázni se suchým ledem na -78 °C. Během 1 hodiny se po kapkách přidá 202 ml (324 mmol) 1,6N roztoku n-butyl 1 ithia v hexanu. Reakční směs se přes noc vytemperuje na 55 35 °C, pak se opět ochladí na -78 °C a pak se po kapkách během 15 minut přidá roztok 37 g

- 17CZ 303639 B6 (146 mmol) jodu v 60 ml tetrahydrofuranu. Lázeň suchého ledu se nahradí ledovou lázní a během 10 minut se přidá roztok 90 g (363 mmol) pentahydrátu thiosíranu sodného ve 250 ml vody, teplota reakční směsi dosáhne 0 °C. Pak se přidá 1000 ml diethyletheru a oddělí se organická vrstva. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje 500 ml dichlormethanu a spojené organické vrstvy se vysuší (síran hořečnatý) a odpaří. Tlaková chromatografie poskytne 15,6 g (37%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědého oleje, který stáním pří teplotě místnosti krystalizuje, hmotnostní spektrum m/e (%): 389 (M\ 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).

d) 2,2-Dimethyl-N—(6—morfolin-4—yl—4—o-tolylpyridin—3—yl)propionamid

Směs 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin—4-yl-pyridin-3-yl)—2,2—dimethylpropionamidu. 35 ml toluenu, 18 ml 2N roztoku vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a 1,34 g (9,9 mmol) o-tolylboronové kyseliny se 12 hodin zahřívá v atmosféře argonu na 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se vodná fáze oddělí a dvakrát promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za získání 3,23 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny.

hmotnostní spektrum m/e (%): 354 (M+H⁺, 100).

e) 6-Morfolin—4—yl—4-o-tolylpyridin-3—ylamín

Suspenze 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-d i methy l-N-( 6-morfo I i n—4-yl—4-o-toly 1 pyridiny l)—propi onam idu v 80 ml 3N chlorovodíkové kyseliny a 5 ml 1— propanolu se přes noc zahřívá na teplotu 90 až 95 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, promyje se třikrát 20 ml diethyletheru a filtruje se přes křemelinu. Filtrát se zředí 20 ml vody a pH se za chlazení ledem upraví na 7 až 8 přidáním 28% roztoku hydroxidu sodného. Produkt se Čtyřikrát extrahuje 100 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (síran hořečnatý) a odpaří za získání 2,31 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny.

hmotnostní spektrum m/e (%): 269 (M\ 100).

f) Methyl-(6~morfolin—4-vl^l—o-tolylpyridin-3-yl)-amin

Roztok 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin—4-yl—4—o-tolylpyridin-l-ylaminu v 17 ml tri methy lorthoformiátu a 3 kapky trifluoroctové kyseliny se 2 h zahřívají na 130 °C. Reakční směs se odpaří a 30 minut se suší ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a po kapkách se přidá za chlazení předem do roztoku 630 mg (16,6 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 1 až 2 přidáním 28% chlorovodíkové kyseliny. Směs se míchá 5 minut a pak se přidá 28% roztok hydroxidu sodného do pH 10. Roztok se filtruje přes křemelinu, odpaří se a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za získání 1,56 g (66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny.

hmotnostní spektrum m/e (%): 283 (M\ 100).

g) 2-43,5-BÍstrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl—4-o-tolylpyridin-3-yI)—isobutyramid

Roztok 1,46 g (5,15 mmol) metlu l-(6—morfolin—4-yl—4—o-tolylpyridin-3-yl)-aminu a 1,32 ml (7,73 mmol) N-ethyldiisopropylaminu v 15 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 1,8 g (5,67 mmol) 2-<3,5-bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionylchloridu.

- 18 CZ 303639 B6

Reakční směs se na 3 hodiny vytemperuje na 35 až 40 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a míchá se s 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší (síran hořečnatý) a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za získání 2,9 g (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů, teplota tání 131 až 132 °C.

h) 2-{3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[6-(4—oxymorfolin-4-yl)—4-o-tolylpyridin-3yl]-isobutyramid

Do roztoku 5,0 g (8,84 mmol) 2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfo!in—4—yl—

4-o-tolylpyridin-3-yl)-isobutyramidu v 50 mt dichlormethanu se za chlazení ledem přidá roztok 2,18 g (8,84 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny (70%) v 35 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak se pomalu přidá 2,6 g (25,7 mmol) triethylaminu. Reakční směs se zahustí na celkový objem 10 ml a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu. Surový produkt se suspenduje ve 20 ml diethyletheru, filtruje se a vysuší ve vakuu za získání 4.2 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů, teplota tání 149 až 151 °C (Částečný rozklad), hmotnostní spektrum m/e (%): 582 (M+H\ 100).

Příklad 2

2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-N-[4-(2~chlorfenyl)-6-(4-oxymorfolin^4-yl)-pyridin-3-yl]N-methylisobutyramid

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u příkladu 1, ale místo o-tolylboronové kyseliny se v kroku d) použije 2chlorfenylboronová kyselina. Teplota tání 141 až 143 °C (částečný rozklad), hmotnostní spektrum m/e (%): 602 (M+H\ 100), 624 (M+Na\ 10).

