DK170444B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicycliske aminosyrederivater og deres fysiologisk uskadelige salte - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicycliske aminosyrederivater og deres fysiologisk uskadelige salte Download PDF

Info

Publication number
DK170444B1
DK170444B1 DK576782A DK576782A DK170444B1 DK 170444 B1 DK170444 B1 DK 170444B1 DK 576782 A DK576782 A DK 576782A DK 576782 A DK576782 A DK 576782A DK 170444 B1 DK170444 B1 DK 170444B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
group
carboxylic acid
hydrogen
Prior art date
Application number
DK576782A
Other languages
English (en)
Other versions
DK576782A (da
Inventor
Hansjoerg Urbach
Rainer Henning
Volker Teetz
Rolf Geiger
Reinhard Becker
Holger Gaul
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25798350&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK170444(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19813151690 external-priority patent/DE3151690A1/de
Priority claimed from DE19823210701 external-priority patent/DE3210701A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK576782A publication Critical patent/DK576782A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170444B1 publication Critical patent/DK170444B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

i DK 170444 B1
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte bicycliske aminosyrederivater med formlen I
5 H
a (6+n) a -
) nT^N ^COR' Y
H I * * I
10 CO -CS-NK-CH-αί n-C-X (I) i, 1 2 1 R1 CC^TT 2 hvori hydrogenatomerne ved brohoved-carbonatomerne 3 a og 15 (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og, når der er tale om cis-konfigurationen, carboxygruppen ved carbonatom 2 er orienteret i exo-stilling til det bicycliske ringsystem, og hvori n betyder 0,1 eller 2, R^ betyder hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substitue-20 re-t- mec^ amino, (C^-C^)-acylamino eller benzoylamino, (C2~Cg)--alkenyl, (C^-C^)-cycloalkyl, (C^-C^J-cycloalkenyl, (C^-C^)--cycloalkyl-(C^-C^)-alkyl, aryl eller delvis hydrogeneret aryl, som hver især kan være substitueret med (C^-C^)-alkyl, (Ci-C2)-alkoxy eller halogen, aryl-(C1-C4)-alkyl, 25 hvis arylgruppe kan være substitueret som ovenfor defineret, en mono- eller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer og/eller hvoraf 1-4 ringatomer er nitrogen- atomer, eller en sidekæde af en naturligt forekommende amino-2 30 syre, R betyder hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl eller aryl-(02-04)-alkyl, R' betyder hydrogen, benzyl eller tert.butyl, Y betyder hydrogen eller hydroxy, Z betyder hydrogen, eller Y og Z tilsammen betyder oxygen, X betyder (Ci-C6)-sikyl, (C2-C6)-alkenyl, (C5-C9)-cycloalkyl, aryl, 35 som kan være mono-, di- eller trisubstitueret med (C2-C4)-alkyl, (C2-C4)-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, (C2- 2 DK 170444 B1 o "C4)-alkylamino, ¢1-(^-04)-alkyl-amino eller methylendioxy, eller betyder indol-3-yl, og aryl betyder phenyl eller naphthyl, samt deres fysiologisk uskadelige salte.
5 Som salte kan især nævnes alkalimetal- og jordalkali- * metalsalte, salte med fysiologisk forenelige aminer og salte med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. HC1, HBr, H2S0^, maleinsyre og fumarsyre.
Alkyl kan være ligekædet eller forgrenet.
10 Når der der tale om trans-konfigurationen af hydro genatomerne ved carbonatom C-3a og C-(6+n)a kommer to mulige konfigurationer af det bicycliske ringsystem i betragtning, nemlig 2S,3aa,(6+n)aS-konfigurationen (formelgruppe Ib) samt 23,3a|3, (6+n)aa-konfigurationen (formelgruppe Ic) , 15 medens når der er tale om cis-konfigurationen af hydrogenatomerne carboxygruppen skal være orienteret i exo-stilling (= β-stilling).
Exo-sti11ingen (= β-stilling) af carboxygruppen ved carbonatom 2 er defineret således, at carboxygruppen er 20 orienteret i retning af de pågældende hydrogenatomer, dvs. vender bort fra den konkave side af det bicycliske ringsystem, eksempelvis svarende til formelgruppe la. (Til definition af α og β jf. også Fieser og Fieser, Steroide, s. 2, 1961).
25 w
y H H
3a .
Η Η H
30 la Ib Ic
Forbindelser med formlen I har chirale carbonatomer i , stillingerne C-^, C-3a, C-(6+n)a samt i de med en stjerne markerede carbonatomer i sidekæden. Såvel R- som S-konfi- ΐ gurationerne ved alle centre er genstand for opfindelsen.
35 Forbindelserne med formlen I kan derfor foreligge som optiske isomere, som diastereomere, som racemater eller som 3 DK 170444 B1 0 blandinger af disse. Foretrukne er forbindelser med formlen I, hvori carbonatomet 2 i det bicycliske ringsystem samt de med en stjerne markerede carbonatomer i sidekæden udviser S-konfiguration.
Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, 5 i hvori R betyder hydrogen, (C^-Cj)-alkyl, ^2^3)-alkenyl, benzyl eller 4-amino-butyl, R2 betyder hydrogen, (C-L_C4)" -alkyl eller benzyl, og X betyder phenyl, som kan være mono- eller disubstitueret med (C^-C^)-alkyl, (C^-C2)-al-koxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, amino, (C,-C,)-alkyl- 10 j.
amino, di-(C^-C^)-alkyl-amino, nitro eller methylendioxy, eller, som når der er tale om methoxy, kan være trisubstitu-eret.
Særlig foretrukne er sådanne forbindelser med formlen I, hvori R1 betyder methyl, og X betyder phenyl, og sådan- 10 ne, hvori Rz betyder hydrogen eller ethyl.
Af forbindelserne med formlen I skal fremhæves N-(lS-carbe thoxy-3-pheny1-propy1)-S-alany1-2S,3aR,-6aR-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre, 2Q N-(lS-carboxy-3-pheny1-propy1)-S-alany1-2S,3aR,- 7aR-octahydroindo'l-2-carboxylsyre, N-(lS-carboxy-3-pheny1-propyl)-S-alany1-2S,3aR,-6aR-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre, N-(lS-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,-7aS-octahydroindol-2-carboxylsyre og N-(lS-carboxy-3-pheny1-propy1)-S-alanyl-2S,3aS,-7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre, dog især N-(lS-carbethoxy-3-pheny1-propy1)-S-alanyl-2S,3aR,-30 7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre, N-(lS-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alany1-2S,3aR,-7aS-:octahydroindol-2-carboxylsyre og N-(lS-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,-7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre.
35 Forbindelserne med formlen I er højaktive inhibitorer af angiotensin-omdannende enzym (ACE-inhibitorer) og er anvendelige til behandling af højt blodtryk.
4 DK 170444 B1 0 Fra DK-B-159.419 (som svarer til EP-A-037.231) kendes substituerede acylderivater af octahydro-lH-indol-2-carboxyl-syre med formlen ch3 o cooh 5 * Ph-{CH2)2-CH-NH-CH-C-N-^\ COOR6 * 1/ eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R6 er hydro-10 gen eller ethyl og Ph betyder phenyl. I disse derivater har de to ringe cis-konfiguration, og estergruppen i 2-stilling peger i cyclohexanringens retning, dvs. er endo-stillet.
Forbindelserne med formlen I udmærker sig i forhold til disse kendte forbindelser, som også er højaktive ACE-15 inhibitorer, ved en væsentligt forsinket virkningsindtræden, hvilket er erkendt som en fordel. En effekt, der langsomt opbygges, har en mindre drastisk indflydelse på hypertoniske mekanismer. For hurtige ændringer eller en for hurtig indtræden af blodtryksænkningen er ikke ønskelige ved langtids- 20 behandling. Virkningsstyrken som sådan er af sekundær betydning for et godt behandlingsresultat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med formlen II 25
Y
H09C-CH-NH-CH-CHo-C-X II
'1 1 o2 '
R C02R2 Z
30 % 1 2
hvori R , R , X, Y og Z har de samme betydninger som i formel I, omsættes med en forbindelse med formlen III
35 5 DK 170444 B1
H
3a_ ' (6+n)a ~ i il 5 H I OOJi “ H 2 hvori hydrogenatomerne ved carbonatomerne 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og, når der 10 er tale om cis-konfigurationen, gruppen -CO2W er orienteret til det bicycliske ringsystem i exo-stilling, og hvori n betyder 0, 1 eller 2, og W betyder en hydrogenolytisk eller surt fraspaltelig gruppe, hvorefter gruppen W og eventuelt gruppen R2 fraspaltes under dannelse af de frie carboxylgrup-15 per, eller W betyder benzyl eller tert.butyl, hvorefter grupperne W og R2 eventuelt fraspaltes under dannelse af de frie carboxygrupper, eller
b) når Y og Z tilsammen betyder oxygen, b^) en forbindelse med formlen IV
20
H
{6+n)a 2 25 S]* • æ-CH-NH- lj 2 30 hvori hydrogenatomerne ved carbonatomerne 3a og (6+n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og, når der er tale om cis-konfigurationen, gruppen -CO^fl er orienteret til det bicycliske ringsystem i exo-stilling, og n og R^ har de samme betydninger som i formel I, og W har 35 6 DK 170444 B1
den samme betydning som i formel III, omsættes med en forbindelse med formlen V
*
r2o c-ch=ch-co-x V
5 2 * * hvori R2 og X har de samme betydninger som i formel I, på kendt måde ved en Michael-reaktion (Organikum, 6. oplag, s. 492, 1967), hvorefter, når W betyder en hydrogenolytisk eller surt fraspaltelig gruppe, gruppen W og eventuelt grup- 10 pen R2 fraspaltes som beskrevet ovenfor, eller, når W betyder benzyl eller tert.butyl, grupperne W og R2 eventuelt fraspaltes under dannelse af de frie carboxygrupper, eller bg) en forbindelse med den under b^) nævnte formel IV på kendt måde omsættes ved en Mannich-reaktion (Bull.
15 Soc. Chim. France 1973, s. 625) med en forbindelse med den almene formel VI, hvori R2 har den samme betydning som i formel I, og med en forbindelse med den almene formel VII
ohc-co2r2 x-co-ch3 20
VI VII
hvori X har den samme betydning som i formel I, og; når W betyder en hydrogenolytisk eller surt fraspaltelig gruppe, gruppen W og eventuelt gruppen R2 dernæst fraspaltes som 25 beskrevet ovenfor under dannelse af de frie carboxygrupper, eller, når W betyder benzyl eller tert.benzyl, grupperne W og R2 eventuelt fraspaltes under dannelse af de frie carboxygrupper, eller c) når Y og Z betyder hydrogen,
30 οχ) en forbindelse med den under nævnte formel IV
omsættes ifølge den i J. Amer. Chem. Soc. £3 2897 (1971) beskrevne fremgangsmåde med en forbindelse med formlen VIII
co2r2
35 0 - C<^ VIII
XCH2-CH2-X
7 DK 170444 B1 hvori R2 og X har'de samme betydninger som i formel I, de fremkomne Schiff-baser reduceres, og, når W betyder en hy-drogenolytisk eller surt fraspaltelig gruppe, gruppen W og eventuelt gruppen R2 dernæst fraspaltes som beskrevet ovenfor 5 under dannelse af de frie carboxygrupper, eller, når W betyder benzyl eller tert.butyl, grupperne W og R2 eventuelt fraspaltes under dannelse af de frie carboxygrupper, eller c2) en forbindelse med formlen I, hvori Y og Z tilsammen betyder oxygen, katalytisk reduceres med hydrogen, idet 10 reduktionen af Schiff-baserne kan ske katalytisk, elektroly-tisk eller med reduktionsmidler, f.eks.natriumborhydrid eller natriumcyanborhydrid, eller d) når Y betyder hydroxy, og Z betyder hydrogen, en forbindelse med formlen I, hvori Y og Z tilsammen betyder 15 oxygen, reduceres katalytisk med hydrogen eller med et andet reduktionsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, hvorefter de ifølge a) til d) fremstillede forbindelser med formlen I eventuelt omdannes til et fysiologisk uskadeligt salt heraf. Forbindelser med formlen III' 20 ϊ 3a III1 !{6+n)a ? (Ciy nfNi I 2
.. H
25 h hvori carbonatomerne 2, 3a og (6+n)a har de samme konfigurationer som i formel III, n betyder 0, 1 eller 2, og W har betydningen af W i formel III og yderligere betyder hydrogen, tjener ifølge opfindelsen som udgangsforbindelser 30 ved syntesen af forbindelser med formlen I og kan fremstilles ved følgende fremgangsmåder.
Ved en syntesevariant gås der ud fra en forbindelse med formel IX
35 1 —.3
(6+n)a Η H
IX
0 8 DK 170444 B1 hvori hydrogenatomerne ved carbonatomerne 3a og (6 +n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og n betyder tallet 0, 1 eller 2. 4
Forbindelser med formlen IX, hvori n betyder 0, er 5 kendte fra Booth et al., J. Chem. Soc. 1959, s. 1050, " i sådanne, hvori n betyder 1, er kendte fra King et al., J.
Chem. Soc. 1953, s. 250, 253, og sådanne, hvori n betyder 2, er kendte fra Ayerst et al., J. Chem. Soc. 1960, s.
3445.
10 Disse forbindelser med formlen IX acyleres på kendt måde, hvorved en aliphatisk eller aromatisk acylgruppe, fortrinsvis en acetyl- eller benzoylgruppe, bindes til nitrogenatomet, og de fremkomne N-acylerede forbindelser oxideres anodisk (analogt med Liebigs Ann. Chem. 1978, s.
15 1719) i en aliphatisk alkohol, fortrinsvis en alkanol med
1-4 carbonatomer, især methanol, i nærværelse af et«ledende salt, fortrinsvis ved temperaturer på 0-40°C under dannelse af en forbindelse med formlen X
20 Ij 3a (6+n)a -
2 n j ORJ
25 j 3 hvori n betyder 0, 1 eller 2, og R betyder (C^-C^)-alkyl.
Den fremkomne forbindelse med den almene formel X
omsættes med trimethylsilylcyanid ifølge Tetrahedron Letters 1981, s. 141 i et aprotisk organisk opløsningsmiddel, f.eks.
30 i et carbonhydrid, halogencarbonhydrid, i ether eller i Λ Λ % THF ved temperaturer i området fra -60°C til +20°C, fortrinsvis -40°C til + 0°C i nærværelse af en Lewis-syre, f.eks. ZnCl2, SnCl2, SnCl4, TiCl4, BF3-etherat, fortrinsvis BF,-etherat, og den fremkomne forbindelse med formlen
35 J
XI
H
9 DK 170444 B1 0 3a (6+n)a 2 ^ 5 H Acyl hvori hydrogenatomerne ved carbonatornerne 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, hvorved, når 10 der er tale om cis-konfigurationen, gruppen -CN er orienteret i exo-stilling til det bicycliske ringsystem, og n har den ovennævnte betydning, efter rensning og fraskillelse af biprodukter ved hjælp af omkrystallisation eller søjle-chromatografi ved indvirkning af syrer eller baser hydro-15 ly ser es på kendt måde til en forbindelse med formlen III, hvori W betyder hydrogen, og sidstnævnte eventuelt forestres. Ved den sure hydrolyse af nitrilgruppen anvendes især HC1 eller HBr som syre. Forestringen gennemføres her som i det følgende ifølge de inden for aminosyrekemien 20 gængse fremgangsmåder.
