HU194278B - Process for production of medical compounds containing as active substance bicyclic dipeptides and of the active substance - Google Patents
Process for production of medical compounds containing as active substance bicyclic dipeptides and of the active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU194278B HU194278B HU824177A HU417782A HU194278B HU 194278 B HU194278 B HU 194278B HU 824177 A HU824177 A HU 824177A HU 417782 A HU417782 A HU 417782A HU 194278 B HU194278 B HU 194278B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxylic acid
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként új (I) általános képletű biciklusos dipeptideket, valamint e vegyületek fiziológiailag megfelelő savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.The present invention relates to pharmaceutical compositions containing novel bicyclic dipeptides of the formula I and their physiologically acceptable acid addition salts.
Az (I) általános képletben a 3a és (6+n) helyzetű szénatomok egymással cisz vagy transz konfigurációban állhatnak; a cisz konfiguráció esetében a 2-es helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklusos gyűrűhöz képest exo helyzetben áll.In the formula (I), the carbon atoms in the 3a and (6 + n) positions may be in either cis or trans configuration; in the cis configuration, the carboxyl group at position 2 is exo with respect to the bicyclic ring.
A képletben n értéke 0, 1 vagy 2,In the formula n is 0, 1 or 2,
Rj jelentése metilcsoport, para helyzetben 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport,Rj is methyl, para-benzyl substituted with C 1-2 alkoxy,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl,
Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,Y is hydrogen or hydroxy,
Z jelentése hidrogénatom vagyZ is hydrogen or
Y és Z jelentése együttesen egy oxigénatom,Y and Z together represent an oxygen atom,
X jelentése fenilcsoport, a csillag aszimmetriás szénatomot jelöl; a szénatom, amelyhez Rj kapcsolódik S, amelyhez CO2R2 kapcslódik S konfigurációjú.X is phenyl, the asterisk represents an asymmetric carbon atom; the carbon atom to which R 1 is attached is S, to which CO 2 R 2 is attached in the S configuration.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag megfelelő savaddíciós sói képzéséhez fiziológiásán megfelelő szervetlen vagy szerves savakat, mint például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, maleinsavat, fumársavat használunk.Physiologically acceptable inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, maleic acid, fumaric acid are used to form the physiologically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I).
A 3a és a (6+n) a helyzetű szénatomon található hidrogénatomok transz konfigurációja esetében a kettős-gyűrűn két konfirugáció jöhet számításban, így a 2β, 3aoc (6+n)a/3-konfirugáció, /az (Ib) általános képletű vegyület/, továbbá a 2/3, 3aft (6+n)aakonfirugáció /az (Ic) általános képletű vegyület/; a cisz konfigurációjú hidrogénatomok esetében a karboxicsoport az exo-helyzetben (β-helyzet) van.For the trans configuration of the 3a and 6 (n) hydrogen atoms on the carbon atoms, two configurations can be calculated on the double ring, such as the 2β, 3aoc (6 + n) a / 3 configurations, the compound of formula Ib /, and a 2/3, 3aft (6 + n) aconfirugation (compound of formula Ic); in the case of hydrogen atoms in the cis configuration, the carboxy group is in the exo position (β position).
A 2-es helyzetű szénatomon lévő karboxicsoport exohelyzete (β helyzet) oly módon definiálható, hogy a karboxi-csoport a megfelelő hidrogénatom felé orientálódjon, azaz a kettős gyűrű konkáv oldala felé forduljon. Ezt a konfigurációt az (la) általános képlettel jellemzhetjük. (Az a és β helyzet definiálása Fieser szerint történik /lásd Fieser és Fieser; Steroidok, 2,(1962)/.The exo position (position β) of the carboxy group at the 2-position carbon atom can be defined so that the carboxy group is oriented toward the corresponding hydrogen atom, i.e., towards the concave side of the double ring. This configuration can be represented by the formula (Ia). (The positions a and β are defined by Fieser / see Fieser and Fieser; Steroids, 2, (1962)).
Az (I) általános képletű vegyületek a 2, 3a, (6+n)a helyzetben aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak, az oídalláncban csillaggal jelölt szénatomok szintén aszimmetriás szerkezetűek. A találmány tárgyához tartoznak mind az R, mind az S konfigurációjú vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek, így például diasztereomerek, racemátok, illetőleg ezek elegyeiként fordulhatnak elő. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a 2-es helyzetű szénatom, továbbá az oldallánc csillaggal jelölt szénatomjai S konfigurációjúak;The compounds of formula (I) contain asymmetric carbon atoms in the 2, 3a, (6 + n) position, and the carbon atoms in the side chain marked with an asterisk are also asymmetric. The present invention relates to compounds of the R and S configurations. The compounds of formula I may exist as optical isomers such as diastereomers, racemates or mixtures thereof. Particularly preferred are compounds of formula I wherein the carbon at position 2 and the asterisked carbon atoms in the side chain are of the S configuration;
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rj jelentése metM-csoport vagy benzilcsoport,Particular preference is given to compounds of formula I wherein R 1 is metM or benzyl,
Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,R a is hydrogen, C 1-4 alkyl,
X jelentése fenilcsoport.X is phenyl.