Příklad 3

2-(3.5-Bistrifluormethylfenyl)~N-[6-(4-oxymorfolin-4-yl)—4-o-tolylpyridin-3-yl]-isobutyramid

Výchozí sloučenina se získá ve formě bílého prášku ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u příkladu 1 v krocích a) až g). Krok f) se vynechá, hmotnostní spektrum m/e (%): 552 (M+H⁺, 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 4 <3.5- Bistrifluormethylfenyl)-N [4'-(2-chlorfenyl)- l-o\y -3.4,5,6-tetrahvdro-2H -f 1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methylisobutyramid

Výchozí sloučenina se získá ve formě bílého prášku ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u příkladu 1 v krocích a) až g), ale místo morfolinu se v kroku a) použije piperidin a v kroku d) se místo o-tolylboronové kyseliny použije 2-chlorfenylboronová kyselina, hmotnostní spektrum m/e (%): 583 (M⁺, 20), 296 (78), 255 (100).

- 19CZ 303639 B6

N-Oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 5

2( 3,5—Bístri fluormethyl feny l)-N-(6-oxydimethy lam ino-4-o-tolylpyridin-3-yl)-N-methylisobutyramid

Výchozí sloučenina se získá ve formě bílého prášku ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u příkladu 1 v krocích a) až g), ale místo morfolinu se v kroku a) použije hydrochlorid dimethylaminu, teplota tání 174 až 175 °C, hmotnostní spektrum m/e (%): 524 (M+H\ 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 6

2-(3,5-Bi strifluormethv 1 feny l)-N-[4-( 2-ch lorfeny 1>-6-oxydimethv lam inopyridin-3-yl]-isobutyramid

Výchozí sloučenina se získá ve formě bílé látky ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u příkladu 1 v krocích a) až g), ale místo morfolinu se v kroku a) použije hydrochlorid dimethylaminu a místo o-tolylboronové kyseliny se v kroku d) použije 2-chlorfenylboronová kyselina, teplota tání 162 až 163 °C. Hmotnostní spektrum m/e (%): 544 (M+H⁺, 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 7

2-(3,5-Bistri fluormethyl feny l)-N-l-{ 4-hydroxy-'l-oxy-4'—o—tolvl-3.4.5.6-tetrahydro-2H[ 1,2']bipyridinyl~5'-yl)-N-methylisobutyramid

Výchozí sloučenina se získá ve formě bílé látky ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u příkladu 1 v krocích a) až g), ale místo morfolinu se v kroku a) použije 4-hydroxypiperidin.

hmotnostní spektrum m/e (%): 580 (M+H\ 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 8

2-(3.5Bist ri fluo rmet hyl fen vl)-N- {6-[(2-hydroxyethyl)-l-oxymethylaminol-4'-o-toly Ibipyridin-3-yl}-N-methylisobutyramid

Výchozí sloučenina se získá ve formě bílé pěny ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u příkladu 1 v krocích a) až g), ale místo morfolinu se v kroku a) použije N-methylethanolamin, hmotnostní spektrum m/e (%): 554 (M+H\ 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

- 20CZ 303639 B6

Příklad 9 (R)-2-(3,5-Bistrifluonnethy lfeny l)-N-[6-(3-hydroxy-l-oxypyrrolidin-l-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-N-methylisobutyramid

Výchozí sloučenina se získá ve formě bílé pěny ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u příkladu 1 v krocích a) až g), ale místo morfolinu se v kroku a) použije (R)-3-hydroxypyrrolidin, hmotnostní spektrum m/e (%): 566 (M+H\ 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 10

2-(3,5-Bistrifluormethylfeny l)-N-methyl-N-[6—(4—oxymorfolin-4-yl)—4-o-tolylpyridin-3ylacetamid

Do roztoku 300 mg (1,1 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)-fenyloctové kyseliny v 7 ml N,Ndimethylformamidu se přidá 185 mg (1,14 mmol) 1, Γ-karbonyldiimidazolu a roztok se 30 min míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 283 mg (1 mmol) methyl-(6-morfblin—4—yl—4-tolvl· pyridin-3-yl)-aminu (jak je popsáno v kroku 0 příkladu 1) a reakční směs se přes noc zahřívá na 90 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (2 x 30 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran hořečnatý) a odpaří. Tlaková chromatografie poskytne 506 mg (94 %) výchozí sloučeniny ve formě světle hnědé pěny.

hmotnostní spektrum m/e (%): 538(M+H⁺, 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 11

2-( 3,5-Di methoxy feny l)-N-methyl-N-[6-(4-oxymorfolin-4-yl)~4~o-tolylpyrÍdin-3-yl]-acetamid

Do roztoku 226 mg (1,15 mmol) 3,5-dimethoxyfenyloctové kyseliny v 7 ml N.N-dimethy Iformamidu se přidá 244 mg (1,5 mmol) 1, Γ-karbonyldiimidazolu a roztok se 30 min míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 283 mg (1 mmol) methyl—(6-morfolin-4-y|-4-tolylpyridin-3-yl)-aminu (jak je popsáno v kroku f) příkladu 1) se reakční směs 7 hodin zahřívá na 70 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (2 x 30 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran hořečnatý) a odpaří. Tlaková chromatografie poskytne 347 mg (75 %) výchozí sloučeniny ve formě bílé pěny.