Forbindelser med den almene formel III1 kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen XII
H
25 /N. 3 a !(6+nja Η NOH 30
hvori hydrogenatomerne ved carbonatomerne 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret, og n har den ovennævnte betydning, ved en Beckmann-omlejring analogt med Helv. Chim. 35 Acta _46 , 1190 (1963) omsættes til en forbindelse med formlen XIII
10 DK 170444 B1 o 21
XIII
Sai2)n^,A
Ή H
10 hvori n har den ovennævnte betydning, og denne halogeneres til en forbindelse med formlen XIV
15 I 7\
Hal XIV
(σί2ΤΤ^ '
H
H
20 hvori n har den ovennævnte betydning, og Hal betyder et halogenatom, fortrinsvis chlor eller brom. Som halogene-ringsmidler kan eksempelvis nævnes uorganiske syrehaloge-nider, såsom PC15, S02C12, POCl^, S0C12, PBr3, eller halo-25 gener, såsom brom. Det er fordelagtigt at anvende PC15 el- -ler P0C13 i kombination med S02C12. Som mellemprodukt dannes først et imidhalogenid, som reagerer med de nævnte halogeneringsmidler, og dernæst hydrolyseres under basiske betingelser, fortrinsvis med vandigt alkalimetalcarbo-30 nat, videre til en forbindelse med formlen XIV.
Forbindelserne med formlen XIV reduceres derpå katalytisk i et polært protisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, fortrinsvis ethanol, eller en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre, £
under tilsætning af en syreacceptor, f.eks. natriumacetat 35 eller triethylamin, til en forbindelse med formlen XV
11 DK 170444 B1 o I Hal xv
Sch2)^A0
Η H
hvori n og Hal har de ovennævnte betydninger. Som katalysa-10 tor kan eksempelvis anvendes Raney-nikkel eller palladium eller platin på benkul.
Forbindelser med formlen XV kan også fremstilles direkte ved halogenering af forbindelser med formlen XIII 15 ved anvendelse af ringere mængder af de ovennævnte haloge-neringsmidler.
Forbindelser med formlen XV omsættes ifølge den kendte Favorskii-reaktion i nærværelse af en base til en forbindelse med formlen III', hvori W* betyder hydrogen, og 20 denne forestres eventuelt. Den ovennævnte Favorskii-reaktion gennemføres i et alkoholisk opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller tert.butanol, eller i vand eller i blandinger af disse ved temperaturer i området fra 20°C til 140°C, fortrinsvis mellem 60°C og 100°C. Som baser 25 anvendes hensigtsmæssigt alkalimetal- eller jordalkalimetal-hydroxider, såsom natrim-, kalium- eller bariumhydroxid, eller alkalimetalalkoholater, f.eks. natriummethylat eller kalium-tert.butanolat.
Endvidere kan forbindelserne med formlen III', hvori 30 hydrogenatomerne ved carbonatomerne 3a og (6+n)a er ciskonfigureret, fremstilles ud fra en forbindelse med formlen XVI
35 ] li i
Il XVI
2 n >
H
0 12 DK 170444 B1 hvori n betyder 0, 1 eller 2, idec denne reduceres ifølge Ann. Chim. &2, 200 (1972) ved hjælp af platinoxid/eddike-syre til en forbindelse med den ovennævnte formel XIII, og denne videreomsættes ifølge de ovenfor beskrevne 5 fremgangsmåder. Forbindelser med formlen XVI er kendte fra J. Org. Chem. 29, 2780 (1964).
Forbindelser med formlen III', hvori hydrogenatomerne ved carbonatomerne 3a og (6+n)a udviser trans-konfiguration, kan fremstilles ud fra en forbindelse med den oven-10 nævnte formel XVI, idet denne reduceres ifølge Bull. Soc. Chim. Belg. 85, 11 (1976) med natriumformiat/myresyre til en forbindelse med formlen XIII, og denne videreomsættes ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder.
Trans-konfigurerede 2-azabicycloalkan-3-carboxylsy-15 rer med formlen III', hvori n betyder et helt tal på 0-10, og W betyder hydrogen, samt deres alkyl- og aralkylestere kan fremstilles ud fra enaminer med formlen XVII
^ x1 20 I ^ c.
I«
CH XVII
VCH^ 25 hvori n har den ovennævnte betydning, og X^ betyder dialkyl-amino med 2-10 carbonatomer eller en gruppe med formlen XVII a 30 xvila hvori m og o betyder et helt tal på 1-3, (m + o) — 3 og A 35 betyder CH2, NH, O eller S (Organikum, 6. oplag, s. 370, 13 DK 170444 B1 0
1967), ved omsætning med N-acylerede β-halogen-a-amino-pro-pionsyreestere med formlen XVIII
x\ 5 CHo 5 I 2
- ^CIV XVIII
Y-HN^ ^coor4' 10 (fri aminoforbindelse, jf. Helv. Chim. Acta £0, 1541 (1957)), hvori X^ betyder halogen, fortrinsvis chlor eller brom, Y·*· betyder alkanoyl med 1-5 carbonatomer, aroyl med 7-9 car- bonatomer eller andre, inden for peptidkemien gængse, surt 4'
fraspaltelige beskyttelsesgrupper, og R betyder alkyl 15 med 1-5 carbonatomer eller aralkyl med 7-9 carbonatomer, eller med acrylsyreestere med formlen XIX
COOR4' CH, = (XIX)
J \ 1 NH-Y
20 1 4'
(Chem. Ber. 91, 2427 (1958)), hvori Y og R har den ovennævnte betydning, til forbindelsermed formlen XX
4'
25 /COOR
f ^ CHn - CH0 - CH^ XX
I 2 2 i
C NH-Y
'CH2^ 30 41 1 hvori R og Y har den ovennævnte betydning, cyclisering af disse ved hjælp af stærke syrer under acylamid- og esterspaltning til forbindelser med formlen XXIa, som også kan foreligge i den'tautomere form med formlen XXIb 35 0 14 DK 170444 B1 C^Lk/Lxh XXIa 5 —, [fxjlnXax* xxib
H
10 hvori n har den ovennævnte betydning, overføring af forbindelserne med formlen XXIa eller XXIb, eventuelt efter overføring i deres C^-C^g-alkyl- eller c7-C^Q-aralkylestere, ved katalytisk hydrering i nærværelse af overgangsmetalkatalysatorer eller ved reduktion med boran-amin-kom-15 plekser eller komplekse borhydrider i trans-konfigurerede forbindelser med formlen III1, hvori n har den ovennævnte t betydning, og W betyder hydrogen, alkyl med 1-18 carbon-atomer eller aralkyl med 7-10 carbonatomer, eventuelt forsæbning af estrene med formlen III' og, såfremt W er 20 hydrogen, eventuelt forestring af disse til forbindelser med formlen III', hvori n har den ovennævnte betydning, og W’ betyder alkyl med 1-8 carbonatomer eller aralkyl med 7-10 carbonatomer.
I Am. Soc. 8_1 (1956) 2596 beskrives reaktionen af 25 3-brom-propylamin med en enamin af cyclohexanonet. Det anføres endvidere, at en fri NHj-gruppe er nødvendig for forløbet af alkyleringen. Det er derfor meget overraskende, at der til alkylering af enaminer også kan anvendes halogen-propionsyre-derivater med en acyleret aminogruppe, som det 30 er tilfældet ved de ovenfor beskrevne forbindelser med formlen XVIII. Derved anvendes fortrinsvis aminer af cyclohexanonet eller cycloheptanonet. Som aminkomponenter kan eksempelvis anvendes diethylamin, pyrrolidin, piperidin eller morpholin. Men også andre sekundære aminer er egnet. Pyrro-35 lidinocycloalkylener foretrækkes.
0 15 DK 170444 B1
Formyl, acetyl, propionyl eller benzoyl eller andre surt fraspaltelige beskyttelsesgrupper, f.eks. tert.buty1-oxycarbonyl, er særlig egnede grupper af β-brom- eller -chlor-a-amino-carboxylsyreestrene med formlen XVIII. For-5 trinsvis anvendes C^-C^-alkyl- eller benzylesteren.
De under de basiske forsøgsbetingelser ud fra f3--halogen-a-aminopropionsyreestrene intermediært dannede acrylsyrederivater med formlen XIX er ligeledes egnet som udgangsforbindelse. De fremstilles f.eks. ved behandling 10 af halogenaminopropionsyrederivaterne eller de analoge 0--tosyl-serin-derivater med baser. Fortrinsvis anvendes tertiære organiske baser, f.eks. triethylamin. Det er fordelagtigt at arbejde under tilsætning af ringe mængder polymerisationsinhibitorer, f.eks. hydroguinon, i organiske op-15 løsningsmidler. Acrylsyrederivaterne med formlen XIX kan anvendes i stedet for halogenpropionsyrederivaterne under identiske reaktionsbetingelser.
Som opløsningsmidler til enaminsyntesen er ikke-alky-lerbare organiske opløsningsmidler, f.eks. dimethylacetamid, 20 DMSO, THF eller toluen, egnede. Særlig egnet er dimethyl-' formamid.
Det anbefales at anvende enaminerne med formlen XVII i overskud og således undgå N-acyl-acrylestere som forurening i slutproduktet.
25 Den til cycliseringen nødvendige hydrolyse af N- -acylgruppen bevirkes sædvanligvis sammen med en spaltning s ter funktionen ved hjælp af stærke vandige mineralsyrer, såsom^te©^"vre eller fortrinsvis saltsyre. Når der er tale om tert.butyio.-_ -^onyl-derivaterne med formlen XVII, 30 er det ved anvendelse af dioxan/HCl eller vandfri trifluor-eddikesyre f.eks. muligt at opnå esterfunktionen og at isolere estrene af dehydrocarboxylsyrerne XXIa eller XXlb.
Disse kan ved hydrogenering i nærværelse af metalkatalysatorer eller omsætning med boran-amin-komplekser eller 35 komplekse borhydrider overføres i de trans-konfigurerede 2-azabicyclocarboxylsyreestere med formlen III'.
0 16 DK 170444 B1
Til den katalytiske hydrogenering er katalysatorer af ædelmetal eller nikkel egnede. Det ved den katalytiske hydrogenering optrædende isomerforhold er afhængigt af reaktionsbetingelserne og af arten af den anvendte katalysator.
5 En forkortelse af reduktionstiden ved højere hydrogentrvk er mulig, dog bør temperaturen holdes lavt. Som opløsningsmidler til den katalytiske hydrogenering er f.eks. ethanol, methanol, eddikeester, dioxan, iseddike eller blandinger af disse opløsningsmidler egnede.
10 Forbindelser med formlen Ill'b cooh ttti.
Λ i III'd
15 H
hvori n betyder et helt tal på 0-10, og W* betyder hydrogen, kan også fremstilles ved reduktion af forbindelser med formlen XXIa eller XXIb, hvori n har den ovennævnte betydning, 20 med boran-amin-komplekser eller komplekse borhydrider i lavere alkoholer.
Som reduktionsmiddel foretrækkes natriumborhydrid i alkoholer, især i methanol, ethanol eller isopropanol.
Ligeså anvendelige er amin-boran-komplekser i iseddike.
25 Isoleringen af de rene trans-forbindelser med form len III’b kan f.eks. ske ved chromatografering eller krystallisation.
Den rene trans-forbindelse med formlen Ill'b fraskilles fordelagtigt ved fraktioneret krystallisation fra 30 diastereomerblandingen fra amin-boran-kompleks- eller bo-ranat-reduktionen.
Forbindelserne med formlen III' kan eventuelt overføres i C^-C^g-alkyl- eller C^-C^-aralkylestrene ifølge sådanne metoder, som f.eks. er beskrevet i Houben-Weyl, 35 bind VIII (1952).
0 17 DK 170444 B1
De som udgangsforbindelser til fremstilling af forbindelserne med formlen I anvendte forbindelser med formlen II, hvori Y og Z betyder hydrogen, R^ betyder methyl, 2
R betyder methyl eller ethyl, og X betyder phenyl, er 5 kendte (jf. europæisk patentansøgning nr. 37 231). Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ifølge forskellige fremgangsmåder. En syntesevariant går ud fra en keton med den ovennævnte formel VII, som omsættes ifølge kendte fremgangsmåder ved en Mannich-reaktion med en forbindelse 10 med den ovennævnte formel VI sammen med aminosyreestere med formlen XXII
H»N - CH - CO-W XXII
A M ^
R
15
hvori R^ og W har de ovennævnte betydninger, til en forbindelse med formlen XXIII
x x
WO~C-CH-NH-CH-CH_-CO-X XXIII
20 2 , , -2 IC C02R^ 1 2 hvori R , R , X og W har de ovennævnte betydninger, med det forbehold, at når W betyder en hydrogenolytisk fraspaltelig grup- 2 pe, især benzyl, må R ikke have betydningen af W. Fraspal- . 25 tes gruppen W hydrogenolytisk ved hjælp af f.eks. palladium, fås forbindelser med formlen II, hvori Y og Z betyder hydrogen. Fraspaltes gruppen W med syrer, f.eks. trifluor-eddikesyre eller saltsyre, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. dioxan, fås forbindelser med formlen 30 II, hvori Y og Z tilsammen betyder oxygen.
Forbindelser med formlen XXIII kan også fås ved Michael-addition af en forbindelse med den ovennævnte formel V med en forbindelse med den ovennævnte formel XXII
ifølge kendte fremgangsmåder. Fortrinsvis egner denne frem-35 gangsmåde sig til fremstilling af sådanne forbindelser med 1 2 formlen XXIII, hvori R betyder methyl, R betyder ethyl, 0 18 DK 170444 B1 og X betyder aryl.
Forbindelserne med formlen XXIII fås som diastereo-merblandinger. Foretrukne diastereomere med formlen XXIII er sådanne, hvori de med en stjerne markerede chirale car-5 bonatomer hver især har S-konfiguration. Disse kan fraskilles ved omkrystallisation eller ved chromatografi, f.eks. på kiselgel. Ved den efterfølgende fraspaltning af gruppen W bibeholdes konfigurationerne af de chirale car-bonatomer.
10 De som udgangsforbindelser til fremstilling af for bindelserne med formlen I anvendte forbindelser med den ovennævnte formel IV fås ud fra forbindelserne med den ovennævnte formel III ved omsætning med en N-beskyttet 2--aminocarboxylsyre med formlen XXIV 15
V - HN - CH - CO,H XXIV
R1 hvori V er en beskyttelsesgruppe, og R har den ovennævnte 20 betydning, ifølge kendte fremgangsmåder. Som beskyttelsesgruppe V, som efter endt reaktion igen kan fraspaltes, fraspa kan f.eks. nævnes grupperne benzyloxycarbonyl eller tert.-butoxycarbonyl.
Omsætningen af en forbindelse med formlen II med en 25 forbindelse med formlen III til fremstilling af en forbindelse med formlen I sker ifølge en inden for peptidkemien kendt kondensationsreaktion, hvorved der som kondensationsmidler f.eks. tilsættes dicyclohexylcarbodiimid og 1-hydroxybenzotriazol. Ved den efterfølgende hydroge- 30 nolytiske fraspaltning af gruppen W anvendes der som kata- ~ * lysator fortrinsvis palladium, medens der ved den sure fraspaltning af gruppen W som syrer fortrinsvis anvendes trifluoreddikesyre eller hydrogenchlorid.