Különösen kedvezőek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rí jelentése metil-, X jelentése fenilcsoport, továbbá ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.Especially preferred are those compounds of formula (I), wherein R is methyl, X is phenyl, and wherein R 2 is hydrogen or methyl.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek »z alábbiak:Among the compounds of formula I, the following are preferred:
N-(lS-karbetoxi-3-fenií-propil)-S- alanQ-2S,3aR,6aRoktahidrociklopenta (b) pírról-2-karbonsav, N-(lS-karboxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aR,7aR-oktahidro-indol-2-karbonsav,N- (1S-Carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanQ-2S, 3aR, 6aRoctahydrocyclopenta (b) pyrid-2-carboxylic acid, N- (1S-carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl- 2S, 3aR, 7aR-octahydro-indole-2-carboxylic acid,
N-(l S-karboxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aR,6aR-oktahidrociklopenta (b) pírról-2-karbonsav, N-0S-karboxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aR,7aS-oktahidroindol-2-karbonsav és N-0S-karboxi-e-fenil-propil)-S- alanil-2S,3aS,7aR-oktahidro-indol-2-karbonsav különösen előnyös aN- (1S-carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR, 6aR-octahydrocyclopenta (b) pyrid-2-carboxylic acid, N-O-S-carboxy-3-phenylpropyl) -S- alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid and N-OS-carboxy-e-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aS, 7aR-octahydroindole-2-carboxylic acid is particularly preferred.
N-(I S-karbetoxi-3-fenii-propil) -S-alanil-2S,3aR,7aR-oktahidroindol-2-karbonsav,N- (1S-carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR, 7aR-octahydroindole-2-carboxylic acid,
N (lS-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil -2S,3aR,7aSoktahidroindol-2-karbonsav és a N(lS-karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aS,7aRoktahidroin dől- 2-karbonsav.N (1S-Carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl -2S, 3aR, 7aSoctahydroindole-2-carboxylic acid and N (1S-carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aS, 7aRoctahydroin l-2-carboxylic acid.
Az (I) általános képletű vegyületeket és e vegyületek sóit oly módon állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R2, X és Y és 2 jelentése a fentiekben megadottCompounds of formula (I) and salts thereof are prepared by reacting a compound of formula (Π): wherein R 1, R 2 , X and Y and 2 are as defined above.
- valamely (III) általánosképletű vegyülettel - a képletben a 3 és a (6+n) helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz vagy transz konf rugációban vannak, amikoris a cisz konfiguráció esetín a —COOW csoport a biciklusos gyűrűhöz képest exo-helyzetben áll és r értéke 0, 1 vagy 2,- a compound of general formula (III) - in which the hydrogen atoms on the carbon atoms 3 and 6 + n are in cis or trans configuration with each other, in which case the -COOW group is exo to the bicyclic ring in the cis configuration and r is 0, 1 or 2,
W jelentése hidrogenolitikusan vagy savanyú közegben leszakítható csoport, célszerűen benzil- vagy terc-butil-csoport — a peptid kémiában ismert amidképzés szerint reagáltaink, majd ezt követően a kapott vegyületet katalitirsan hidrogénezve, vagy savval kezelve a W csoportot lehasítjuk, majd adott esetben a kapott vegyületet savval, vagy bázissal kezelve az R2 csoportot lehasítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.W is hydrogenolytically or acidically cleavable group, preferably benzyl or tert-butyl group, by reaction of the peptide with amide formation known in the chemical art, followed by catalytic hydrogenation or acid treatment of the resulting W group and optionally cleavage of the resulting compound. by treatment with an acid or a base, the R 2 group is cleaved and, if desired, the resulting compound is converted to a salt.