hmotnostní spektrum m/e (%): 462 (M+H’, 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 12

2- (3-I luor-5-triíluormethy!fenyl)-N-methyl-N-[6—(4—oxymorťolin 4-yl)-4—(^-tolylpyridin 3- yl]—acetamid

-21 CZ 303639 B6

Do roztoku 266 mg (1,2 mmol) 3-fluor-5-trifluormethyl-fenyloctové kyseliny v 7 ml N,Ndimethylformamidu se přidá 195 mg (1,2 mmol) 1.1'-karbonyldiimidazolu a roztok se míchá 30 min při teplotě místnosti. Po přidání 283 mg (1 mmol) methyl—(6—morfolín—4-yl—4-tolylpyríSměs se pak ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou (2 x 30 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran horečnatý) a odpaří. Tlaková chromatografie poskytne 432 mg (88 %) výchozí sloučeniny ve formě světle žluté pěny.

MS m/e(%): 488 (M+H⁺, 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 13 t-Butylester 4-{5-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-methylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}4-oxypÍperazin-l—karboxy lové kyseliny

a) 6-Chlor-N-methvl—4—o-tolylnikotinamid

Do roztoku 3,41 g (20,0 mmol) 6-chlor—N—methyInikotinamidu v 80 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C po kapkách přidá 50 ml (50 mmol) IM roztoku o-tolylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Po přidání se reakční směs vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. Směs se opět ochladí na 0 °C a pak se po kapkách přidá 5,7 ml (100 ml) octové kyseliny a roztok

5,1 g (22 mmol) 2,3-dichlor~5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v 18 ml tetrahydrofuranu. Po přidání se reakční směs vytemperuje na teplotu místnosti a 15 hodin se míchá. Pak se přidá 30 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a pak 1 litr ethylacetátu a 200 ml vody. Vrstvy směsi se oddělí a organická vrstva se promyje čtyřmi 250ml podíly 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Spojené vodné vrstvy se extrahují třemi 500ml podíly ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zahuštění poskytne 5,44 g hnědého oleje, který se chromatografický čistí na silikagelu za získání 2,15 g (41,3 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.

hmotnostní spektrum m/e (%): 260 (M⁺, 11), teplota tání 91 až 93 °C.

h) t-Butylester 4-(5-methylkarbamoyl—4—o-tolylpyridin-2-yl)piperazin— 1— karboxylové kyseliny

Směs 8,31 g (31,9 mmol) 6—ehlor-N--methvl 4-υ—tolvI nikotinamidu, 6,53 g (35,0 mmol) 1-tbutoxykarbonylpiperazinu, 16,7 ml (95,6 mmol) N—ethyídiisopropylaminu a katalytického množství 4-(N,N-dimethylarnino)-pyridinu se přes noc zahřívá k varu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpustí se v dichlormethanu a dvakrát promyje 0,lN vodnou chlorovodíkovou kyselinou. Organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí, získá se 10,7 g surového produktu. Tlaková chromatografie poskytne 6,28 g (48,0 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.

hmotnostní spektrum m/e (%): 411 (M+H’, 100).

c) t-Butylester 4-5-{(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-methylkarbannoyl]-4-o-tolylpyridin-2-yl}piperazin-1-karboxylové kyseliny

- 22 CZ 303639 B6

Do roztoku 6.28 g 15,3 mmol) t-butylesteru 4-<5-methylkarbamoyl—4-o-tolyl-pyridin-2-yl)piperazin-1—karboxylové kyseliny v 250 ml tetrahydrofuran se pri 0 °C přidá 20 ml IM roztoku (20 mmol) hexamethyldisilazídu draselného v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se po kapkách přidá 2,81 ml (15,3 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromidu. Reakční směs se přes noc vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se přidá voda a 1M vodný hydroxid sodný a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí. Tlaková chromatografíe poskytne 6,89 g (70,8 %) výchozí sloučeniny ve formě pevné bílé látky, hmotnostní spektrum m/e (%): 637 (M+H⁺, 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) v příkladu 1.

Příklad 14

Ethylester 5'-[(3,5-bÍstrifluormethylbenzyl)-methyl~karbamoyl—4'-o-toly 1-1-oxy-3,4,5,6tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-4~karboxylové kyseliny

Výchozí sloučenina se získá ve formě pevné bílé látky ve srovnatelném výtěžku jako t-butylester 4-{5-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]—4-o-toIylpyridin-2-yl}-piperazÍn-lkarboxylové kyseliny (Příklad 13), ale v kroku b) se místo 1-t-butoxykarbonylpiperazinu použije ethylisonipekotát a v kroku c) se místo t-butylester 4-{5-methylkarbamoyl—4-o-tolylpyridín-2yl)piperazin—1-karboxylové kyseliny použije ethylester 5^ř-methylkarbamoyl—4'—o—tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l ,2']bipyridinyl^4-karboxylové kyseliny.

hmotnostní spektrum m/e (%): 608 (M+H\ 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) v příkladu 1.