I de ovenfor beskrevne reaktioner til fremstilling 35 af forbindelserne med formlen III1, IV og I bevares til enhver tid konfigurationerne af mellemprodukterne ved bro- 19 DK 170444 B1 o hoved-carbonatomérne 3a og (6+n)a. Når der er tale om trans-konfigurationen af hydrogenatomerne ved carbonatom 3a og (6 + n)a fås de pågældende forbindelser dels som rene diastereomere, dels som blandinger af diastereomere, der 5 som angivet ovenfor har 2&,3aa, (6+n)a|3- eller 2&,3a|3,-(6+n)aa-konfiguration. Disse isomere kan let fraskilles ved omkrystallisation eller chromatografi. Når der til fremstilling af forbindelserne med formlen III', IV eller I anvendes tilsvarende udgangsforbindelser med cis-konfigura-10 tion af hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6+n)a, fås næsten udelukkende exo- (eller ¢)-isomerene, som ved omkrystallisation eller chromatografi kan befries for ringe andele af isomerene.
De ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder frem-15 stillede forbindelser med formlen III' fås som racemiske blandinger og kan anvendes som sådanne i de yderligere, ovenfor beskrevne synteser. Men de kan også efter opdeling af racematerne ved gængse metoder, f.eks. via saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer, i de optiske antipoder 20 anvendes som rene enantiomere.
Fremkommer forbindelserne med formlen I som racemater, kan også disse spaltes ved de gængse metoder, f.eks. via saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer, i deres enantiomere.
25 De her omhandlede forbindelser med formlen I fore ligger som indre salte. Som amphotere forbindelser kan de danne salte med syrer eller baser. Disse salte fremstilles på gængs måde ved omsætning med et ækvivalent syre eller base.
30 Forbindelserne med formlen I og deres salte har langvarig, intensiv blodtrykssænkende virkning. De er kraftige hæmmere af det angiotensin-omdannende enzym (ACE-hæmmer). De kan anvendes til bekæmpelse af højt blodtryk af forskellig genese. Også deres kombination med andre 35 blodtrykssænkende, karudvidende eller diuretisk virksomme forbindelser er mulig. Typiske eksempler på disse virknings- 0 20 DK 170444 B1 klasser er f.eks. beskrevet i Erhardt-Ruschig, Arzneimit-tel, 2. oplag, Weinheim, 1972. Anvendelsen kan ske intravenøst, subcutant eller peroralt.
Doseringen ved oral indgift ligger ved 1-100 mg, for-5 trinsvis ved 1-40 mg pr. enkelt dosis hos et voksent menneske med normal vægt. Den kan i alvorlige tilfælde også forhøjes, da der hidtil ikke er konstateret toksiske egenskaber. Også en nedsættelse af dosen er mulig og fremfor alt hensigtsmæssig, når der samtidig indgives diuretika.
10 De her omhandlede forbindelser kan indgives oralt eller parenteralt i et tilsvarende farmaceutisk præparat.
Til en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil gængse tilsætningsstoffer, såsom bærestoffer, stabilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler og 15 bringes ved gængse metoder på egnede indgiftsformer, såsom tabletter, dragéer, stikpiller, vandige, alkoholiske, eller olieformige suspensioner eller vandige, alkoholiske eller olieformige opløsninger. Som indifferente bærere kan der f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumcarbonat, kalium-20 phosphat, mælkesukker, glukose eller stivelse, især majsstivelse. Derved kan præparatet fremstilles både som tørt og som fugtigt granulat. Som olieformige bærestoffer eller opløsningsmidler kan der f.eks. anvendes planteolier eller animalske olier, såsom solsikkeolie eller levertran.
25 Til subcutan eller intravenøs indgift overføres de aktive forbindelser eller deres fysiologisk acceptable salte i opløsninger, suspensioner eller emulsioner, om ønsket med de dertil gængse stoffer, såsom opløsningsformidlere, emulgatorer eller yderligere hjælpestoffer. Som opløs-30 ningsmidler til de hidtil ukendte, aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk acceptable salte kan der f.eks. anvendes vand, fysiologiske kogsaltopløsninger eller alkoholer, f.eks. ethanol, propandiol eller glycerol, derudover også sukkeropløsninger, såsom glukose- eller man-35 nitolopløsninger, eller en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.
0 21 DK 170444 B1
Den overordentligt stærke virkning af forbindelserne med formlen I belyses ved de farmakologiske data i den følgende tabel.
Intraduodenal indgift til en rotte, som har fået 5 narkose, 50% hæmning af den med 310 ng angiotensin I udløste pressorreaktion 30 minutter efter indgift i dosen ..... = ED50:
Tabel I
10 (Hydrogenatomerneved carbonatom 3a og (6+n)a i for mel I har cis-konfiguration).
n X_Y Z R2 R1_ed5Q (pg/kg) 0 ζ-y H H C2H5 ch3 40 15 0 C3 Η Η H CH3 700 1 Η H C2H5 CH3 50 20 1 Η Η H CH3 600 2 ^3 H H C2H5 CH3 230 25 /—\ 2 \^j) Η Η H CH3 840 1 {3 “ O - C2H5 CH3 390 30 12
Symbolerne η, X, Y, Z, R og R refererer til forbindelserne med formlen I.
35 o 22 DK 170444 B1
Tabel II
Hydrogenatomerne ved carbonatom 3a og (6+n)a har trans-konfiguration; X betyder phenyl, betyder methyl.
5 . Konfiguration af det η Y Z R2 bicycliske ringsystem edi;q (pg/kg) 0 Η Η H 2S, 3aR, 6aS 700 0 Η H C2H5 2S, 3aR, 6aS ‘ 40 1 Η Η H 2S, 3aR, 7aS 800 10 1 Η H C2Ii5 2S, 3aR, 7aS 55 1 K Η H 2S, 3aS, 7aR 850 .1 HH C2K5 2S, 3aS, 7aR 65 2 Η Η H 2S, 3aR, 8aS . 1080 2 K H C0Hc 2S, 3aR, 8aS 110 i«? • 1 - O - C2H5 2S, 3aR, 7aS 180 1 2
Symbolerne η, X, Y, Z, R og R refererer til forbindelserne med formlen I.
20 Den forbedrede virkning af forbindelserne med formlen I
i forhold til de fra DK-B-159.419 kendte forbindelser fremgår af følgende forsøgsrapport.
25 30 35 23 DK 170444 B1
Forsøgsrapport 1. Undersøgte forbindelser
H
\ (s) !S) Æ~\ CC-CH-NH-CH-CH--CH,_(/ v>
10 I I 2 2 \-J
CH3 co2c2h5 (1) EP-A-0 037 231, eksempel 16 cbv \ \ COOH ___ ff \ (S) (S) /T\
J _ I 2 2 \J
20 /.CHp4NH2 COjC-Hj (fremstillet ifølge opfindelsen)
H
25 m
C0°H
H ^CO - CH ^ - NH - CH ^ - CH2 - CHj - 30 Am2 co2c2h5 \==/ (3) (fremstillet ifølge opfindelsen) 35 0 24 DK 170444 B1 2. Forsøgsmetode Hæmning af den af angiotensin I udløste pressorreaktion hos narkotiserede rotter (Arneim.-Forsch./Drug. Res. 34(II), 5 nr. 10b (1984)1411, 1412 (afsnit 2.2)).
3. Resultater (n=2)
Forbin- Dosis Procentisk hæmning efter ro§/k9 i.d. 20 min. 40 min. 60 min.
1 0.1 68 71 70 1 S2 83 84 15 2 1 65 85 95 3 1 25 90 95
Som det fremgår af resultaterne udviser forbindelserne r 20 fremstillet ifølge opfindelsen en væsentligt forsinket virkningsindtræden i forhold til den kendte forbindelse.
De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen .
25 30 35 25 DK 170444 B1 0
Eksempel 1 2β,3a3, 7a3-Octahydroindol-2-carboxylsyre a) N-Acetyl-3a3,7a3-octahydroindol 5 Til en opløsning af 77 g indol i 700 ml iseddike sæt tes 3,5 g platinoxid. Der hydrogeneres først i 16 timer ved 20-25°C under et tryk på 100 atmosfærer og dernæst ved 20-25°C under normalt tryk, indtil hydrogenoptagelsen er afsluttet. Katalysatoren fraskilles ved sugning, og opløs-10 ningsmidlet afdestilleres i vakuum. Remanensen optages i vand og gøres alkalisk med mættet kaliumcarbonatopløsning. Efter mætning med natriumchlorid ekstraheres den vandige fase fire gange med methylenchlorid, og den organiske fase tørres og inddampes.
15 Remanensen optages i 250 ml pyridin, og der tilsæt tes 93 ml eddikesyreanhydrid, hvorefter blandingen får lov til at reagere i 12 timer ved 20-25°C. Efter afdestillation af pyridinet sættes der vand til remanensen, og der indstilles alkalisk med koncentreret vandigt natrium-20 hydroxid. Den vandige fase ekstraheres med methylenchlorid, og den fremkomne organiske fase vaskes med 2N saltsyre og dernæst med vand. Efter tørring og koncentrering af opløsningen destilleres remanensen.
Udbytte: 85 g; kp.: 91-95°C/0,2 mm Hg.
25 b) N-Åcetyl-2-methoxy-3ag,7ag-octahydroindol 54 g N-acetyl-3a3,7a3-octahydroindol oxideres anodisk i methanol under tilsætning af tetramethylammonium-tetrafluoroborat ifølge angivelserne i Liebigs Ann. Chem.
30 1978, side 1719. Opløsningsmidlet afdestilleres, og re manensen filtreres over 500 g silicagel ved hjælp af ethyl-acetat. Efter inddampning af ethylacetatopløsningen fås 53,6 g af det ovennævnte produkt. R^-værdi (tyndtlagschrom.): 0,33 (silicagel, ethylacetat).
35 0 26 DK 170444 B1 c) N-Acetyl-23,3a8,7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre-nitril
Til en opløsning af 49,8 g N-acetyl-2-methoxy-3a3,-7a3-octahydroindol i 250 ml methylenchlorid sættes dråbevis ved -40°C 25 g trimethylsilylcyanid i 50 ml methylen-5 chlorid. Dernæst tildryppes der 35,9 g bortrifluoride-therat således, at reaktionsblandingens temperatur ikke overstiger -20°C. Efter 2 timers reaktionstid ved -20°C forhøjes temperaturen langsomt til 0°C, og der omrøres natten over ved 0°C og derefter yderligere 1 time ved 20-25°C.
10 Der tilsættes vand, og der omrøres i 10 minutter. Den vandige fase ekstraheres tre gange med methylenchlorid.
De forenede organiske ekstrakter tørres og koncentreres, og remanensen udrives med diisopropylether.
Udbytte: 47 g; smp. 128-130°C.
15 d) 2β,3a8,7aft-octahydroindol-2-carboxylsyre 10 g N-acetyl-23,3a|3,7afi-octahydroindol-2-carb6xyl-syrenitril opvarmes i 30 ml koncentreret hydrogenbromid i to timer til kogepunktet. Efter afdestillation af hydro-20 genbromidet udrøres remanensen med lidt acetone og fraskilles ved sugning. En vandig opløsning af produktet indstilles med en svagt basisk ionbytter til en pH-værdi på 6,0. Efter filtrering inddampes opløsningen, og remanensen filtreres over silicagel med en blanding af methylenchlorid, 25 methanol, iseddike og vand i forholdet 20:10:0,5:0,5. Elu-atet koncentreres, og remanensen udrives med diisopropylether .
Udbytte: 7,6 g.
1H-NMR-spektrumx: 1,0-2,5 (m, 11H), 3,4-3,9 (m, IH), 30 4,0-4,5 (m, IH), 7,5-8,3 (s-bred, ombyttelig med D20).
Gås der frem analogt med deni eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, fås de under eksempel 2 og eksempel 3 i 35 det følgende nævnte forbindelser.
X 1
De anførte H-NMR-data konstateres her som i det følgende i CDCl^ og angives her som i det følgende i ppm.
0 27 DK 170444 B1
Eksempel 2 2β,3a3,6ag-Qctahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre a) N-Acetvl-cis-octahvdrocyclopenta-[b]-pyrrol 5 •hi-NMR-data: 1,0-2,3 (m, 9H) , 2.0 (d, 3H), 3.3- 4,2 (m, 3H).
10 b) N-Acetyl-2-methoxy-cis-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol 1H-NMR-data; 0,9-2,6 (m, 9H), 2.1 (s, 3H), 3,3 (s, 3H).
15 3,8-4,3 (m, IH), 4.7- 5,5 (m, IH).
c) N-Acetvl-2-cvano-cis-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol 20 1H-NMR-data: 1,0-3,0 (m, 9H), 2.1 (d, 3H), 3,5-4,1 (m, IH), 4.4- 4,7 (m, IH).
25 d) 2β,3a3,6a3-Octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxyl-syre 1H-NMR-data: 1,0-2,3 (m, 9H) , 3.5- 3,9 (m, IH), 30 4,0-4,6 (m, IH) , 7.7- 8,4 (s-bred, ombyttelig med D2O).
Eksempel 3 23,3a3,8a3-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 35 a) N-Acetyl-cis-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol 0 28 DK 170444 B1
Eksempel 3 (fortsat) 1H-NMR-data: 0,9-2,5 (m, 13H), 2.1 (s, 3H), 3.1- 4,1 (m, 3H).
5 . - b) N-Acetyl-2-methoxy-cis-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol
Si-NMH-data: 0,9-2,7 (m, 13H) , 2.1 (s, 3H), 10 3,2 (s, 3H), 3.7- 4,2 (m, IH), 4.7- 5,3 (m, IH).
c) N-Acetyl-2-cyano-cis-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol 15 1H-NMR-data: 0,9-3,1 (m, 13H), 2.1 (s, 3H), 3.5- 4,1 (m, IH), 4,3-4,7 (m, IH).
20 d) 23,3a3,8a3-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxyl-gyre 1H-NMR-data: 0,8-2,4 (m, 13H), 25 3,5-3,9 (m, IH), 4.1- 4,6 (m, IH), 7.6- 8,3 (s-bred, ombyttelig med D20).
Eksempel 4 30 2β,3a3,7a3-Octahydroindol-2-carboxylsyre a) 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-lH-quinolin-2-on 3.92 g cyclohexanon og 212 g acrylonitril opvarmes sammen med 20 g cyclohexylamin, 4 g iseddike og 0,4 g hydro-35 quinon i 4 timer ved tilbagesvaling indtil en sluttempera-tur på 200°C. Efter destillation ved 100-150°C/0,5 mm Hg omkrystalliseres den tilbageblevne remanens, som indeholder 0 29 DK 170444 B1 det ønskede produkt, fra n-hexan.
Destillatet opvarmes i 2 dage med 10 ml 10%'s eddikesyre til 200°C. Efter afkøling fås mere af produktet, som krystalliseres fra methanol/vand.
5 I alt fås 460 g af den ønskede forbindelse. Smp.: 143-144°C.
b) cis-Octahydro-lH-quinolin-2-on
Til en opløsning af 80 g 3,4,5,6,7,8-hexahydro-lH-10 -quinolin-2-on sættes 1 g platin-(IV)-oxid, og der hydrogeneres ved 20-25°C under normalt tryk. Efter filtrering af reaktionsopløsningen inddampes denne, og remanensen krystalliseres fraktioneret fra n-hexan. Der fås 35 g cis-octahydro-lH-quinolin-2-on med smp. 123-126°C.