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol Y és Z együttes jelentése egy oxigénatom, oly módon is előállíthatók, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a 3a és a (6+n)a helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomok cisz vagy transz konfigurációjúak, ahol a aszkonfigurációf esetében a -COOW csoport a biciklusos gyűrűhöz képest exo helyzetben áll és ahol n és Rj jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, továbbá W jelentése a (III) általános képletnél megadottal azonos - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és X jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - ismert módon, Michael reakcióval +Organikum, /Organikum, 6. kiadás, 492 (1967)/ reagáltaunk, majd a kapott vegyületröl a W csoportot és aodtt esetben az R2 csoportot a fentiekben leírtak szerint lehasítjuk, vagy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos - vagy egy (VH) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - ismert módon Mannich reakcióval /Bull. Soc. Chim. Francé, 625 (1973)/ reagáltatunk, majd a kapott vegyületröl a W csoportot és adott esetben az R2 csoportot a fentiek szerint lehasitjuk.Compounds of formula (I) wherein Y and Z together represent an oxygen atom may also be prepared by reacting a compound of formula (IV) - wherein the hydrogen atoms attached to the 3a and (6 + n) carbon atoms are either cis or trans wherein, in the configuration, the -COOW group is exo with respect to the bicyclic ring and wherein n and Rj are as defined in formula (I) and W is as defined in formula (III) - in one of formula (V) with a compound of formula wherein R 2 and X are as defined for formula (I) in a known manner, by the reaction of Michael + Organic / Organic, 6th Edition, 492 (1967), followed by reaction of the W and R 2 is cleaved as described above, or a compound of formula IV can be cleaved by a chemical of formula VI yülettel - wherein R 2 is as defined in formula (I) - or (VII) a compound of the formula: - wherein X is as described in Formula (I) - known as a Mannich reaction / Bull. Soc. Chim. Francé, 625 (1973), and the resulting compound is then cleaved with the W group and optionally the R 2 group as described above.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y és Z jelentése hidrogénatom oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általánosCompounds of formula (I) wherein Y and Z are hydrogen may also be prepared by reacting a compound of formula (IV)
194.278 képletű vegyületet, /J. Amer. Chem. Soc.: 93 2897 (197Γ)/ ismert módon valamely (Vilii) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és X jelentése az (I) általános'képletnél megadottal azonos - reagáltatunk, majd a kapott Schiff-bázist redukáljuk;, majd ezután a W csoportot és adott esetben az R2 csoportot a fentiekben leírtak szerint lehasítjuk, vagy pedig a fentiek szerint kapott (1) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Yés X együttesen egy oxigénatomot jelent, hidrogénnel katalitikusán redukáljuk. A Schiff-bázisok redukcióját katalitikusán, elektrolitikusan, vagy valamely redukálószer segítségével mint például nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-eiano-bórhidriddel végezhetjük.194.278, J. Amer. Chem. Soc., 93, 2897 (197Γ)], in a known manner, reacting a compound of formula (VIII) wherein R 2 and X are as defined in formula (I), and reducing the resulting Schiff base; followed by catalytic reduction of the group W and optionally the group R 2 as described above or the compound of formula (I), wherein Y and X together represent an oxygen atom, as above, are catalytically reduced with hydrogen. The reduction of Schiff bases can be effected catalytically, electrolytically, or with the aid of a reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Y jelentése hidroxicsoport és Z jelentése hidrogénatom, oly módon is előállíthatók, hogy va'lamely' fentiek szerint előállított Y és Z helyében oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukáljuk. A redukciót végezhetjük, hidrogéniel;katalizátor jelenlétében,vagy egyéb redukálószerrel, mint például nátrium-bórhidriddel.Compounds of formula (I) wherein Y is hydroxy and Z is hydrogen may also be prepared by reducing a compound of formula (I) wherein Y and Z are each substituted with oxygen. The reduction may be carried out using hydrogen ; in the presence of a catalyst, or other reducing agents such as sodium borohydride.
Kiindulási anyagként alkalmazhatók a (ΠΓ) általános képletű vegyületek, a képletben n értéke 0 és 10 közötti egész szám,Starting materials are compounds of formula (ΠΓ) wherein n is an integer from 0 to 10,
W’ jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport, vagy 7—10 szénatomos aralkilcsoport, továbbá R3, R4 és/vagy Rs jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4, illetve R4 és R5 együttes jelentése egy kémiai kötés.W 'is hydrogen, C1-18 alkyl, or C7-10 aralkyl group, and R 3, R 4 and / or R s is hydrogen, or R3 and R4 or R4 and R5 together represent a bond.