Příklad 15 (RS)-6-[3—(Acety lmethy lamino)-1—oxopyrrol idin-l-y l]-N-(3,5-bi stři fluormethylbenzyl)-Nmethylů—o—tolylnikotinamid

Výchozí sloučenina se získá jako světle žlutá pevná látka ve srovnatelném výtěžku stejným postupem jako při přípravě t-butylesteru 4-{5-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-methylkarbamoyl]—4-o-tolylpyrÍdin-2-yl}-piperazin- 1-karboxylové kyseliny (Příklad 13), ale místo 1-tbutoxykarbonylpiperazinu se v kroku b) použije (RS)-3-(acety lmethy lam ino)-pyrro lid i n a místo t-butylesteru 4-(5-methylkarbamoyl—4-o_tolylpyridin-2-yl)-piperazin-1-karboxylové kyseliny se v kroku c) použije (RS)-6-[3-(acetylmethylamino)pyrrolidin-l-yl]-N-inethyl—4-o-tolylnikotinamid.

hmotnostní spektrum m/e (%): 593 (M+H\ 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) v příkladu 1.

Příklad 16

Monohydrát N-(3,5-bistrif1uormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-oxymorťolin-4-yl)-4-o-tolylnikotinamídu

a) 6-Chlor-N-methylnikotinamid . 9

ZJ CZ 303639 B6

Při 0 °C se k 50 g (317 mmol) 2—chlomikotinové kyseliny přidá 230 ml (3,16 mmol) thionylchloridu. Směs se 2 hodiny zahřívá k varu a pak se přebytek thionylchloridu odstraní destilací. Hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v 250 ml dichlormethanu a při 0 °C se přidává plynný methylamin do ukončení exotermní reakce. Výsledná suspenze se zředí 1000 ml směsi dichlormethan/voda. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se třikrát extrahuje 300 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí, získá se 53,2 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.

hmotnostní spektrum m/e (%): 171 (M+H\ 15).

b) 6-Chlor-N-methyl-4-o-tolylnikotinamid

Do roztoku 3,41 g (20,0 mmol) 6-chlor-N-methylnikotinamidu v 80 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C po kapkách přidá 50 ml (50 mmol) 1M roztok o-tolylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Po přidání se reakční směs vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. Směs se pak opět ochladí na 0 °C a pak se po kapkách přidá 5,7 ml (100 mmol) octové kyseliny a roztok 5,1 g (22 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v 18 ml tetrahydrofuranu. Po přidání se reakční směs vytemperuje na teplotu místnosti a 15 minut se míchá. Pak se přidá 30 ml 2N vodného hydroxidu sodného a pak 1 litr ethylacetátu a 200 ml vody. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se čtyřikrát promyje 250 ml 2N vodného hydroxidu sodného. Spojené vodné vrstvy se třikrát extrahují 500 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření směsi poskytne 5,44 g červenohnědého oleje. Tlaková chromatografie poskytne 2,15 g (41,3 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky, teplota tání 91 až 93 °C.

hmotnostní spektrum m/e (%): 260 (M\ 11).

c) N-Methyl—6-morfolin—4—yl—4-o-tolylnikotinamid

Směs 1,00 g (3,84 mmol) 6-chlor-N-methyl—4-o-tolyl-nikotinamidu, 0,37 ml (4,22 mmol) morfolinu, 2,0 ml (12 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a katalytického množství 4-(N,N-dimethylamino)-pyridinu se přes noc zahřívá na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs rozpustí v ethylacetátu a dvakrát se promyje vodou. Spojené vodné vrstvy se třikrát extrahují dichlormethanem. Vysušení síranem sodným a zahuštění poskytne 1,23 g surového produktu. Tlaková chromatografie poskytne 1,11 g (92,9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky, teplota tání 156 až 158 °C.

hmotnostní spektrum m/e (%): 311 (M\ 64).

d) N-(3,5-B i střifluomethylbenzyl)-N-methy 1-1-6—morfolin—4-yl—4—o—tolylnikotinamid

Do roztoku 0,27 g (0,87 mmol) N-methyl-6-morfolin-4-yl—4-o-tolylnikotinamidu v 15 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 1,12 ml 1M roztoku (1,12 mmol) hexamethyldisilazidu v tetrahydrofuranu. Po 30 min se po kapkách přidá 0,16 ml (0,87 mmol) 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromid a reakční směs se přes noc vytemperuje na teplotu místnosti. Směs se pak rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojeně organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí. Chromatografie poskytne 0,20 g (44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky, hmotnostní spektrum m/e (%): 538 (M+H\ 100).

e) M o nohyd rát N-( 3,5 -B i str i fl uorm eth y 1 be n zy 1 )-N -methy 1-6-( 4-oxy-m o rfo 1 i n —4-y 1 )-4-otolylnikotinamidu

Do roztoku 0,40 g (0,74 mmol) N-(3,5—bi stři lluormethylbenzy!)—N-methyl-6-morfolin 4-y 1—4o-tolylnikotinamidu ve 4 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá 0,17 g 3—chlorperbenzoové kyseli-24CZ 303639 B6 ny (70%; 0,71 mmol). Po 4 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem a třikrát promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Spojené vodné vrstvy se extrahují dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí, Chromatografie poskytne 0,31 g (73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.

hmotnostní spektrum m/e (%): 534 (M+H . 100).