15 c) 3,3-Dichlor-cis-octahydro-lH-quinolin-2-on
Til en opløsning af 23 g cis-octahydro-lH-quinolin--2-on i 350 ml vandfrit chloroform sættes 28,8 g phosphor-pentachlorid. Hertil sættes dråbevis 43,1 g sulfurylchlo-20 rid i 45 ml vandfrit chloroform i løbet af 30 minutter ved 20-30°C, og reakt-onsblandingen omrøres i 5 timer ved kogetemperatur. Efter henstand natten over gøres blandingen neutral med til 0°C afkølet vandigt kaliumcarbonat. Den vandige fase ekstraheres to gange med methylenchlorid.
25 De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol under tilsætning af aktivt kul. Der fås 32 g bleggule krystaller med smp. 176-177°C.
30 d) 3-Chlor-cis-octahydro-lH-quinolin-2-on 15,9 g 3,3-dichlor-cis-octahydro-lH-quinolin-2-on hydrogeneres i 1 liter ethanol under tilsætning af 10 ml triethylamin og Raney-nikkel ved 20-25°C under normalt tryk, indtil der er optaget 1 mol-ækvivalent hydrogen.
35 Efter filtrering inddampes opløsningen, remanensen optages i ethylacetat, og opløsningen ekstraheres to gange med vand og tørres over natriumsulfat. Efter fjernelse af op- 30 DK 170444 B1 0 løsningsmidlet udrives produktet med diisopropylether og fraskilles ved sugning. Der fås farveløse krystaller med smp. 185°C.
5 e) 23,3a3,7a3-Octahydroindol-2-carboxylsyre 3,75 g 3-chlor-cis-octahydro-lH-quinolin-2-on sættes til en kogende opløsning af 6,63 g bariumhydroxidoctahydrat · i 120 ml vand. Efter opvarmning i 3,5 timer under tilbagesvaling sættes der til reaktionsblandingen 0,9 ml 10 koncentreret svovlsyre, der opvarrres yderligere 1 time til kogning, hvorpå blandingen henstilles natten over.
Det udfældede bundfald fraskilles ved sugning, og filtratet, som er indstillet på en pH-værdi på 6,5 med IN natriumhydroxid, inddampes til tørhed. Remanensen ek-15 straheres med kogende ethanol, koncentreres og bringes til krystallisation.
Udbytte: 3,1 g.
Analogt med den i eksempel 4 beskrevne måde frem-20 stilles også forbindelserne 23-cis-octahydro-cyclopenta--[b]-pyrrol-2-carboxylsyre (svarer til forbindelsen i eksempel 2 d) og 2£,3a3,8a3-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol--2-carboxylsyre (svarer til forbindelsen i eksempel 3 d).
25 Eksempel 5 2β,3a3,7a3-Octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester-hydro-chlorid 3 ml Thionylchlorid sættes til 25 ml. benzylalkohol. Hertil sættes 3 g 23,3a3,7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre-30 -hydrochlorid. Reaktionsblandingen henstilles 2 dage ved 5°C, hvorefter der dannes en klar opløsning. Efter inddamp-ning sættes der diisopropylether til den fremkomne remanens, og der fraskilles ved sugning. Der fås 3,8 g af den ønskede forbindelse med smp. 150°C (sønderdeling).
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne måde fremstilles de følgende ester-forbindelser i eksempel 6 og 7.
35 0 31 DK 170444 B1
Eksempel 6 2β,3afi,6afi-0ctahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre--benzylester-hydrochlorid 5 1H-NMR-data: 1,0-2,3 (m, 9H), 3.4- 3,9 (m, IH), 4.1- 4,6 (m, IH), 5.1 (s, 2H), 7.2 (s, 5H).
10
Eksempel 7 2β,3ap,8a3-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre--benzylester-hydrochlorid 15 1H-NMR-data: 0,9-2,3 (m, 13H), 3.5- 3,9 (m, IH), 4.2- 4,7 (m, IH), 5.2 (s, 2H), 7.2 (s, 5H).
20
Eksempel 8.
2β,3aβ,7aβ-Octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.butylester--hydrochlorid
Til en til -10°C afkølet opløsning af 10 g 2β,3aβ,-25 7aβ-octahydroindol-2-carboxylsyre i 100 ml dioxan sættes 10 ml koncentreret svovlsyre og 50 g isobutylen. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt til 20-25°C i autoklav, og der omrøres i 20 timer ved denne temperatur.
Blandingen sættes til iskoldt 50%'s vandigt natrium-30 hydroxid, og der ekstraheres med methylenchlorid. De forenede organiske faser vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og koncentreres. Remanensen optages i ether og indstilles ved hjælp af etherisk hydrogenchlorid på en pH-værdi på 2,0-3,0. Der inddampes til tørhed, og produktet 35 udrives med diisopropylether. Efter fraskillelse ved sugning fås 7,3 g af den ønskede forbindelse.
Eksempel 8 (fortsat) 32 DK 170444 B1 0 1H-NMR-data: 1,0-2,5 (m, 11H), « 1.3 (s, 9H), 5 3,4-3,9 (m, IH), 4.0- 4,5 (m, IH).
Følgende esterforbindelser i eksempel 9 og 10 fremstilles analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangs-j q made«
Eksempel 9 23,3a3,6ag-0ctahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre--tert.butylester-hydrochlorid 15 1H-NMR-data: 1,0-2,7 (m, 9H), 1.3 (s, 9H), 3.4- 3,9 (m, IH), 4.0- 4,5 (m, IH).
20
Eksempel 10 23,3a3,8a3-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-3-carboxylsyre--tert.butyles ter-hydrochlorid 25 1H-NMR-data: 0,8-2,9 (m, 13H), 1.3 (s, 9H), 3.4- 3,9 (m, IH), 4.0- 4,5 (m, IH).
30 Eksempel 11 N-(1-S-Carbethoxy-3-pheny1-propy1)-S-alany1-2S,3aR,7 aR--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester (= diastereomer A 11) og N-(lS-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2R,~ 3aS,7aS-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester (= dia-35 stereomer B 11) 2,5 g N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanin, 1,22 g 1-hydroxy-benzotriazol, 2,5 g (d,l)-23/3a3/7a3--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester-hydrochlorid, 0 33 DK 170444 B1 1,25 ml N-ethylmorpholin og 2 g dicyclohexylcarbodiimid o sættes ved 0 C til 20 ml dimethylformamid.
Der omrøres 1 time ved 0°C, og blandingen opvarmes langsomt til stuetemperatur og omrøres natten over ved 5 20-25°C.
Til reaktionsblandingen sættes 25 ml ethylacetat, og det udfældede urinstof fraskilles ved sugning. Efter inddampning af opløsningen optages den fremkomne remanens i 50 ml ether, og den etheriske opløsning vaskes med mæt-10 tet vandigt natriumhydrogencarbonat og vand, tørres og koncentreres. Der fås en blanding af de ovennævnte diaste-reomere A 11 og B 11, som adskilles over silicagel med en blanding af cyclohexan/ethylacetat (4:1).
R^-værdi for diastereomer A 11: 0,36.
15 Rf-værdi på diastereomer B 11: 0,34.
De følgende forbindelser i eksempel 12-16 fremstilles analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde.
20 Eksempel 12 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aR--octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.butylester (= diastereomer A 12) 25 1H-NMR-data: 1,25 (d+t, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,3-3,6 (m, 18H), 4,2 (q, 2H), 4,4 (m, IH), 30 7,3 (s, 5H).
Eksempel 13 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,6aR--octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre-benzylester 35 (= diastereomer A 13)
Eksempel 13 (fortsat) 34 DK 170444 B1 0 -hi-NMR-data: 1,1 (d, 3H) , 1.3 (t, 3H), 5 1,3-2,4 (m, 10H), 2.3- 3,4 (m, 6H), 4.1 (q, 2H), 4,55 (d, IH), 5.2 (s, 2H), 10 7,2 (s, 5H), 7.4 (s, 5H).
Eksempel 14 N- (l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,8aR) -15 -decahydrocyclohepta-tb]-pyrrol-2-carboxylsyre-benzylester (= dlastereomer A 14) 1H-NMR-data: 1,2 (d + t, 6H), 1.3- 2,4 (m, 14H), 20 2,3-3,4 (m, 6H), 4.2 (q, 2H), 4.6 (m, IH), 5.2 (s, 2H), 7,25 (s, 5H), 25 7,4 (s, 5H) .
Eksempel 15 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,6aR--octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre-tert»butyl-30 ester (= diastereomer A 15) 1 H-NMR-data: 1,1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.3- 2,4 (m, 10H), 35 1,4 (s, 9H) , 2.3- 3,4 (m, 6H), 4.2 (q, 2H), 4.6 (m, IH), 7.2 (s, 5H) .
35 DK 170444 B1 0
Eksempel 16 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,8aR--decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre-tert.butyl-ester (= diastereomer A 16) 5 1H-NMR-data: 1,1 (d, 3H) , 1.3 (t, 3H), 1.4 (s, 9H), 1,4-2,5 (m, 14H), 10 2,3-3,4 (m, 6H), 4,1 (q, 2H), 4,7 (m, IH), 7,3 (s, 5H).
15 Eksempel 17 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aR- ' -octahydroindol-2-carboxylsyre-hydrochlorid
Fremgangsmåde A
20 0,7 g diastereomer A 11 fra eksempel 11 hydrogeneres i 25 ml ethanol med 100 ml palladium-benkul (10%) ved 20-25°C under normalt tryk. Efter fraskillelse af katalysatoren sættes der 0,5 N ethanolisk hydrogenchlorid til opløsningen indtil sur reaktion. Opløsningen inddampes i vakuum, og 25 remanensen udrives med diisopropylether. Der fås 400 mg af · den ønskede forbindelse med smp. 198-200°C.
^H-NMR-data for den frie base: 1,0-3,0 (m, 19H), 3,0-3,3 (t, IH), 3.3- 3,9 (m, 3H) 30 3,9-4,4 (q, 2H) 4.4- 4,7 (bred s, 4H), 7,2 (s, 5H).
35 0 36 DK 170444 B1
Fremgangsmåde B
En opløsning af 0/8 g diastereomer A 12 fra eksempel 12 i 5 ml methylenchlorid mættes med tør hydrogenchlorid-gas og henstilles i 16 timer ved 20-25°C. Opløsningen ind-5 dampes i vakuum, og remanensen udrives irød diisopropylether og fraskilles ved sugning.
Udbytte: 550 mg.
Eksempel 18 10 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,6aR- -octahydrocyclopenta-[bj-pyrrol-2-carboxylsyre-hydrochlorid Denne forbindelse fremstilles ud fra diastereomer A 13 i eksempel 13 analogt med fremgangsmåde A i eksempel 17.
15 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.2- 3,8 (m, 16H), 4,15 (q, 2H), 4.2- 4,6 (m, 4H), 20 7,2 (s, 5H) .
Eksempel 19 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,8aR--decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre-hydrochlorid 25 Denne forbindelse fremstilles ud fra diastereomer A 14 i eksempel 14 analogt med den i eksempel 17 beskrevne fremgangsmåde A.
1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 30 1,2-3,8 (m, 20H), 4.2 (q, 2H) , 4,0-4,7 (m, 4H), 7.2 (s, 5H).
35 Forbindelserne i eksempel 18 og 19 kan også frem stilles ud fra diastereomer A 15 eller A 16 ifølge den i eksempel 17 beskrevne fremgangsmåde B.
0 37 DK 170444 B1
Eksempel 20 N- (l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aR-octa-hydroindol-2-carboxylsyre
Til en opløsning af 1 g N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-5 -propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aR-octahydroindol-2-carboxy1-syre-hydrochlorid i 10 ml vand sættes to ækvivalenter kaliumhydroxid og et 10%'s overskud 4N kaliumhydroxid. Efter omrøring i 8 timer ved 20-25°C indstilles reaktionsopløsningen med 2N saltsyre på en pH-værdi på 4,0, og den ind-10 dampes i vakuum. .Remanensen optages i ethylacetat, og det udskilte salt frafiltreres. Ethylacetatopløsningen koncentreres, remanensen udrivesmed diisopropylether og fraskilles ved sugning. Udbytte: 0,6 g.
15 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1.2- 3,8 (m, 18H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).
20 Eksempel 21 N-(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,6aR-octa--hydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fremstilles ud fra forbindelsen i eksempel 18 analogt med den i eksempel 20 beskrevne frem-25 gangsmåde.
1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1.2- 3,8 (m, 16H), 4,05-4,7 (m, 4H), 30 7,2 (s, 5H) .
Eksempel 22 N-(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,8aR-deca-hydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 35 Denne forbindelse fremstilles ud fra forbindelsen i eksempel 19 analogt med den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåde .
Eksempel 22 (fortsat) 38 DK 170444 B1 0 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1,3-3,9 (m, 20H), 5 4,0-4,7 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).
Eksempel 23 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl)-S-alanyl-2P,3a8,-10 7ai3-octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.butylester 2,5 g N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl)-S--alanin sættes sammen med 1,2 g 1-hydroxybenztriazol, 2,5 g 2β,3a|3,7a8-octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.butyl-ester-hydrochlorid (d,l) , 1,25 ml N-ethylmorpholin og 2 g 15 dicyclohexylcarbodiimid til 20 ml dimethylformamid. Der omrøres i 1 time ved 0°C og derefter i 12 timer ved 20-25°C..
Reaktionsopløsningen fortyndes med 25 ml ethyl&ce-tat, og det udskilte urinstof fraskilles ved sugning. Efter inddampning i vakuum optages den fremkomne remanens 2o i ether, og den etheriske opløsning vaskes med mættet vandigt natriumhydrogencarbonat og med vand, tørres og inddampes. Der fås 3 g af den ønskede forbindelse som diastereo-merblanding.
1H-NMR-data: 1,2 (s, 9H), 25 0,9-2,6 (m, 18H), 3,5-5,1 (m, 6H), 7,2-8,2 (m, 5H).
Diastereomerblandingen kan adskilles over silicagel 30 med cyclohexan-ethylacetat som elueringsmiddel i de optisk rene forbindelser.
Eksempel 24-28
De følgende forbindelser i eksempel 24-28 fremstil-' 35 les analogt med den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af de tilsvarende bicycliske carboxyl-syreester-forbindelser.
DK 170444 B1 o 39
Eksempel 24 N- (l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl) -S-alanyl-23,3a3/~ 6a3-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre-tert.-butylester 5 1H-NMR-data: 1,2 (s, 9H), 0,9-2,5 (m, 16H), 3,5-5,1 (m, 6H), 7.2- 8,2 (m, 5H).
10
Eksempel 25 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,-8aR-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre-tert.-butylester 15 1H-NMR-data: 1,4 (s, 9H), 1,0-2,8 (m, 20H), 3.4- 5,1 (m, 6H), 7.2- 8,2 (m, 5H).
20
Eksempel 26 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxy-propyl)-S-alanyl-23,3a3,-7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 25 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H), 1.4- 2,4 (m, 10H), 2.4- 3,9 (m, 6H), 4.2 (q, 2H), 30 4,3-4,8 (m, IH), 5.2 (s, 2H), 7.2 (s, 5H), 7.4- 8,0 (m, 5H).
35 DK 170444 B1
4C
0
Eksempel 27 N- (l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl) -5-alanyl-23,3a3,~ 6a3-octahydrocyclopenta- [b] -pyrrol-2-carboxylsyre-benzyl-ester 5 1H-NMR-data: 1,25 (d+t, 6H), 1.4- 2,4 (m, 8H), 2.4- 3,8 (m, 6H), 4.2 (q, 2H), 10 4,3-4,8 (m, IH), 5.2 (s, 2H), 7.2 (s, 5H), 7.4- 8,0 (m, 5H).