Célszerűen azokat a (ΠΓ) általános képletű vegyülertket állítjuk elő, hol a képletben a 2, 3a és a (6+n)a helyzetű szénatomok konfigurációja azonos, mint a (III) általános képletű vegyületek esetében, n értéke 0, 1 vagy 2, W’ jelentése a (IH) képletnél megadott, W jelentése azonos, vagy hidrogénatom. Ezek a vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként használhatók fel és az alábbiak szennt állíthatjuk elő őket.Preferably, compounds of formula (ΠΓ) are prepared wherein the carbon atoms of the 2, 3a and (6 + n) positions have the same configuration as the compounds of formula (III), n being 0, 1 or 2, W 'is as defined for formula (IH), W is the same or hydrogen. These compounds can be used as starting materials for the preparation of compounds of formula I and can be prepared as follows.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok előállításánál valamely (IX) általános képletű vegyületből indulunk ki; a képletoen a 3a és (6+n)a helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz vagy transz konfigurációjúak lehetnek; n értéke 0, 1 vagy 2.The starting materials of formula (III) are prepared from a compound of formula (IX); wherein the hydrogen atoms on the carbon atoms 3a and (6 + n) may be in cis or trans configuration with respect to each other; n is 0, 1 or 2.
Azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, ahol n = 0 Booth és társai /J. Chem. Soc.: 1050 (1959)/, az n 1 értékeű vegyületeket King és társai /J. Chem. Soc.: 250, 253 (1953)/, továbbá az n = 2 értékű vefyületeket Ayerst és társai |J. Chem. Soc.: 3445 1960)/írták le.Compounds of formula IX wherein n = 0 Booth et al., J. Chem. Soc., 1050 (1959), the compounds of n 1, King et al., J. Chem. Soc., 250, 253 (1953)], and n = 2 Ayerst et al. Chem. Soc .: 3445 1960).
A (IX) általános képletű vegyületeket ismert módon acilezdk; ennek során egy alifás vagy aromás acilcsoport, célszerűen acetil- vagy benzoilcsoport kapcsolódik anítrogénatomra; az így kapott, a nitrogénatomon acielzett vegyületeket egy alifás alkoholban célszerűen 1-4 szénatomos alkanolban, előnyösen metanolban, valamely, a vezetőképességet biztosító só jelenlétében, előnyösen 0 és 40 C hőmérséklet között (X) általános képletű vegyületté alakítjuk át A műveletet anódos oxidációval végezzük; a kapott (X) általános képletű vegyületben n értéke 0, 1 vagy 2, R3 Jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport /Liebigs Ann. Chem.: 1719,(1978)/.The compounds of formula (IX) are acylated in a known manner; an aliphatic or aromatic acyl group, preferably an acetyl or benzoyl group, attached to the anitrogen atom; converting the resulting compounds acylated on the nitrogen atom into an aliphatic alcohol, preferably in a C 1 -C 4 alkanol, preferably in methanol, in the presence of a conductive salt, preferably at a temperature of 0 to 40 ° C. in the resulting compound of formula X, n is 0, 1 or 2; R 3 is C 1 -C 4 alkyl / Liebigs Ann. Chem., 1719, (1978).
Az így kapott (X) általános képletű vegyületeket trimetil-szilil-cianiddal /Tetrahedron Letters (1981)/ protontnentes szerves oldószerben, például valamely szénidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, éterben, vagy tetrahidrofurában -60 és 20°C, célszerűen, —40 és 0°C közötti hőmérsékleten, valamely Lewis-sav, így cink-klorid, SnCl2, SnCl4, TiCl4, BF3eterát, célszerűen BF3 jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületeket — a képletben a 3a és a (6m)a helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz vagy transz konfigu rációjúak lehetnek; abban az esetben, ha a szubsztituensek cisz konfigurációjúak, a CN csoport a bidklusos gyűrűhöz képest exo-helyzetben áll, továbbá n értéke a fent megadottal azonos — majd a kapott vegyületeket átkristályosítás és oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, és a melléktermékektől elválasztjuk. A kapott tisztított vegyületeket savval vagy bázissal kezeljük, ily módon a W’ helyében hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk, amit adott esetben észterezünk. A nitrilcsoport savas hidrolíziséhez célszerűen sósavat vagy hidrogén-bromidot használunk, az észterezést ismert módon, az aminosavaknál alkalmazott eljárások szerint végezzük.The compounds of formula (X) thus obtained with trimethylsilyl cyanide (Tetrahedron Letters (1981)) in a proton-free organic solvent such as a hydrocarbon or halogenated hydrocarbon, ether or tetrahydrofuran are preferably -60 and 20 ° C, preferably -40 and 0 ° C. At a temperature in the range of C, a Lewis acid such as zinc chloride, SnCl 2 , SnCl 4 , TiCl 4 , BF 3 ether, preferably in the presence of BF 3 , is reacted to give compounds of formula XI, wherein 3a and ( 6m) the hydrogen atoms on the carbon at the position may be cis or trans configuration relative to one another; in the case where the substituents are in the cis configuration, the CN group is in an exo position with respect to the double ring, and n is as defined above, and the resulting compounds are purified by recrystallization and column chromatography and separated from the by-products. The resulting purified compounds are treated with an acid or a base to give a compound of formula (III) wherein W 'is hydrogen, which may be optionally esterified. Acidic hydrolysis of the nitrile group is conveniently carried out using hydrochloric acid or hydrobromic acid, and the esterification is carried out in a manner known per se, according to the procedures for amino acids.