Krystalizace 100 mg produktu ze směsi t-butyImethyletheru a cyklohexanu poskytne 90 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů, teplota tání 116 až 117 °C.

Příklad 17

N-(3,5-Bistrifl uormethy lbenzy i )-6-( 1,1-dioxo-I λ^ϋ—4-oxy thiomorfolin—4-yl)-N-methyl—4-otolylnikotinamid

a) N-(3,5- Bistrifl uormethy lbenzy l)-N-methyl-6-thiomorfolin-4-yl^4-o-tolylnikotinamid

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pevné bílé látky ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným u přípravy t-butylesteru 4-{5-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]4-o-to ly 1-py rid i n-2-yl}-p i perazin-l-karboxylové kyseliny, ale místo 1-t-butoxy karbony Ipiperazinu se v kroku b) použije thiomorfolin a místo t-buty lesteru 4-(5-methylkarbamoyM-oto ly Ipy rid in-2-yI)-p i perazin-l-karboxy love kyseliny se v kroku c) použije N-methyl-6-thiomorfolin-M—yl-M-o-tolylnikotinamid.

hmotnostní spektrum m/e (%): 554 (M+H⁺, 100).

b) N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methy 1-6-(1-oxo-lX⁴-thiomorfolin-4-yl)-4-o-tolylnikotinamid

Do roztoku 1,24 g (2,24 mmol) N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-ó-thiomorfolin-4yl—4-o-tolylnikotinamidu (krok a) v 25 ml methanolu se při 0 °C přidá 689 mg (1,12 mmol) Oxone®. Po přidání se reakční směs vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. Směs se rozloží 5 ml 40% vodného roztoku hydrogen siří či tanu sodného a pak se přidá 6 ml hydroxidu sodného za dosažení pH 7 až 8. Směs se zředí 50 ml vody a třikrát se extrahuje 150 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí za získání 1.20 g surového produktu. Tlaková chromatografie poskytne 1,02 g (79,9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.

hmotnostní spektrum m/e (%): 570 (M+H⁺, 100).

c) N-(3,5-Bistrifl uormethy lbenzy 1)-6-( 1, 1-dioxo-l λ⁶—4—thiomorfolin—4-yl)-N-methyl-4-otolylnikotinamid

Výchozí sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše v kroku b), ale místo N—(3,5-bistriíluormethylbenzyl)-N-methy1-6-thiomorťolinM-yl-4—o-tolylnikotinamidu se použije N-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(loxo-1 X⁴-thiomorfolin-M-yl)~4-o-tolylnikotÍnamid.

hmotnostní spektrum m/e (%): 586 (M+H⁺, 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) v příkladu 1.

-25CZ 303639 B6

Příklad 18

N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl )-6-( 4-formy 1-1-oxypi perazin-l-yl)-N-methyl-4-o-toÍylnikotínamid

Do směsi 0,089 ml (1,1 mmol) Ν,Ν-dimethylformamidu a 38 mg (0,56 mmol) imidazolu se při teplotě místnosti po kapkách přidá 0,071 ml (0,56 mmol) trimethylchlorsilanu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se 0,10 g (0,19 mmol) N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl}-N-methyl-ópiperazin-l-yl-4-o-tolylnikotinamidu. Lázeň s ledovou vodou se odstraní a směs se míchá přes noc. Reakční směs se rozloží směsí 2 ml IN vodné chlorovodíkové kyseliny a 4 ml vody, extrahuje se ethylacetátem, spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí. Tlaková chromatografie poskytne 81 mg (82 %) výchozí sloučeniny ve formě pevné bílé látky.

hmotnostní spektrum m/e (%): 565 (M+H\ 100).

Sloučenina uvedená v názvu se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 19 \-Methyl-N—(2-methy lnaftalen-1-ylmethy 1)-6-( 4—oxymort'olin^4-yl)-4—o-tolylnikotinamid

a) N-Methyl—6-morfolin—4—yl—4—o-tolylnikotinamíd

Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u přípravy t-buty lesteru 4— {5—[(3,5-bistrif1uormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-4~o-tolylpyridÍn-2-yl}~pÍperazin-l-karboxylové kyseliny (příklad 13, krok b), ale místo 1-t-butoxykarbonylpiperazinu se použije morfolin.

hmotnostní spektrum m/e (%): 311 (M⁺, 63),

b) N-Methy l-N-(2-methylnaftalen-l~y Imethy l)-6-mortblin-4-yl-4-<>-tolylnikotinamid

Výchozí sloučenina se získá ve formě pevné bílé látky ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u přípravy N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-ó-morfolin—4-vl—4—otolylnikotinamidu (příklad 16, krok d), ale místo 3,5-bistrifluormethylbenzyIbromidu se použije l-chlormethyl-2-methylnaftalen.

hmotnostní spektrum m/e (%): 466 (M+H\ 100).