15 Eksempel 28 N-(1-S-Carbethoxy-3-pheny1-3-oxo-propy1)-S-alany1-23,3a3,-8ag-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre-benzyl-ester 20 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H) , 1.3 (t, 3H), 1.4- 2,5 (m, 12H), 2.4 (3,8 (m, 6H), 4.2 (q, 2H), 25 4,3-4,8 (m, IH), 5.2 (s, 2H), 7.2 (s, 5H), 7.4- 8,0 (m, 5H).
30 Eksempel 29 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl)-S-alanyl-23,3a3,--7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre-trifluoracetat 2,6 g af diastereomerblandingen i eksempel 23 omrøres i 15 ml trifluoreddikesyre i 2 timer ved 20-25°C. Opløs-35 ningen inddampes i vakuum, og remanensen udrives med diiso-propylether og fraskilles ved sugning.
Udbytte: 0,8 g.
Eksempel 29 (fortsat) 41 DK 170444 B1 0 1H-NMR-data: 1,2 (d+t, 6H), .
1.3- 3,6 (m, 16H), 5 4,2 (g, 2H), 4.1- 4,6 (m, 4H), 7.3- 8,1 (m, 5K).
Eksempel 30 10 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl)-S-alanyl-2fi,3afi,-6a3-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre-trifluor-acetat
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 29 beskrevne fremgangsmåde.
15 1H-NMR-data: 1,2 (d + t, 6H), 1.3- 3,6 (m, 14H), 4,15 (q, 2H), 4.0- 4,6 (m, 4H) , 7.3- 8,0 (m, 5H).
20
Eksempel 31 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl)-S-alanyl-2g,3a3,-8aβ-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 1 g N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl)-S-ala-25 nyl-2£,3a3,8a|3-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxyl-syre-tert.butylester opløses i 10 ml methylenchlorid, mættes med hydrogenchloridgas og henstilles i 16 timer ved 20-25°C. Der inddampes i vakuum, og remanensen udrives med diisopropylether og fraskilles ved sugning. Udbytte: 0,4 g.
30 1H-NMR-data: 1,3 (d+t, 6H), 1.3- 3,8 (m, 18H), 4,2 (q, 2H), 4.0- 4,7 (m, 4H), 7.2- 8,1 (m, 5H).
35 42 DK 170444 B1
O
De i de ovenstående eksempler 29-31 beskrevne carboxylsyrer kan også fremstilles ud fra de tilsvarende benzyl-estere ved katalytisk hydrogenolyse (10% palladium på carbon, s ethanol, 20-25°C).
5
Eksempel 32 N-(l-S-Carboxy-3-phenyl-3-oxo-propyl)-S-alanyl-2g,3a3,-7ag-octahydroindol-2-carboxylsyre
Til fremstilling af denne forbindelse omsættes 1 g 10 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl)-S-alanyl-23,3a3,-7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre analogt med den i eksem- . pel 19 beskrevne fremgangsmåde med kaliumhydroxid.
1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1,3-3,6 (m, 16H), 15 4,1-4,7 (m, 4H), 7,2-8,1 (m, 5H).
Eksempel 33 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-hydroxy-propyl)-S-alanyl-20 -2β,3afi,7aft-octahydroindol-2-carboxylsyre 1 g N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl)-S-ala-nyl-23,3af3,7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre opløses i 50 ml vandfri ethanol og hydrogeneres med 50 mg palladium/-carbon ved 20-25°C under normalt tryk med 1 mol-ækvivalent 25 hydrogen. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampes opløsningen, og remanensen udrives med diisopropylether og fraskilles ved sugning. Udbytte: 0,7 g.
1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 30 1,3-3,8 (m, 16H), 4,2 (q, 2H), 4.1- 4,6 (m, 4H), 4,7 (d, IH), 7.1- 7,4 (m, 5H).
35 o 43 DK 170444 B1
Eksempel 34 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-hydroxy-propyl)-S-alanyl-2gf-3afi,6ag-octahydrocyclopenta~[b]-pyrrol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fremstilles ud fra'den i eksempel 5 29 beskrevne forbindelse ifølge den i eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde.
1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,4-3,9 (m, 14H), 10 4,2 (q, 2H), 4,1-4,7 (m, 4H), 4,7 (d, IH), 7.0- 7,4 (m, 5H).
15 Eksempel 35 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-hydroxy-propyl)-S-alanyl--2β,3a3,8a3-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre Denne forbindelse fremstilles ud fra den i eksempel 31 beskrevne forbindelse ifølge den i eksempel 33 beskrevne 20 fremgangsmåde.
1H-NMR-data: 1,25 (d+t, 6H), 1,3-4,0 (m, 18H), 4,2 (q, 2H), 4.1- 4,6 (m, 4H), 25 4/8 (d, IH), 7,0-7,5 (m, 5H).
Eksempel 36 S-Alanyl-2S,3aR,7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzyl-30 ester a) N-tert.butoxycarbonyl-S-alanyl-2S,3aR,7aR-octahydro-indol-2-carboxylsyre-benzylester
Til en opløsning af 19 g Boc-Ala-OH i 100 ml DMF 35 sættes 13 ml N-ethylmorpholin, 13,5 g 1-hydroxy-benzotria-zol og 29,6 g 2β,3af3,7a3-octahydroindol-2-carboxylsyre--benzylester-hydrochlorid. Blandingen afkøles i isbad, o 44 DK 170444 B1 og der tilsættes 21 g dicyclohexylcarbodiimid. Der omrøres i 15 timer ved 20-25°C. Det udfældede urinstof fraskilles ved sugning, og filtratet inddampes i vakuum og optages i ethylacetat. Den organiske fase ekstraheres 3 x med vandigt 5 kaliumhydrogensulfat, kaliumhydrogencarbonat og natrium-chlorid, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel med ethylacetat/cyclohexan (1:3). Den første fraktion indeholder det ønskede produkt. Udbytte: 21 g. 1H-NMR-data: 1,3 (d, 3H), 10 1/45 (s, 9H), 1.1- 2,4 (m, 12H), 3.2- 3,9 (m, 2H), 5.3 (s, 2H), 7.4 (s, 5H).
15 b) S-Alanyl-2S,3aR,7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzyl-ester 20,5 g N-tert.butoxycarbonyl-S-alanyl-2S,3aR,7aR--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester opløses i 50 20 ml trifluoreddikesyre. Efter en reaktionstid på 10 minutter inddampes opløsningen i vakuum, og remanensen digere-res flere gange med diisopropylether og tørres i vakuum. Udbytte: 14 g.
25 Eksempel 37-38
Disse forbindelser fremstilles analogt med de i eksempel 36 under a) og b) beskrevne fremgangsmåder.
Eksempel 37 30 S-Alanyl-2S,3aR,6aR-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-car-boxylsyre-benzylester 1 H-NMR-data: 1,3 (d, 3H), 1,1-2,4 (m, 10H), 35 3,2-3,9 (m, 2H) , 5,2 (s, 2H), 7.4 (s, 5H).
DK 170444 B1 o 45
Eksempel 38 S-Ålanyl-2Sf 3aR,8aR-decahydrocyclohepta- [b] -pyrrol-2-car-boxylsyre-benzyles ter 5 ^H-NMR-data: 1,3 (d, 3H) , 1.1- 2,4 (m, 14H), 3.2- 3,9 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,4 (s, 5H).
10
Eksempel 39 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aR--octahydroindol-2-carboxylsyre 15 a) N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aR--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 10 mmol S-alanyl-2S,3aR,7aR-octahydroindol-2-car-boxylsyre-benzylester opløses i 30 ml vandfri ethanol. Opløsningen indstilles ved hjælp af ethanolisk kaliumhy-2o droxid på en pH-værdi på 7,0, og der tilsættes 1 g pulveriseret molekylsigte (4Å) og dernæst 10 mmol 2-keto-4-phe-nyl-smørsyre-ethylester. Der tildryppes langsomt en opløsning af 1 g natriumcyanborhydrid i 10 ml vandfri ethanol. Efter en reaktionstid på 20 timer ved 20-25°C filtreres reaktionsop-25 løsningen, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen optages i ethylacetat/vand. Efter inddampning af ethyl-acetatfasen chromatograferes remanensen på silicagel med ethylacetat/cyclohexan (1:4) . Forbindelsens 1H-NMR-data stemmer overens med dem, der er anført for forbindelsen 30 i eksempel 11.
b) Den ovenfor fremkomne forbindelse omsættes videre som beskrevet i eksempel 17, fremgangsmåde A, til den ønskede forbindelse.
35 0 46 DK 170444 B1
Eksempel 40 N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-23/3a3/-6a3-octahydrocyclopenta- [b] -pyrrol-2-carboxylsyre-benzyl-ester 5 10 mmol S-alanyl-2S,3aR,6aR-octahydrocyclopenta- -[b]-pyrrol-2-carboxylsyre-benzylester opløses sammen med 10 mmol 3-benzoyl-acrylsyreethylester og 10 mmol triethyl-amin i 100 ml vandfri ethanol, og blandingen omrøres i 24 timer ved 20-25°C. Der neutraliseres med IN saltsyre, ind-10 dampes til tørhed, og remanensen optages i ethylacetat og vand. Ethylacetatfasen tørres, inddampes og chromatogra-feres på silicagel.
Eksempel 41 15 N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-pheny1-propyl)-S-alanyl-23,3a3,- 8a3 —decahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre-benzyl-ester 10 mmol acetophenon, 10 mmol glyoxylsyreethylester og 10 mmol S-alanyl-2S,3aR,8aR-decahydrocyclohepta-[b]-pyr-20 rol-2-carboxylsyre-benzylester opvarmes til 45°C i 30 ml iseddike i 36 timer. Efter inddampning i vakuum gøres der alkalisk med vandigt natriumhydrogencarbonat, og der ekstra-heres med ethylacetat. Ethylacetatfasen koncentreres og chromatograferes på silicagel.
25
Eksempel 42 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aS--octahydroindol-2-carboxylsyre 30 a) DL-2β,3a3,7aa-Octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester--hydrochlorid
Til en ved -5 til 0°C fremstillet opløsning af 1,4 ml thio-nylchlorid i 14 ml benzylalkohol sættes ved -10°C til 0°C
1,4 g DL-23f 3a3/7acc-octahydroindol-2-carboxylsyre. Der om-35 røres i 1 time ved 0°C, og blandingen henstilles natten over ved 20-25°C. Benzylalkoholen afdestilleres i højvakuum ved 50°C, og remanensen digereres med diisopropylether.
Der fås 2,5 g farveløse krystaller med smp. 154°C.
0 47 DK 170444 B1 b) N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-28,3a3,7aa--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester
Til en suspension af 2,16 g N-(l-S-carbethoxy-3-phe-nyl-propyl)-S-alanin i 8,6 ml vandfrit dimethylformamid 5 sættes 1,06 g 1-hydroxy-benzotriazol, 2,2 g DL-2|3,3ai3,7aa--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester-hydrochlorid samt 1,08 ml N-ethylmorpholin og ved 0°C 1,7 g dicyclo-hexylcarbodiimid. Efter omrøring i 3,5 timer ved 20-25°C fortyndes reaktionsblandingen med 20 ml ethylacetat, og 10 det udskilte dicyclohexylurinstof frafiltreres. Efter ind-dampning i vakuum optages remanensen i ether, den vaskes to gange med mættet vandigt natriumhydrogencarbonat, tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter chromatografering på silicagel med ethylacetat-cyclohexan som elueringsmiddel 15 fås 2 bleggule olier i forholdet 1:1, som hver især indeholder en isomer af den ønskede forbindelse.
^H-NMR-data for isomeren med 2R,3aR,7aS-konfiguration: 7,35 (s, 5H), 20 7,2 (s, 5H) , 5,18 (s, 2H), 4,55 (d, IH), 4.1 (q, 2H), 3.4- 2,3 (m, 6H), 25 2,4-1,3 (m, 12H), 1,3 (t, 3H), 1.1 (d, 3H).
^H-NMR-data for isomeren med 2S,3aS,7aR-konfiguration: 30 7,35 (s, 5H), 7.2 (s, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,9-4,2 (m, IH), 4.2 (q, 2H), 35 3,9-2,4 (m, 6H), 2.4- 1,4 (m, 12H), 1,25 (d+t, 6H).
DK 170444 B1 o 48 c) N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aS--octahydroindol-2-carboxylsyre 1,7 g af den under b) fremkomne isomer med 2S,3aS,-7aR-konfiguration hydrogeneres i 60 ml vandfri ethanol 5 under tilsætning af 200 mg palladium-carbon (10%) ved 20-25°C under normalt tryk i 2 timer. Katalysatoren fra-filtreres, og filtratet koncentreres. Der fås 1,2 g af den ønskede forbindelse som farveløst skum.
1H-NMR-data: 7,2 (s, 5H), 10 4,4 (m, 4H), 4.2 (q, 2H) , 3,6-1,3 (m, 18H), 1,28 (d+t, 6H).
Hydrochloridet af den ovennævnte forbindelse fås som 15 et farveløst amorft pulver.
Eksempel 43-47
De i disse eksempler nævnte forbindelser fremstilles analogt med de i eksempel 42 beskrevne fremgangsmåder.
20
Eksempel 43 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,7aR--octahydroindol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fås ud fra produktblandingen i 25 eksempel 51, som omsættes yderligere ifølge fremgangsmåden i eksempel 42. Før hydrogeneringen ifølge eksempel 42 c) adskilles isomerene ved søjlechromatografi på silicagel, 1H-NMR-data: 7,2 (s, 5H), 4,0-4,6 (m, 4H), 30 4,15 (q, 2H) , 3,8-1,2 (m, 18H), 1.3 (t, 3H), 1,2 (d, 3H).
Hydrochloridet fås som et farveløst amorft pulver.
35 DK 170444 B1 o 49
Eksempel 44 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,6aS--octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 1H-NMR-data: 7,25 (s, 5H), 5 4,35 (m, 4H) , 4.2 (g, 2H), 3,9-1,4 (m, 16H), 1,35 (t, 3H), 1,15 (d, 3H).
10
Hydrochloridet fås som et farveløst amorft pulver. Eksempel 45 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,6aR-15 -octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 1H-NMR-data: 7,3 (s, 5H), 4.3 (m, 4H), 4.2 (q, 2H), 3.8- 1,3 (m, 16H), 20 1,3 (t+d, 6H) .
Hydrochloridet fås som et farveløst amorft pulver.
Eksempel 46 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,8aS-25 -decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 1H-NMR-data: 7,15 (s, 5H), 4.4 (m, 4H), 4.2 (q, 2H), 3.8- 1,3 (m, 20H), 30 1/3 (t+d, 6H).
35 50 DK 170444 B1
O
Eksempel 47 N- (l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,8aR--decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 1H-NMR-data: 7,2 (s, 5H), 5 4,4 (m, 4H), 4,25 (q, 2H), 3,8-1,2 (m, 20H), 1,3 (t, 3H), 1,15 (d, 3H).
10
Eksempel 48 2 β,3 a3,7 aa-Oc tahydroindo1-carboxylsyre a) 3-Chlor-N-acetyl-alanin-methylester -15 181 g 3-chlor-alanin-methylester-hydrochlorid opvar mes med 163,9 g acetylchlorid i 1,5 liter vandfri toluen i ca. 5 timer under tilbagesvaling, indtil der er dannet en klar opløsning. Der koncentreres til tørhed, og remanensen krystalliseres fra ethylacetat/petroleumsether. Der 20 fas 170 g produkt med smp. 104°C.
b) 3-(2-Oxo-cyclohexyl)-N-acetyl-alanin-methylester 160 g 3-chlor-N-acetyl-alanin-methylester og 171,9 g 1-pyrrolidino-cyclohexen opløses i 1,2 liter absolut 25 dimethylformamid, og blandingen henstilles i 3 dage ved 20-25°C.
