CN101302185B - 群多普利拉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种群多普利拉的制备方法，使群多普利在碱中完全反应，然后用酸将反应液的pH值调至2.55～3.55，析出群多普利拉，过滤、烘干即得。该方法操作步骤简单易行，收率较高，有机溶剂使用减少，降低成本，保护环境。

Description

群多普利拉的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体说，涉及群多普利拉的制备方法。
背景技术
近年来，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂在高血压、心肌缺血、心力衰竭、左心室肥厚、动脉粥样硬化、肾功能不全等多种疾病的防治中正发挥着越来越重要的作用。
群多普利(Trandolapril)(I)是由德国的Roussel Uclaf公司开发，法国的Sanofi-Aventis公司生产的一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，1993年在法国上市，用于治疗高血压，充血性心衰和心肌梗塞。
群多普利是一个前体药物(Prodrug)，口服吸收后在体内经水解生成活性的二元羧酸群多普利拉(Trandolaprilat)(II)，其化学名为(2S，3aR，7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(羧基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸。
Figure S07140420220070531D000011
欧洲药典关于群多普利的记载中明确指出需要控制群多普利拉含量不超过0.1％。因此需要合成群多普利拉作对照药，检测群多普利的纯度。
US4933361中报道的群多普利拉的制备方法是：群多普利在氢氧化钾中反应后，用盐酸调pH为4.0，蒸干，剩余物乙酸乙酯提取，滤掉不溶物，然后蒸干乙酸乙酯，异丙醚结晶，过滤得群多普利拉。无收率和纯度报道。该方法操作繁琐。
发明内容
为解决现有技术中没有方便地制备群多普利拉的方法的技术问题，本发明的发明人对制备步骤进行了一系列的研究。结果发现，群多普利在碱中完全反应后，只需通过调节pH，就有群多普利拉直接从反应液中析出(见表1)，从而大大地简化了群多普利拉的制备。
表1pH值对群多普利拉析出量的影响
 
pH值 4 3.5 3 2.7 2.4
群多普利拉的析出量 无 少量 增多 减少 无
在此基础上，我们对pH为3.55～2.55这个范围进行了进一步研究(见表2)。
表2pH值对群多普利拉收率的影响
 
pH值 3.55 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2.55
收率(％) 2.7 30.4 63.2 85.6 67.2 13.4 2.7
因此，本发明提供一种群多普利拉的制备方法，使群多普利在碱中完全反应，然后用酸将反应液的pH调至2.55～3.55，析出群多普利拉，过滤、烘干即得。
优选地，将所述pH调至2.8～3.2，更优选地，将所述pH调至2.9～3.1，最优选地，将所述pH调至3.0。
所述的碱优选为氢氧化钠，所述的酸优选为盐酸。
相对于现有技术，本发明方法的优点如下：
1.操作步骤简单易行；
2.收率较高；
3.有机溶剂使用减少，降低成本，保护环境。
具体实施方式
实施例1
4.0g(9mmol)群多普利中加入20ml水和4mol/L氢氧化钠40ml，溶清，搅拌2.5小时，TLC显示反应完全，滴加2mol/L盐酸调pH为3.0，过滤出析出的白色固体，烘干得白色固体3.2g，收率：85.6％。元素分析(C22H30N2O5)实测值(计算值，％)：C65.43(65.65)，H7.65(7.51)，N6.68(6.96)。MS(m/z)：403(M+1)+，425(M+Na)+。
实施例2
4.0g(9mmol)群多普利中加入20ml水和4mol/L氢氧化钠40ml，溶清，搅拌2.5小时，TLC显示反应完全，滴加2mol/L盐酸调pH为3.2，过滤出析出的白色固体，烘干得白色固体2.4g，收率：63.2％。元素分析(C22H30N2O5)实测值(计算值，％)：C65.53(65.65)，H7.63(7.51)，N6.58(6.96)。MS(m/z)：403(M+1)+，425(M+Na)+。
实施例3
4.0g(9mmol)群多普利中加入20ml水和4mol/L氢氧化钠40ml，溶清，搅拌2.5小时，TLC显示反应完全，滴加2mol/L盐酸调pH为2.8，过滤出析出的白色固体，烘干得白色固体2.5g，收率：67.2％。元素分析(C22H30N2O5)实测值(计算值，％)：C65.40(65.65)，H7.60(7.51)，N6.69(6.96)。
实施例4
4.0g(9mmol)群多普利中加入20ml水和4mol/L氢氧化钠40ml，溶清，搅拌2.5小时，TLC显示反应完全，滴加2mol/L盐酸调pH为2.6，过滤出析出的白色固体，烘干得白色固体0.5g，收率：13.4％。元素分析(C22H30N2O5)实测值(计算值，％)：C65.63(65.65)，H7.65(7.51)，N6.78(6.96)。
实施例5
4.0g(9mmol)群多普利中加入20ml水和4mol/L氢氧化钠40ml，溶清，搅拌2.5小时，TLC显示反应完全，滴加2mol/L盐酸调pH为2.55，过滤出析出的白色固体，烘干得白色固体0.1g，收率：2.7％。元素分析(C22H30N2O5)实测值(计算值，％)：C65.60(65.65)，H7.60(7.51)，N6.68(6.96)。
实施例6
4.0g(9mmol)群多普利中加入20ml水和4mol/L氢氧化钠40ml，溶清，搅拌2.5小时，TLC显示反应完全，滴加2mol/L盐酸调pH为3.5，过滤出析出的白色固体，烘干得白色固体0.6g，收率：15.4％。元素分析(C22H30N2O5)实测值(计算值，％)：C65.53(65.65)，H7.45(7.51)，N6.78(6.96)。
实施例7
4.0g(9mmol)群多普利中加入20ml水和4mol/L氢氧化钠40ml，溶清，搅拌2.5小时，TLC显示反应完全，滴加2mol/L盐酸调pH为3.55，过滤出析出的白色固体，烘干得白色固体0.1g，收率：2.7％。元素分析(C22H30N2O5)实测值(计算值，％)：C65.47(65.65)，H7.55(7.51)，N6.69(6.96)。

Claims (5)

1.群多普利拉的制备方法，使群多普利在碱中完全反应，然后用酸将反应液的pH值调至2.8～3.2，析出群多普利拉，过滤、烘干即得。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述的pH值调至2.9～3.1。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中所述的pH值调至3.0。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中所述的碱为氢氧化钠。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中所述的酸为盐酸。
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C.J.Blankley et al..Synthesis and structure-activity relationship of potentnew angiotensin converting enzyme inhibitors containingsaturated bicyclic amino acids.J.Med.Chem.30 6.1987,992-998.
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