N-Oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

hmotnostní spektrum m/e (%): 452 (M+H\ 100). N-oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 20

N-Methy 1-6—(4-oxy morfolinyl—yl)-N-naftalen-l—y Imethy 1 4-otoly lni kotinamid

Výchozí sloučenina se získá ve formě bezbarvého viskózního oleje ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u přípravy N-methy l-N-(2-methyl naftalen-l-y Imethy l)-6-morfo li n4-yl-4-o-tolylnikotinamidu (příklad 19), ale v kroku b) se místo l-chlormethyl-2-methylnaftalenu použije l-chlormethylnaftalen.

-26CZ 303639 B6

Příklad 21

N-(2-Methoxy naftalen-lylmethyl)-N-methy 1-6-( 4—oxymorfolin-4-yl)-4-<4-toly lni kot inamid

Výchozí sloučenina se získá ve formě bezbarvého viskózního oleje ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u přípravy N-methyl-N-(2-methylnaftalen-1-ylmethyl)-6-morfolin-4— yM—o-tolylnikotinamidu (příklad 19), ale místo l-chlormethyl-2-methylnaftalenu se v kroku b) použije 2-methoxynaftalen-l-ylmethylester toluen-4-sulfonové kyseliny.

hmotnostní spektrum m/e (%): 482 (M+H⁺, 100).

N-oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 22

N-(2 Methoxybenzyl)-N-methyl- 6—(4—oxymorfolin^4-yl)-4-o-tolylnikotinamid

Výchozí sloučenina se získá ve formě bezbarvého viskózního oleje ve srovnatelném výtěžku postupem popsaným výše u přípravy N-methyl-N-(2-methylnaftalen-l-ylmethyl)-6-morfolin4—yl—4—o—toly Inikotinamidu (příklad 19), ale místo l-chlormethyl-2-methylnaftalenu se v kroku

b) použije 2-methoxybenzylchlorid.

hmotnostní spektrum m/e (%): 432 (M+f-T, 100).

N-oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 23

N-(5-Chlor-2-methoxybenzyl)-N-methyl-6-(4-oxymorfclin—4-yl)-4-o-tolylnikotinamÍd

Výchozí sloučenina se získá ve formě pevné bílé látky ve srovnatelném výtěžku podle postupu popsaného výše u přípravy N-methyl-N—(2-methy lnaftalen-1-y I methyl)—6-morfolin-4-yl—4o-tolylnikotinamidu (příklad 19), ale místo l-chlormethyl-2-methylnaftalenu se v kroku b) použije 5-chlor-2-methoxybenzylchlorid; hmotnostní spektrum m/e (%): 466 (M+H⁺, 100).

N-oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 24

N-(2—Chlor-5-methoxybenzyl)-N-methy l-6-rnoríolin—4-yl^4—o-tolylnikotinamid

Výchozí sloučenina se získá ve formě pevné bílé látky ve srovnatelném výtěžku jako v postupu popsaném výše u přípravy N -methyt-N—(2-iuethylnaftalen-l-\lmethyl)-6- morfolin-4-yl—4—o— tolylnikotinamidu (příklad 19), ale místo l-chÍormethyl-2-methylnaftalenu se v kroku b) použije 2-chlor-5-methoxybenzylbromid; hmotnostní spektrum m/e (%): 466 (M+H', 100).

N—oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

-27CZ 303639 B6

Příklad 25

N-Methyl-6-(4-oxymorfolin-4-yl)-N-pentafluorfenylmethyM-o-tolylnikotinamid

Výchozí sloučenina se získá ve formě pevné bílé látky ve srovnatelném výtěžku jako v postupu popsaném výše u přípravy N-methyl-N-(2-methylnaftalen-l-ylmethyl)-ó-morťolin-4-yM—otolvlnikotinamidu (příklad 19), ale místo l-ehlormethyl-2-methylnaftalenu se v kroku b) použije 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylbromid; hmotnostní spektrum m/e (%): 492 (M+H^4-, 100).

N-oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 26

N-Methy 1-6-( 4—oxymorťolin-4-y l)-N-naftalen-2-y lmethy l^Lo-tolylnikotinamid

Výchozí sloučenina se získá ve formě pevné bílé látky ve srovnatelném výtěžku jako v postupu popsaném výše u přípravy N-methyl-N-(2-methylnaftalen-l-ylmethyl)-6-morfolin“4-yl-4-otolylnikotinamidu (příklad 19), ale místo l-chlormethyl-2-methylnaftalenu se v kroku b) použije 2-chlormethylnaftalen.

hmotnostní spektrum m/e (%); 452 (M+H⁺, 100).