Opløsningen inddampes i højvakuum, og den fremkomne remanens optages i 600 ml vand og indstilles på en pH-værdi på 2,0 med koncentreret saltsyre. Den vandige opløsning 30 ekstraheres ved hjælp af ethylacetat, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres. Produktet fås som en gul olie.
35 o 51 DK 170444 B1 c) 3,3a,4,5,6,7-2H-Hexahydroindol-2-carboxylsyre-hydrochlorid 220 g af den under b) fremstillede forbindelse opvarmes til kogning med 1 liter 2N saltsyre i 2 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsblandingen ekstraheres med ethyl-5 acetat, og den vandige fase koncentreres. Restmængder af vand fjernes ved inddampning tre gange i vakuum under tilsætning af toluen. Der fås 210 g af produktet som en gul olie, som krystalliserer ved henstand.
d) 2ft,3aft,7aa-Octahydroindol-2-carboxylsyre · 10 128 g 3,3a,4,5,6,7-2H-hexahydroindol-2-carboxylsyre- -hydrochlorid hydrogeneres i 700 ml iseddike under tilsætning af 4 g platin/carbon (10%) under normalt tryk ved stuetemperatur. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 500 ml varm ethanol og afkøles til 15 -20°C. Herved udfælder 2(3,3ap,7a3-isomeren af den ønskede forbindelse. Ved koncentrering og tilsætning af isopropanol fås produktet fra opløsningen i form af farveløse krystaller med smp. 280°C.
Eksempel 49 20 2β,3a3-8aa-Decahydro-cyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre Denne forbindelse fremstilles ud fra pyrrolidino--cyclohepten analogt med fremgangsmåde b) - d) ifølge eksempel 48.
Eksempel 50 25 2β,3aft,6aa-Octahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylsyre Denne forbindelse fremstilles ud fra pyrrolidino--cyclopenten analogt med fremgangsmåde b) til d) i eksempel 48. Eksempel 51 2β,3aa,7a8-Octahydroindol-2-carboxylsyre 30 a) 3,4,5,6,7,8-Octahydro-lH-quinolin-2-on 392 g cyclohexanon og 212 g acrylonitril opvarmes sammen-med 20 g cyclohexylamin og 4 g iseddike samt 0,4 g hydroquinon i 4 timer indtil en sluttemperatur på 200°C under tilbagesvaling. Det efter destillation ved 100-150°C/-35 0,5 mm Hg fremkomne destillat opvarmes i 2 dage med 10 ml 50%'s eddikesyre til 200°C. Reaktionsblandingen omkrystalliseres efter afkøling fra methanol og vand. Sammen med den ovenfor fremkomne destillationsremanens, som omkrystal- 0 52 DK 170444 B1 liseres fra n-hexan, fås 460 g af produktet med smp. 143-144°C.
b) Trans-octahydro-lH-quinolin-2-on 5 En blanding af 25 g af det under a) fremstillede produkt og 70 g natriumformiat i 120 ml myresyre opvarmes i 18 timer ved tilbagesvaling til kogning. Reaktionsopløsningen gøres alkalisk med 20%'s vandigt natriumhydroxid og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase -jo tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra cyclohexan, hvorved fås produktet med smp. 152°C.
c) 3,3-Dichlor-trans-octahydro-lH-quinolin-2-on 15 Til en opløsning af 19,4 g af den under b) fremstil lede forbindelse og 24,3 g phosphorpentachlorid i 300 ml vandfri chloroform sættes dråbevis en opløsning af 36,4 g sulfurylchlorid i 40 ml chloroform ved 20-30°C i løbet af 30 minutter. Blandingen opvarmes til kogning i 6 timer 20 og henstilles natten over ved 20-25°C.
Der neutraliseres med iskoldt, mættet, vandigt kali-umcarbonat, blandingen ekstraheres med methylenchlorid, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres. Efter omkrystallisation af remanensen fra ethanol 25 under tilsætning af aktivt kul fås 25 g af produktet med smp. 195-198°C.
d) 3-chlor-trans-octahydro-lH-quinolin-2-on 15,6 g af den under c) fremstillede forbindelse 30 hydrogeneres i 1 liter ethanol og 9,7 ml triethylamin under tilsætning af Raney-nikkel ved 20-25°C under normalt tryk, indtil der er optaget 1 mol-ækvivalent hydrogen.
Efter frafiltrering af katalysatoren inddampes filtratet til tørhed, og remanensen optages i ethylacetat.
35 Den organiske fase vaskes to gange med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen udrives med diisopropylether, fraskilles ved sugning og tørres. Pro- 0 53 DK 170444 B1 duktet fås i form af bleggule krystaller med smp. 115-120°C.
e) 2β,3aa,7a3-Octahydroindol-2-carboxylsyre 3,75 g af den under d) fremstillede forbindelse sættes 5 til en kogende opløsning af 6,63 g bariumhydroxidoctahy-drat i 120 ml vand. Efter opvarmning i 4 timer under tilbagesvaling tilsættes 0,9 ml koncentreret svovlsyre, der omrøres yderligere 1 time under tilbagesvaling, reaktionsopløsningen frafiltreres, og filtratet indstilles på 10 en pH-værdi på 6,5 med IN natriumhydroxid. Efter inddamp-ning af opløsningen opvarmes remanensen i ethanol, der frafiltreres på ny, og filtratet koncentreres til et lille' volumen. Ved afkøling fås en krystallinsk l:l-blanding af den ønskede forbindelse med forbindelsen ifølge eksem-15 pel 48 med smp. 275-276°C.
Eksempel 52 2β,3ag,6aa-Octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 20 a) 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-5H-l-pyrind-2-on
En blanding af 1 mol cyclopentanon, 1 mol acrylonitril, 0,05 mol ammoniumacetat og 3 ml 30%’s ammoniak opvarmes i en trykbeholder i 3 timer til 220°C. Blandingen filtreres over silicagel med ethylacetat/cyclohexan (1:1), og den 25 efter inddampning af filtratet fremkomne remanens omkrystal- · liseres fra cyclohexan. Produktets smeltepunkt er 118-120°C. 1H-NMR-data: 9,4 (s-bred, IH), 3,2-2,0 (m, 12H).
30 b) Octahydro-trans-5H-l-pyrind-2-on
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 51 under b) beskrevne fremgangsmåde.
^H-NMR-data: 7,8 (s-bred, IH), 2,9 (s-bred, IH), 35 2,6-2,2 (m, 2H), 2,1-1,0 (m, 8H).
DK 170444 B1 o 54 c) 3,3-Dichlor-octahydro-trans-5H-l-pyrind-2-on
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 51 under c) beskrevne fremgangsmåde.
1H-NMR-data: 7,9 (s-bred, IH), 5 3,8 (s-bred, IH), 3.2- 2,0 (m, 2H), 2.1- 1,0 . (m, 6H).
d) 3-Chlor-octahydro-trans-5H-l-pyrind-2-on 10 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 51 under d) beskrevne fremgangsmåde.
1H-NMR-data: 7,8 (s-bred, IH), 4,6-4,3 (m, IH), 3.3- 3,0 (m, IH), 15 2,1 (d, J = 6 Hz, 2H) 1,8-1,1 (m, 6H).
e) 2β,3a8,6aa-0ctahydrocyclopenta-[b3-pyrrol-2-carboxyl-syre 20 Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksem pel 51 under e) beskrevne fremgangsmåde.
1H-NMR-data: 4,7-4,4 (m, IH), 3,0-0,9 (m, 10H) .
25 Eksempel 53 2β, 3aB ,8aa-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre a) 1,2,3,4,5,6,7 ,8-0ctahydrocyclohepta- [b]--pyrid-2-on
Denne forbindelse fremstilles analogt' med den i eksem-30 pel 5 under a) beskrevne fremgangsmåde ud fra cycloheptanon.
^H-NMR-data: 9,4 (s-bred, IH), 3.2- 2.,0 (m, 14H) .
35 0 55 DK 170444 B1 b) Trans-decahydrocyclohepta-[b]-pyrid-2-on
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 51 under b) beskrevne fremgangsmåde, idet der gås ud fra den under a) ovennævnte forbindelse.
5 1H-NMR-data: 7,9 (s-bred, IH), 2,9 (s-bred, IH), 2.6- 2,2 (m, 2H), 2.1- 1,0 (m, 12H), 10 c) 3,3-Dichlor-trans-decahydrocyclohepta-[b]-pyrid-2-on
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 51 under c) beskrevne fremgangsmåde.
1H-NMR-data: 7,9 (s-bred, IH), 3,8 (s-bred, IH), 15 3,2-2,0 (m, 2H), 2.1- 1,0 (m, 10H).
d) 3-Chlor-trans-decahydro-cyclohepta-[b]-pyrid-2-on
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i ek-20 sempel 51 under d) beskrevne fremgangsmåde.
^H-NMR-data: 7,8 (s-bred, IH), 4.6- 4,3 (m, IH), 3,3-3,0 (m, IH), 2,1 (d, J = 6Hz, 2H), 25 1,8-1,1 (m, 10H).
e) 23,3a3,8aa-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 51 under e) beskrevne fremgangsmåde.
30 1H-NMR-data: 4,7-4,4 (m, IH), 3.2- 1,1 (m, IH).
Eksempel 54 23,3aa,7a3~Octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.butylester-35 -hydrochlorid
Denne forbindelse fremstilles ud fra 23,3aa,7a3--octahydroindol-2-carboxylsyre analogt med den i eksempel 8 0 56 DK 170444 B1 beskrevne fremgangsmåde.
^H-NMR-data: 4,7-4,4 (m, IH), 3,2-1,1 (m, 12H), 1.2 (s, 9H).
5
Forbindelserne i de følgende eksempler 55-59 fremstilles analogt med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde .
10 Eksempel 55 23,3a3,7aa-Octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.butylester--hydrochlorid 1H-NMR-data: 4,7-4,3 (m, IH), 3.4- 1,1 (m, 12H), 15 1/2 (s, 9H).
Eksempel 56 2β,3aa,6a3-Octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre--tert.butylester-hydrochlorid 20 1H-NMR-data: 4,8-4,4 (m, IH) , 3.4- 1,2 (m, 10H), 1.2 (s, 9H).
Eksempel 57 25 23,3a3,6aa-0ctahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre- -tert.butylester-hydrochlorid ^H-NMR-data: 4,8-4,4 (m, IH), 3.5- 1,2 (m, 10H), 1.2 (s, 9H).
30
Eksempel 58 23,3ag,8a3-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre- -tert.butylester-hydrochlorid 1H-NMR-data: 4,7-4,4 (m, IH), 35 3,3-1,0 (m, 14H), 1.2 (s, 9H).
0 57 DK 170444 B1
Eksempel 59 2β,3aft,8aa-Decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre--tert.butylester-hydrochlorid 1H-NMR-data: 4,7-4,3.(m, IH), 5 3,2-0,8 (m, 14H), 1.2 (s, 9H).
Eksempel 60 N-(S-Alanyl)-2S,3aR,7aS-octahydroindol-2-carboxylsyre-10 -tert.butylester-hydrochlorid a) N-(N'-benzyloxycarbonyl-S-alanyl)-2S,3aR,7aS-octahydro-indol-2-carboxylsyre-tert.butylester
Denne forbindelse fremstilles ved hjælp af Z-alanin 15 analogt med den i eksempel 36 under a) beskrevne fremgangsmåde og adskilles som deri beskrevet fra sine isomere. 1H-NMR-data: 1,4 (s, 5H), 5,3-4,8 (m, IH), 4.2- 3,7 (m, 2H), 20 3,1-1,4 (m, 11H), 1.3 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.2 (s, 9H) .
b) Den ovennævnte under a) fremstillede forbindelse hydro-25 generes med palladium/bariumsulfat i IN ethanolisk hydro- genchlorid, hvorved fås den ønskede forbindelse.
^H-NMR-data: 5,2-4,8 (m, IH) , 4.2- 3,7 (m, 2H), 3,1-1,4 (m, 11H), 30 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.2 (s, 9H).
Forbindelserne i de følgende eksempler 61-65 fremstilles analogt med de under a) og b) i eksempel 60 be-35 skrevne fremgangsmåder.
o 58 DK 170444 B1
Eksempel 61 N-(S-Alanyl-2S,3aS,7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.- butylester-hydrochlorid 1H-NMR-data: 5,2-4,7 (m, IH), 5 e 4,4-3,8 (m, 2H), 3.1- 1,4 (m, 11H), 1,25 (d, J = 7Hz, 3H), 1.2 (s, 9H).
10 Eksempel 62 N- (S-Alanyl) -2S, 3aR, 6aS-octahydrocyclopenta- [b] -pyrrol--2-carboxylsyre-tert.butylester-hydrochlorid 1H-NMR-data: 5,3-4,7 (m, IH), 4.4- 3,8 (m, 2H), 15 3,1-1,4 (m, 9H), 1.3 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.2 (s, 9H) .
Eksempel 63 20 N-(S-Alanyl)-2S,3aS,6aR-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol--2-carboxylsyre-tert.butylester-hydrochlorid 1H-NMR-data: 5,3-4,7 (m, IH), 4.4- 3,8 (m, 2H), 3.1- 1,4 (m, 9H), 25 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1.2 (s, 9H).
Eksempel 64 N-(S-Alanyl)-2S,3aR,8aS-decahydrocyclohepta-[bj-pyrrol-30 -2-carboxylsyre-tert.butylester-hydrochlorid ^H-NMR-spektrum: 5,1-4,6 (m, IH), 4,5-3,7 (m, 2H), 3,1-1,4 (m, 13H), 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H), 35 1,2 (s, 9H) .
0 59 DK 170444 B1
Eksempel 65 N- (S-Alanyl)-2S, 3aS, 8aR-decahydrocyclohepta- [b] -pyrrol--2-carboxylsyre-tert.butylester-hydrochlorid 1H-NMR-data: 5,1-4,6 (m, IH), 5 4,5-3,7 (m, 2H), 3,1-1,4 (m, 13H), 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.2 (s, 9H).
10 Eksempel 66 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aS--octahydroindol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 39 under a) beskrevne fremgangsmåde, idet der gås 15 ud fra N-(S-alanyl)-2S,3aR,7aS-octahydroindol-2-carboxyl-syre-tert.butylester. Fraspaltningen af tert.butylgruppen sker med trifluoreddikesyre.
Eksempel 67 20 N-(l-S-Carbethoxy-3-keto-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,-7aS-octahydroindol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 40 beskrevne fremgangsmåde, idet der gås ud fra N-(S-alanyl)-2S,3aR,7aS-octahydroindol-2-carboxylsyre-25 -tert.butylester. Fraspaltningen af tert.butylgruppen sker med trifluoreddikesyre.
1H-NMR-data: 1,2 (d+t, 6H), 1.3- 3,6 (m, 16H), 4.2 (g, 2H), 30 4,1-4,6 (m, 4H), 7.3- 8,1 (m, 5H) .