N-oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 27

N[2-Methoxy-5-(5-triíluormcthyltetrazoll-yl)-benzyl]-N-methyl-6-(4-oxymorfolin^—yl)4-o-tolylnikotinamid

Výchozí sloučenina se získá ve formě pevné bílé látky ve srovnatelném výtěžku postupem popsaném výše u přípravy N-methyl-N-(2-methylnaftalen-l-ylmethyl)-6-morfolin-4-yl-4-otolylnikotinamidu (příklad 19), ale místo l-chlormethyl-2-methylnaftalenu se v kroku b) použije [2-methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazol-l-yl)fenylmethylester toluen-4—sulfonové kyseliny hmotnostní spektrum m/e (%): 568 (Μ+ΙΓ, 100)

N-oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad 28

N-(l,4- Dimethoxynaftalen-2-ylmethyl)-N-methy 1-6-(4-oxymorfolin- ·4—yl)—4-o-tolylnikotinamid hmotnostní spektrum m/e (%): 512 (M+H\ 100). N-oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Výchozí sloučenina se získá ve formě bezbarvého viskózního oleje ve srovnatelném výtěžku postupem popsaném výše li přípravy N-methyl-N-(2-methylnaťtalen-l-ylmethyl)-6-morfolin4—yl—4—o-tolylnikotinamidu (příklad 19), ale místo l-chlormethyl-2-methylnaftalenu se v kroku

b) použije 2-chlormethyl-l,4-dimethoxynaftalen.

-28CZ 303639 Β6

Příklad 29

5^ř-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-methylkarbamoyl]-4^,-o-tolyl-L·oxy3,4,5,6-tetrahydro-2H[ l ,2'Jbipyridiny] 4- karboxylová kyselina

Směs 200 mg (0,33 mmol) ethylesteru 5-[(3,5-bistriřluormethylbenzyl)-methylkarbamoyl-4otolyl-3,4,5,6 tetrahydro-2H-[l ,2']bipyridinyl--4-kar boxy lově kyseliny (příklad 14), 10 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a 10 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po dvojnásobném promytí ethylacetátem se vodná vrstva okyselí na pH 4 pomocí 1M vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se dichlormethanem, vysuší se síranem sodným a chromatograficky se tlakově čistí na silikagelu. Získá se 81 mg (42 %) výchozí sloučeniny ve formě pevné bílé látky. Hmotnostní spektrum m/e (%): 580 (M+H\ 100).

N-oxid se získá podle kroku h) příkladu 1.

Příklad A

Obvyklým způsobem se připraví tablety s následujícím složením:

předléčivo	mg/tableta 5
laktóza	45
kukuřičný škrob	15
mikrokrystalická celulóza	34
stearan horečnatý	1
hmotnost tablety	100

Příklad B

Připraví se kapsle s následujícím složením:

mg/tableta

předléčivo	10
laktóza	155
kukuřičný škrob	30
mastek	5

hmotnost náplně kapsle 200

Aktivní složka, laktóza a kukuřičný škrob se nejdřív smíchají v mixéru a pak v mísiči. Směs se vrátí do mixéru, přidá se mastek a směs se důkladně mixuje. Směs se pak strojem plní do kapslí z tvrdé želatiny.

Příklad C

Připraví se čípky s následujícím složením:

mg/čípek předléčivo 15 plnidlo čípku 1285 celkem 1300

- 29 CZ 303639 Β6

Čípkový základ se roztaví ve skleněné nebo ocelové nádobě, důkladně se promíchá a ochladí se na 45 °C. Pak se přidá jemně rozetřená aktivní složka a směs se míchá do úplné disperze. Směs se nalije do formiček vhodné velikosti, nechá se ochladnout, čípky se pak vyjmou z formiček a jednotlivě se balí do voskového papíru nebo kovové fólie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. N-Oxid derivátu 4-fenylpyridinu obecného vzorce I kde

R představuje C|_7 alkylskupinu nebo halogen;

R’ představuje vodík;

R² a R², nezávisle jeden na druhém, jednotlivě představují vodík, halogen, trifluormethyl nebo

C| ? alkoxyskupinu, nebo

R² a R², brány dohromady, představují skupinu vzorce -CH=CH-CH=CH-, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými zC[_₇ alkylskupiny nebo C]_₇alkoxyskupiny;

R³ a R³, nezávisle jeden na druhém jednotlivě představují vodík nebo C]_₇ alkylskupinu;

R⁴ a R⁴, brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, představují cyklickou terciární aminoskupinu vzorce zvolenou ze souboru sestávajícího z morfolin—4-ylové, piperidin l-ylové. pyrrolidin—I— ylové, piperazin-l-ylové a l,l-dioxothiomorfolin-4-ylové skupiny;

R představuje vodík, hydroxyskupinu, -COOR³, -N(R³)CO-C₍_₇ alkyl nebo -C(O)R³;

R⁶ představuje vodík nebo C].₇ alkylskupinu;

X představuje -C(O)N(R⁶)- nebo -N(R^Ó)C(O)-; a n představuje číslo 0, 1,2, 3 nebo 4;

- 30 CZ 303639 B6 ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
2. N-Oxid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje -C(O)N(R' ) -. kde R⁶ znamená methylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
3. N-Oxid podle nároku 2, kterým je terc-butylester 4-{5-{(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-4-o-tolylpyridin-2yl)-4-oxypiperazin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 5^r-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-4^ř-o-tolyl-l-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l.2']bipyridinyM-karboxylovc kyseliny, (RS)-6-[3-(acetylmethylamino)-l-oxopyrrolidin-l-yl]-N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-N methy l-4-o-tolyln ikoti namid,

N-(3.5-bis—trifluormethyl benzyl )-N-methy 1—6—(4-oxymorťol i n—í-yl)-4-o-to Ivln ikotinam id monohydrát,