Eksempel 68 N-(1-S-Carbethoxy-3-keto-3-pheny1-propyl)-S-alany1-2S,3aS,-35 7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 40 beskrevne fremgangsmåde, idet der gås ud fra o 60 DK 170444 B1 N-(S-alanyl)-2S,3aS,7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre-tert.-butylester. Fraspaltningen af tert.butylgruppen sker med trifluoreddikesyre.
1H-NMR-data: 1,2 (d+t, 6H), 5 1/3-3,6 (m, 16H), 4/2 (q, 2H)/ 4/1-4,6 (m, 4H), 7.3- 8,1 (m, 5H).
10 Eksempel 69 N-(l-S-Carbethoxy-3-keto-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S 3aR,6aS-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fremstilles, analogt med den i eksempel 40 beskrevne fremgangsmåde, idet der gås ud fra 15 N- (S-alanyl) -2S ,.3aR, 6aS-octahydrocyclopenta- [b]-pyrrol--2-carboxylsyre-tert.butylester. Fraspaltningen af " tert.butylgruppen sker med trifluoreddikesyre.
1H-NMR-data: 1,1 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 20 1,0-3,7 (m, 14H) , 4.2 (q, 2H), 4.0- 4,7 (m, 4H), 7.3- 8,0 (m, 5H).
25 Eksempel 70 N-(l-S-Carbethoxy-3-keto-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,-6aR-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 41 beskrevne fremgangsmåde, hvorefter der foretages 30 en fraspaltning af tert.butylgruppen med trifluoreddikesyre. 1H-NMR-data: 1,1 (d, 3H), 1.35 (t, 3H) , 1.0- 3,8 (m, 14H), 4.2 (q, 2H), 35 4,0-4,7 (m, 4H) , 7,2-8,1 (m, 5H).
0 61 DK 170444 B1
Eksempel 71 N-(l-S-Carbethoxy-3-keto-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,-8aS-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i ek-5 sempel 41 beskrevne reaktion, hvorefter der foretages en fraspaltning af tert.butylgruppen med trifluoreddikesyre. 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1,4 (t, 3H), 1.2- 3,8 (m, 18H), 10 4,1 (q, 2H), 4.0- 4,6 (m, 4H), 7.2- 8,2 (m, 5H).
Eksempel 72 15 N-(l-S-Carbethoxy-3-keto-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,8aR--decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 41 beskrevne fremgangsmåde, hvorefter der foretages en fraspaltning af tert.butylgruppen med trifluoreddikesyre.
20 1H-NMR-data: 1,2 (d + t, 6H), 1.2- 3,8 (m, 18H), 4.2 (q, 2H), 4.0- 4,6 (m, 4H), 7.1- 8,1 (m, 5H).
25
Eksempel 73 N-(l-S-Carbethoxy-3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl--2S,3aR,7aS-octahydroindol-2-carboxylsyre
Denne forbindelse fremstilles analogt med den i ek-30 sempel 33 beskrevne fremgangsmåde.
1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.3- 3,8 (m, 16H), 4,2 (q, -2H), 05 4,0-4,6 (m, 4H) , 4,7 (d, IH), 7.1- 7,4 (m, 5H).
0 62 DK 170444 B1
Eksempel 74 N-(l-S-Carbethoxy-3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,6aR-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre Denne forbindelse fremstilles analogt med den i 5 eksempel 33 beskrevne fremgangsmåde.
1H-NMR-data: 1,2 (d + t, 3H), 1,1-3,9 (m, 14H), 4.2 (q, 2H), 4.0- 4,7 (m, 4H), 10 4,8 (d, IH), 7.1- 7,4 (m, 5H).
Eksempel 75-80
De i disse eksempler nævnte forbindelser fremstilles 15 analogt med den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 75 N-(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aS--octahydroindol-2-carboxylsyre 20 1H —NMR-data: 1,2 (d, 3H) , 1,2-3,8 (m, 18H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).
25 Eksempel 76 N-(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,7aR- -octahydroindol-2-carboxylsyre ^H-NMR-spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,2-3,8 (m, 18H), 30 4,0-4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H) .
Eksempel 77 N-(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,6aS-octa- 35 hydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre ^H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1.1- 3,7 (m, 16H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7.2 (s, 5H).
0 «63 DK 170444 B1
Eksempel 78 N~(l-S-Oarboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,6aR--octahydro-cyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre ^H-RMR-spektrum: 1,2 (d, 3H) , 5 1,1-3,8 (m, 16H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).
Eksempel 79 10 N- (l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanvl-2S,3aR,6aS-deca- hydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 0,9-3,6 (m, 20H), 4.0- 4,6 (m, 4H), 15 7,2 (s, 5H).
Eksempel 80 N-(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,8aR-deca-hydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 20 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 0,8-3,6 (m, 20H), 4.0- 4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).
25 Eksempel 81 N-(l-S-Carboxy-3-keto-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aS- -octahydroindol-2-carboxylsyre XH-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 0,9-3,6 (m, 16H), 30 3,9-4,7 (m, 4H), 7.1- 8,2 (m, 5H).
35 o 64 DK 170444 B1
Eksempel 82 N-(l-S-Carboxy-3-keto-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,- 7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 5 0,9-3,6 (m, 16H), 3.9- 4,7 (m, 4H), 7,2-8,1 (m, 5H).
Eksempel 83 10 N-(l-S-Carboxy-3-keto-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,-6aS-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxvlsyre 1H-NHR-data: 1,2 (d, 3H), 1.1- 3,7 (m, 14H), 3.9- 4,6 (m, 4H), 15 7,2-8,1 (m, 5H) .
Eksempel 84 N-(l-S-Carboxy-3-keto-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,-6aR-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsvre 20 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1.1- 3,7 (m, 14H), 3.9- 4,6 (m, 4H), 7.2- 8,1 (m, 5E).
25 Eksempel 85 N-(l-S-Carboxy-3-keto-3-phenyl-propvl)-S-alanyl-2S,3aR,~ 8aS-decahydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxylsvre 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1.1- 3,7 (m, 18H), 30 3,9-4,6 (m, 4H), 7.3- 8,2 (m, 5H).
Eksempel 86 N-(l-S-Carboxy-3-keto-3-phenyl)-alanyl-2S,3aS,8aR-deca-35 hydrocyclohepta-[b]-pyrrol-2-carboxvlsyre 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1.1- 3,7 (m, 18H), 3.9- 4,6 (m, 4H), 7.3- 8,2 (m, 5H).
0 65 DK 170444 B1
Eksempel 87 N- (l-S-Carboxy-3-hydroxy-3-phenyl-propyl) -S-alanvl-2S,3aR,- 7aS-octahydroindol-2-carboxylsyre ^H-NMR-spektrum: 1,2 (d, 3H) , 5 1,1-3,7 (m, 16H), 3,8-4,6 (m, 4H), 4,7 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 5H).
10 Eksempel 88 N-(l-S-Carboxy-3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aS,~ 6aR-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre 1H-NMR-data: 1,2 (d, 3H), 1.1- 3,7 (m, 14H), 15 3,9-4,5 (m, 4H), 4,7 (d, IH), 7.1- 7,4 (m, 5H).
Eksempel 89 20 2β,3aft,7aa-Octahydroindol-2-carboxylsyre 290 g af det ifølge eksempel 1 fremstillede acylamino-derivat opvarmes som angivet i eksempel 2 med 2N saltsyre.
Der inddampes i vakuum, optages i 1 liter isopropanol og reduceres med ca. 35 g NaBH^, som tilsættes portionsvis 25 i løbet af 30 minutter. Reaktionstemperaturen bør være 40-50°C. Blandingen får lov til at reagere i ca. 4 timer, inddampes i vakuum, indstilles på en pH-værdi på 6,5 med fortyndet saltsyre og mættes med fast natriumchlorid, og aminosyrerne ekstraheres flere gange med n-butanol. Den 30 efter inddampning af den organiske fase tilbageblevne remanens krystalliseres fraktioneret fra chloroform/dii-sopropylether som beskrevet i eksempel 2.
Udbytte: 40-60 g 2β,3aa,7aa-produkt 20 g blandingsfraktion 35 100-130 g 2β,3ag,7aa-produkt.
På samme måde kan 2β,3aβ,7aα-2-azabicyclo-(5,3,0)--decan-3-carboxylsyre og 2β,3aβ,7aα-2-azabicyclo-(6,3,0)--undecan-3-carboxylsyre fremstilles.
65 DK 170444 B1 0
Eksempel 90 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-0-ethyl-S-tyrosyl-2S,3aR,-7aS-octahydroindol-2-carboxylsyre a) N-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-5 -benzylester 24 g benzoylacrylsyre-ethylester i 100 ml ethanol omsættes med 30 g O-ethyl-S-tyrosin-benzylester i nærværelse af 0,5 ml triethylamin, og efter inddampning af opløsningen og digerering af remanensen med diethyl-10 ester/petroleumsether (1:1) og tørring i vakuum fås 42 g af den ønskede forbindelse.
b) N-(l-R,S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosin 40 g af den ifølge eksempel 90 a fremstillede forbin-15 delse hydrogeneres i 800 ml iseddike med 4 g Pd/C (10%) ved 100 bar og stuetemperatur. Efter chromatografi på silicagel med ethylacetat/cyclohexan (1:3) som elue-ringsmiddel og tørring af inddampningsremanensen fås 25 g af den ønskede forbindelse, som tyndtlagschromatogra-" 20 fisk næsten er ensartet. Smp. 205-213°C.
Analyse for C23H29N05 (3^9'5): C% H% N%
Beregnet: 69,15 7,31 3,50 25 Fundet: 69,5 7,4 3,3 c) N-(l-S-Carbethoxy-3-t>henylpropyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--2S,3aR,7aS-octahydroindol-2-carboxylsyre '
Analogt med den i eksempel 42 b) beskrevne fremgangs-30 måde omsættes 1,5 g af den i eksempel 42 a) beskrevne benzylester med 2,5 N-(l-R,S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)--O-ethyl-S-tyrosin, 1,3 dicyclohexylcarbodiimid og 0,8 g 1-hydroxybenztriazol. Chromatografering af råproduktet på silicagel med cyclohexan/ethylacetat (1:1) som elue-35 ringsmiddel giver 1 g af den ønskede forbindelse som en farveløs olie.
67 DK 170444 B1 0 1
Forbindelsens H-NMR-data og massespektrum stemmer overens med den angivne struktur.
Benzylesteren hydrogenolyseres analogt med den i eksempel 42 c) beskrevne fremgangsmåde. Der fås 0,6 g af c den ønskede forbindelse som et farveløst amorft pulver.
^H-NMR-data: 7,3 (s, 5H) , 7.1- 6,5 (2d,4H), 4.4- 4,0 (m, 4H), 3.9- 3,0 (m, 4H), 10 2,9-1,2 (m, 17H), 1,4 (t, 3H), 1,25 (t, 3H).
Eksempel 91 15 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-0-methyl-S-tyrosyl-2S,-3aR,7aS-octahydroindol-2-carboxylsyre
Den ønskede forbindelse fås analogt med den i eksempel 90 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af O-me-thyl-tyrosin-benzylester i stedet for 0-ethyl-tyrosin-20 -benzylester i det mec* 90 a) analoge trin.
1H-NMR-data: 7,2 (s, 5H) , 7.1- 6,5 (2d, 4H), 4.4- 4,0 (m, 3H), 3.9- 3,0 (m, 3H), 25 3,5 (s, 3H) , 2.9- 1,2 (m, 17H), 1,3 (t, 3H).
Eksempel 92 30 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--2S,3aS,7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre
Den ønskede forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 90 beskrevne fremgangsmåde ud fra den i eksempel 51 beskrevne aminosyre.
35 Forbindelsens ^H-NMR-data stemmer overens med den angivne struktur.
58 DK 170444 B1 0
Eksempel 93 ----«» - ------ N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl--2S,3aS,7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med den i eksempel 5 91 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af den i ek sempel 51 beskrevne aminosyre. Dens '*'H-NMR-data stemmer overens med den angivne struktur.
Eksempel 94 10 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl- -2S,3aR,6aS-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre Forbindelsen fremstilles analogt med den i eksempel 90 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af den i eksempel 52 beskrevne aminosyre.
15 1H-NMR-data: 7,3 (s, 5H) , 7,2-6,6 (2d, 4H), 4,4-3,9 (m, 4H), 3.9- 3,0 (m, 4H), 2.9- 1,2 (m, 15H), 20 1,35 (t, 3H), 1,25 (t, 3H).
Eksempel 95 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl-25 -2S,3aR,6aS-octahydrocyclopenta-[b]-2-carboxylsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med den i eksempel 91 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af den i eksempel 52 beskrevne aminosyre. Dens ^H-NMR-data stemmer overens med den angivne struktur.
30
Eksempel 96 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosvl--2S,3aS,6aR-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol-2-carboxylsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med den i eksempel 90 35 beskrevne fremgangsmåde. De analytiske data stemmer overens med den angivne struktur.
69 DK 170444 B1
O
Eksempel 97 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl--2S/3aS/6aR‘-octahydrocyclopenta- [b]-2-carboxylsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med den i eksempel 5 91 beskrevne fremgangsmåde. De analytiske data stemmer overens med den angivne struktur.
10 15 20 25 30 35

Claims (3)

  1. 70 DK 170444 B1 Patentkrav . Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I H 5 i3 3 (6+n)a 2 τ ^nf^N/^COaR· y I * * > H CO-CH-NH-CH-CH2-C-X
  2. 10 R1 C02R2 Z hvori hydrogenatomerne ved brohoved-carbonatomerne 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, 15 og, når der er tale om cis-konfigurationen, carboxygrup-pen ved carbonatom 2 er orienteret i exo-stilling til det bicycliske ringsystem, og hvori n betyder 0, 1 eller 2, R"*· betyder hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substitueret med amino, (C^-C^)-acylamino eller benzoyl-20 amino, (C2-Cg)-alkenyl, (C5-Cg)-cycloalkyl, (Cg-Cg)-cyclo-alkenyl, (C5-C7)-cycloalkyl-(C^-C^j)-alkyl, aryl eller delvis hydrogeneret aryl, som hver især kan være substitueret med (C^-C^)-alkyl, (C^-C2)-alkoxy eller halogen, aryl-- (C^-C^)-alkyl, som kan være substitueret som ovenfor de-25 fineret i arylgruppen, en mono- eller bicyclisk hetero-cyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller hvoraf 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, eller en sidekæde af en 2 naturligt forekommende aminosyre, R betyder hydrogen, 30 (C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl eller aryl-(C^-C^)-alkyl, R' betyder hydrogen , benzyl eller tert.butyl, Y betyder f hydrogen eller hydroxy, Z betyder hydrogen, eller Y og Z tilsammen betyder oxygen, og X betyder (C^-Cg)-alkyl, (C2_Cg)-alkenyl, (Cg-Cg)-cycloalkyl, aryl, som kan være 35 mono-, di- eller trisubstitueret med (C1~C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, (C^-C^)--alkylamino, di-(C^-C4)-alkyl-amino eller methylendioxy, 71 DK 170444 B1 eller betyder indol-3-yl, og aryl betyder phenyl eller naphthyl, samt deres fysiologisk uskadelige salte, kendetegnet ved, at al en forbindelse med formlen II 5 y ho,.c-ch-nh-ch-ch9-c-x II R1 C02R2 Z 1 2 10 hvori R , R , X, Y og Z har de samme betydninger som i formel I, omsættes med en forbindelse med formlen III H 3 a 15 (6+n)a 2 '"'t£>9W III H Å H hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er 20 cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og, når der er tale om cis-konfigurationen, gruppen -C02w er orienteret i exo-stilling til det bicycliske ringsystem, n betyder 0, 1 eller 2, og W betyder en hydrogenolvtisk eller surt fraspaltelig gruppe, hvorefter gruppen W og eventuelt grup- 2 25 pen R fraspaltes under dannelse af de frie carboxygrupper, eller W betyder benzyl eller tert.butyl, hvorefter grupperne W og R2 eventuelt fraspaltes under dannelse af de frie carb-oxygrupper, eller, b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Y 30 og Z tilsammen betyder oxygen, b^) en forbindelse med formlen IV H 3 a 35 (6+n)a 9 I 2 H CO - CH - NH- I * R1 72 DK 170444 B1 hvori hydrogenatomerne ved carbonatom 3 a og (6 + n)a er cis- eller trans-konfigureret til hinanden, og, når der er tale om cis-konfigurationen, gruppen -C02W er orienteret 5. exo-stillingen til det bicycliske ringsystem, og n og 1 R har de samme betydninger som i formel I, og W har den sammen betydning som i formel III, omsættes med en forbindelse med formlen V io r2o2c-ch=ch-co-x V 2 hvori R og X har de samme betydninger som i formel I, hvorefter, når W betyder en hydrogenolytisk eller surt fraspaltelig gruppe, gruppen W og eventuelt også gruppen R2 15 fraspaltes under dannelse af de frie carboxygrupper, eller, når W betyder benzyl eller tert.butyl, grupperne W og R2 eventuelt fraspaltes under dannelse af de frie carboxygrup-per, eller b2) en forbindelse med den under b^) nævnte formel IV 20 omsættes med en forbindelse med den almene formel VI, hvori 2 R har den samme betydning som i formel I, og med en forbindelse med den almene formel VII, hvori X har den samme betydning som i formel I 25 2 ohc-co2r x-co-ch3 VI VII . hvorefter, når W betyder en hydrogenolytisk eller surt fra-30 spaltelig gruppe, gruppen W og eventuelt gruppen R2 fraspaltes under dannelse af de frie carboxygrupper, eller, når W betyder benzyl eller tert.butyl, grupperne W og R2 eventuelt fraspaltes under dannelse af de frie carboxygrupper, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Y 35 og Z hver især betyder hydrogen, 73 DK 170444 B1 c^) en forbindelse med den under nævnte formel IV omsættes med en forbindelse med formlen VIII /C02r2 o - c' VIII
  3. 5 THj-CH2-X hvori R2 og X har de samme betydninger som i formel I, de fremkomne Schiff-baser reduceres, og, når W betyder en hy-10 drogenolytisk eller surt fraspaltelig gruppe, gruppen W og eventuelt gruppen R2 derefter fraspaltes under dannelse af de frie carboxygrupper, eller, når W betyder benzyl eller tert.butyl, grupperne W og R2 eventuelt fraspaltes under dannelse af de frie carboxygrupper, eller 15 C2) en forbindelse med formlen I, hvori Y og Z tilsammen betyder oxygen, reduceres katalytisk med hydrogen, eller d) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Y betyder hydroxy, og Z betyder hydrogen, en forbindelse med formlen I, hvori Y og Z sammen betyder oxygen, reduceres 20 katalytisk med hydrogen eller med et reduktionsmiddel, såsom natriumborhydrid, hvorefter de ifølge a) til d) fremstillede forbindelser med formlen I eventuelt omdannes til et fysiologisk uskadeligt salt heraf.
DK576782A 1981-12-29 1982-12-28 Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicycliske aminosyrederivater og deres fysiologisk uskadelige salte DK170444B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3151690 1981-12-29
DE19813151690 DE3151690A1 (de) 1981-12-29 1981-12-29 "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung"
DE3210701 1982-03-24
DE19823210701 DE3210701A1 (de) 1982-03-24 1982-03-24 2-azabicycloalkan-3-carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK576782A DK576782A (da) 1983-06-30
DK170444B1 true DK170444B1 (da) 1995-09-04

Family

ID=25798350

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK576782A DK170444B1 (da) 1981-12-29 1982-12-28 Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicycliske aminosyrederivater og deres fysiologisk uskadelige salte
DK119992A DK171232B1 (da) 1981-12-29 1992-09-28 Azabicycliske forbindelser og fremgangsmåde til deres fremstilling

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK119992A DK171232B1 (da) 1981-12-29 1992-09-28 Azabicycliske forbindelser og fremgangsmåde til deres fremstilling

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5008400A (da)
EP (1) EP0084164B1 (da)
JP (3) JPS58118569A (da)
KR (1) KR890003424B1 (da)
AR (1) AR247571A1 (da)
AU (1) AU559140B2 (da)
BG (1) BG60936B2 (da)
CA (1) CA1341296C (da)
CS (1) CS409591A3 (da)
DE (2) DE3275293D1 (da)
DK (2) DK170444B1 (da)
DZ (1) DZ490A1 (da)
ES (2) ES518574A0 (da)
FI (1) FI80017C (da)
GR (1) GR78413B (da)
HK (1) HK74989A (da)
HU (1) HU194167B (da)
IE (1) IE55867B1 (da)
IL (1) IL67572A (da)
LU (1) LU88263I2 (da)
MA (1) MA19672A1 (da)
NL (1) NL930048I2 (da)
NO (1) NO156786C (da)
NZ (1) NZ202903A (da)
PH (2) PH18918A (da)
PT (1) PT76052B (da)
SG (1) SG1389G (da)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
GR78413B (da) * 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
FI841052A (fi) * 1983-03-16 1984-09-17 Usv Pharma Corp Foereningar foer behandling av blodtryckssjukdomar.
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
EP0190224A1 (en) * 1984-07-30 1986-08-13 Schering Corporation PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE
GB8422165D0 (en) * 1984-09-01 1984-10-03 Wellcome Found Compounds
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
FR2605630B1 (fr) * 1986-10-22 1989-06-30 Roussel Uclaf Procede de preparation de derives de l'octahydroindole et intermediaires de preparation
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
TW197945B (da) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
DE4109134A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
US5602167A (en) * 1995-05-17 1997-02-11 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-arylcyclohepta[c] pyrrole analgesics
EP0796855B1 (de) 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19703430A1 (de) * 1997-01-30 1998-08-06 Bayerische Motoren Werke Ag Knieschutzsystem für den Beifahrer in Personenkraftwagen
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19900205A1 (de) * 1999-01-07 2000-07-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (2S,4R,9S)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und Zwischenprodukte dafür
CA2363658C (en) * 2001-11-21 2005-12-13 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of ramipril
WO2003074048A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Warner-Lambert Company Llc Method of treating osteoarthritis
MXPA05001958A (es) 2002-08-19 2005-04-28 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para enfermedades hiperproliferativas.
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
US20040220252A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-04 Parthasaradhi Reddy Bandi Novel crystalline forms of trandolapril
DE60301980T2 (de) * 2003-02-28 2006-07-27 Les Laboratoires Servier Verfahren zur Synthese des (2S,3aS,7aS)-perhydroindol-2-carbonsäures und seiner Estern, Verwendung in der Synthese von Perindopril
SI1403275T1 (sl) * 2003-02-28 2006-02-28 Servier Lab Nov postopek sinteze perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
PT1403277E (pt) * 2003-02-28 2005-11-30 Servier Lab Novo processo de sintese de derivados do acido (2s, 3as, 7as)-1-((s)-alanil)-octa-hidro-1h-indole-2-carboxilico e aplicacao a sintese do perindopril
DK1319668T3 (da) * 2003-03-12 2005-02-14 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af (2S, 3aS, 7aS)-1-((S)-alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carboxylsyrederivater og anvendelse heraf ved syntese af perindopril
ATE294814T1 (de) * 2003-03-12 2005-05-15 Servier Lab Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren salzen
EP1323729B1 (fr) * 2003-03-12 2004-11-03 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril
CL2004000544A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
US20050032784A1 (en) * 2003-04-01 2005-02-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Combination drug therapy for treating hypertension
WO2004092132A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
PT1354874E (pt) * 2003-04-15 2005-03-31 Servier Lab Novo processo de sintese do acido (2s,3as,7as)-per-hidroindole-2-carboxilico e dos seus esteres e aplicacao a sintese do processo perindopril
EP1354875B1 (fr) * 2003-05-19 2004-11-24 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxilique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril
EP1354876B1 (fr) * 2003-06-13 2005-04-27 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
EP1687271A1 (en) * 2003-11-25 2006-08-09 Texcontor Etablissement A method for the preparation of (2s, 3ar, 7as)-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid as key intermediate in the preparation of trandolapril by reacting a cyclohexyl aziridine with a dialkyl malonate
WO2005051909A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-09 Azad Pharmaceuticals Ingredients Ag Verfahren zur herstellung von {n-[1-(s)-carbalkoxy-3-phenylpropyl]-s-alanyl-2s, 3ar, 7as-octahydroindol-2-carbonsäure}verbindungen
GB2413128A (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Neopharma Ltd Process for the preparation of perindopril
WO2006014916A2 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of trandolapril
US20060079698A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of intermediates of trandolapril and use thereof for the preparation of trandolapril
AU2005327440A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-17 Lupin Limited Improved process for preparation of highly pure trandolapril
ATE386718T1 (de) * 2005-05-06 2008-03-15 Sochinaz Sa Verfahren zur herstellung von (2s, 3ar, 7as)- octahydroindole-2-carbonsäure und umwandlung zum trandolapril
EP1899300A2 (en) * 2005-07-05 2008-03-19 Cipla Limited Process for the synthesis of the ace inhibitor trandolapril
WO2007026371A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Wockhardt Limited Process for preparing trandolapril and intermediates thereof
WO2007026372A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Wockhardt Limited Novel crystalline polymorph of trandolapril and a process for preparation thereof
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7943655B2 (en) * 2006-04-05 2011-05-17 Universitat Zurich Polymorphic and pseudopolymorphic forms of trandolaprilat, pharmaceutical compositions and methods for production and use
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
CN101302218B (zh) * 2007-05-08 2011-02-23 上海医药工业研究院 群多普利双酮的制备方法
CN101302185B (zh) * 2007-05-08 2010-09-01 上海医药工业研究院 群多普利拉的制备方法
WO2011009021A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Abbott Laboratories Processes for the synthesis of (2s, 3ar, 7as)-octahydro-1h-indole carboxylic acid as an intermediate for trandolapril
CN104045593B (zh) * 2013-03-12 2016-11-02 上海交通大学 一种群多普利中间体的制备方法
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
CN103288710A (zh) * 2013-05-20 2013-09-11 大连海荣科技开发有限公司 群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法
CN104086623B (zh) * 2014-07-02 2017-05-24 牡丹江友搏药业有限责任公司 一种新的具有降压和细胞保护作用的化合物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN113574055B (zh) 2019-01-18 2024-07-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR31741E (fr) * 1926-03-29 1927-06-10 Essuie-glace
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4616029A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
ZA811493B (en) * 1980-04-02 1982-03-31 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4344449A (en) * 1980-05-16 1982-08-17 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Fast-acting valve and uses thereof
EP0046953B1 (de) * 1980-08-30 1989-12-06 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GR78413B (da) * 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4490386A (en) * 1982-09-23 1984-12-25 Warner-Lambert Company Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4468396A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antihypertensive benzothiadiazines
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US4559340A (en) * 1983-11-25 1985-12-17 Schering Corporation Antihypertensive agents
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
US5101039A (en) 1992-03-31
DK119992D0 (da) 1992-09-28
NO824394L (no) 1983-06-30
JPS58118569A (ja) 1983-07-14
PH19771A (en) 1986-06-27
EP0084164B1 (de) 1987-01-28
DE3280014D1 (en) 1989-12-14
IL67572A0 (en) 1983-05-15
CA1341296C (en) 2001-09-25
MA19672A1 (fr) 1983-07-01
PT76052A (de) 1983-01-01
ES8308850A1 (es) 1983-10-01
CS409591A3 (en) 1992-04-15
NO156786C (no) 1987-11-25
DZ490A1 (fr) 2004-09-13
FI824474A0 (fi) 1982-12-27
NL930048I2 (nl) 1994-01-03
JPH064586B2 (ja) 1994-01-19
IE55867B1 (en) 1991-02-14
GR78413B (da) 1984-09-27
JPH0587504B2 (da) 1993-12-16
DK576782A (da) 1983-06-30
FI80017C (fi) 1990-04-10
AU9193182A (en) 1983-07-07
DK119992A (da) 1992-09-28
JPH01301695A (ja) 1989-12-05
ES8402271A1 (es) 1984-01-16
JPH01301659A (ja) 1989-12-05
LU88263I2 (da) 1994-02-03
FI824474L (fi) 1983-06-30
NL930048I1 (nl) 1993-09-01
BG60936B2 (bg) 1996-06-28
IE823065L (en) 1983-06-29
PT76052B (de) 1985-11-28
DK171232B1 (da) 1996-08-05
KR890003424B1 (ko) 1989-09-20
EP0084164A2 (de) 1983-07-27
IL67572A (en) 1992-08-18
US4933361A (en) 1990-06-12
US5008400A (en) 1991-04-16
NO156786B (no) 1987-08-17
FI80017B (fi) 1989-12-29
HU194167B (en) 1988-01-28
ES518574A0 (es) 1983-10-01
ES521740A0 (es) 1984-01-16
NZ202903A (en) 1988-01-08
KR840002810A (ko) 1984-07-21
SG1389G (en) 1989-06-02
EP0084164A3 (en) 1983-10-12
DE3275293D1 (en) 1987-03-05
AU559140B2 (en) 1987-02-26
HK74989A (en) 1989-09-22
AR247571A1 (es) 1995-01-31
PH18918A (en) 1985-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170444B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicycliske aminosyrederivater og deres fysiologisk uskadelige salte
NO831168L (no) Nye derivater av cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler inneholdende disse og deres anvendelse samt nye cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer som mellomtrinn og fremgangsmaate til deres fremst
DK171256B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af bicycliske aminosyrer eller fysiologisk acceptable salte deraf
KR880002707B1 (ko) 우레아 유도체의 제조방법
EP0252713B1 (en) Indolinone derivatives
US4614805A (en) Bicyclic amino acids as intermediates in the preparation of tricyclic amino acids and processes for their preparation
NO156940B (no) Anlogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer.
NO164536B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av cis, endo-2-azabicyklo-(5,3,0)-decan-3-karboksylsyre, samt mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling derav.
US4620012A (en) Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
NO165921B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av disubstituerte prolinderivater.
JPS6259273A (ja) ３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾピラン類及びベンゾチオピラン類
IE44588B1 (en) Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihidro-2h-benzo(b)pyran-3-ol esters
US5064852A (en) Indolinone derivatives
US4960785A (en) Indolinone derivatives
US4226860A (en) Spiroindolones
CA1232280A (en) Bicyclic aminoacid intermediates, process for their preparation, agents containing these compounds and their use
HU194278B (en) Process for production of medical compounds containing as active substance bicyclic dipeptides and of the active substance
FI80675C (fi) Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
CA1206478A (en) Bicyclic amino acid derivatives useful as medical intermediates
US4599357A (en) 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids
NO881543L (no) Nye pyrrolidinderivater, samt fremgangsmaater for fremstilling derav.
KR880001007B1 (ko) 비사이클릭 화합물의 제조 방법
NZ214877A (en) Cepyrrol-2-ylcarboxylic acid derivatives
IE56170B1 (en) Derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1996 00006, 960301

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1996 00006, 960301, EXPIRES: 20070219

PUP Patent expired