N-(3,5-bis—tri fluormethylbenzy 1)-6-( 1,1 -dioxo—lX⁶-4-oxythiomorfolín—4-yl)-N~methy I—4-o— tolylnikotinamid,

N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-6-(4-formyl-l-oxypiperazin-l-yl)-N-methyM-o-tolylnikotinamid,

N-methyl-N-(2-methylnaftalen-l-ylmethyl)-6-(4-oxymorfolin-4-yl}-4-o-tolyln ikotinam id, N-methyl-6-(4-oxymorfolin^4-yl)-N-naftalen-l-ylmethyl-4-o-tolylnikotinamid,

N-( 2-methoxynaftalen-1-yl methy l)-N-methyl_6-(4“Oxy morfolin—4—yl)—4-o-tolylnikotinamid. N-(2-methoxy benzy l)-N-methy 1-6-(4-oxy morfol i n-4-y I)—4-o-toly 1 n ikoti namid, N-(5-chlor-2-methoxybenzyl)-N-methy 1-6-( 4-oxomorfolin-4-yl)-4-o-tolylnikotinamid, N-(2-chlor-5-methoxybenzyl)-N-methyl-6-morfolin-4-yl-4-o-tolylnikotinamid, N-methyl-6—(4—oxymorfolin—4-y I)—N-pentafluorfěnylmethyl—4-o-tolyln ikotinam id, N-methyl-6-(4-oxv mo río 1 i n^4-yl)-N-naftalen-2-y Imethyl—4-o-tolylnikotinamid, N-[2-methoxy-5-(5-trifluormethyltetrazo 1-1 -yl)benzyl ]-N-methy l-6-(4-oxy morfol in-4-yl)4-o-tolylnikotinamid,

N-(l ,4-dimethoxy nafta len-2-yl methy l)-N-methyl-6~{4-oxy morfol i n—l-yl)-4-o-tolyl nikotinamid nebo

5'-[(3,5~bis-trifluormethylbenzy])methylkarbamoyl]~4'-o-tolyl-l-oxy-3,4,5.6-tetrahydro-2H[ 1,2']bipyridinyl-4-karboxylová kyselina nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
4. N-Oxid podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde X představuje -N(R^Ó)C(O)-, kde R^b znamená vodík nebo methylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku I, a jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
5. N-Oxid podle nároku 4, kterým je

2—(3,5-bis-trifluormethyl fenyl)- N-methy l-N-[ó-(4-oxy morfolin—4-yl)-^f-o-tolylpyridin-3yljisobutyramid,

2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-[4-(2-chlorfenyl)-6-(4-oxymorfolin-4-yl)pyridin-3-yl]N-methy i isobutyramíd,

2-(3,5-bis-trifluormethy Ifeny l)-N-[6-(4-oxymorfolÍn-4-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yi]isobutyramid,

2-(3,5-bis-trifluormethy Ifeny l)-N-[4'-(2-chlorfeny 1)-1 -oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methylisobutyramid,

-31 CZ 303639 B6

2 {3,5-bis-trifluormethylf'enyl)-N-(6-oxydimethylamino^l-o tolylpyridin-3-yl)-N-methylisobutyramid,

2-{3.5-bis-trífluormethylfenyl)-N-{4-(2ehlorfenyl)-6-oxydimethylaminopyridin-3-yl]isobutyramid,

5 2-(3,5-bis-trilluormethylfenyl)-N-l-(4-hydroxy-l-oxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H[ l ,2' ]bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl isobutyramid,

2-(3,5-bis-trifluormethyl feny l)-N-{6-[(2-hydroxy ethy l)-l -oxy methy lam i no]-4—o-tolylpyridin-3-y l} -N-methy I isobutyramid, (R)-2-(3,5-bis-trifluormethy Ifeny l)-N-[6~(3-hydroxy-1 -oxypyrrolidin-1 -yl)-4-o-tolylpyriio din-3-yl]-N-methyl isobutyramid,

2-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-[6—(4—oxymorfolin—4-yl)—4-o-tolylpyridin-3yljacetamid,

2-( 3,5-d i methoxy feny 1 )-N-m ethy l-N-[6-( 4-oxy morfo 1 i n—4-y I )-4—o-to ly 1 py r i d i n-3 -y I ] acetam id nebo

15 2-(3-fluor-5-trifluormethy Ifeny l}-N-methyl-N-[6—(4—oxymorfolin^l—yl)—4-o-tolylpyridin-3yl]acetamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden N-oxid podle kteréhoko20 liv z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky přijatelné excipienty.
7. Léčivo podle nároku 6 pro použití k léčení chorob majících vztah k antagonistům NK-1 receptoru.
8. Způsob přípravy N-oxidu obecného vzorce I podle nároku 1 ajeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se vhodným oxidačním činidlem oxiduje sloučenina obecného vzorce II kde obecné symboly mají význam uvedený v provedení 1 a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

35
9. N-Oxid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou pro použití k léčení chorob majících vztah k antagonistům NK-1 receptoru.
10. Použití N-oxidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu léčiva pro léčení chorob majících vztah k antagonistům NK-1

40 receptoru.
11. N-Oxid obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako proléčivo rodičovské sloučeniny obecného vzorce II