A (IH’) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben a 3-helyzetű és a (6m)a helyzetű szénatomokon lévő hidrogénatomok cisz vagy transz konfigurációjúak, n értéke a fent megadottal azonos — ismert módon /Helv. Chim. Acta: 46, 1190, (1963)/Beckmann átrendeződéssel (XHI) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben n értéke a fenti. Ezután a kapott vegyületeket (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben n értéke a fenti, Hal Jelentése halogénatom, célszerűen klór vagy brómatom. Halogénező szerként használhatunk egy szervetlen halogenidet, így PCL5-t, SO2Cl-t, POCI3-t, SOCl2-t, PBr3-t vagy halogéneket, mint például brómot.Compounds of formula (IH ') may also be prepared by reacting a compound of formula (XIII), wherein the hydrogen atoms at the 3-position and the 6m-position carbon atoms are in the cis or trans configuration, with the same value as given above. in a known manner / Helv. Chim. Acta: 46, 1190 (1963) / Beckmann rearrangement to give compound (XHI) wherein n is as defined above. The resulting compounds are then converted to compounds of formula (XIV) wherein n is as defined above, Hal is halogen, preferably chlorine or bromine. As the halogenating agent, an inorganic halide such as PCL 5 , SO 2 Cl, POCl 3 , SOCl 2 , PBr 3 or halogens such as bromine may be used.
Előnyös ha PCl5-t vagy POCl3-t használunk SO2 Cl2-val kombinálva. Közbenső termékként először egy imid-halogenid képződik, amit a fent említett halogénező szerek egyikével kezelve és ezt követően bázikus körülmények között (célszerűen vizes alkáli-karbonáttal) hidrolizálva egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk.It is preferred to use PCl 5 or POCl 3 in combination with SO 2 Cl 2 . The intermediate is first formed into an imide halide which is treated with one of the aforementioned halogenating agents and subsequently hydrolyzed under basic conditions (preferably aqueous alkali carbonate) to give a compound of formula XIV.
A (XIV) általános képletű vegyületeket ezután poláros protonos oldószerben, így például alkoholban, előnyösen etanolban vagy egy karbonsavban, mint például ecetsavban, valamely savmegkötőszer hozzáadása után (savmegkötőszerként szerepelhet nátriumacetát vagy trietil-amin) valamely (XV) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben n és Hal jelentése a fenti. Katalizátorként Raney-nikjcel vagy palládiumot, illetve platinát tartalmazó aktív szén jön figyelembe.The compounds of formula (XIV) are then converted to a compound of formula (XV) in a polar protonic solvent such as an alcohol, preferably ethanol or a carboxylic acid such as acetic acid, after the addition of an acid acceptor (such as sodium acetate or triethylamine). n and Hal are as defined above. Catalysts include Raney-nickel or activated carbon containing palladium or platinum.
A (XV) általános képletű vegyületek közvetlenül is előállíthatók a (ΧΠΙ) általános képletű vegyületek halogénezésével, ehhez a művelethez kismennyiségű, fent említett halogénezőszer használható.Compounds of formula (XV) may also be prepared directly by halogenation of compounds of formula (ΧΠΙ) using a small amount of the aforementioned halogenating agent.
A (XV) általános képletű vegyületek az ismert Favorskii reakció segítségével, egy bázis jelenlétében olyan (ΙΠ’) általános képletű vegyületté alakíthatók, ahol a képletben W’ jelentése hidrogénatom, majd a kapott vegyületek adott esetben ázterezhetők. A fent említett Favorskii reakciót célszerű alkoholos oldószerben, így metanolban, etanolban vagy tercbutanolban vagy vízben, vagy ezek elegyében, 20-140°C — célszerűen 60-100°C hőmérsékleten'Compounds of formula (XV) can be converted into compounds of formula (ΙΠ ') wherein W' is hydrogen in the presence of a base by the known Favorskii reaction, and the resulting compounds may optionally be case-centered. The aforementioned Favorskii reaction is conveniently carried out in an alcoholic solvent such as methanol, ethanol or tert-butanol or water or a mixture thereof at 20-140 ° C, preferably 60-100 ° C.
194.278 végezni. Bázisként célszerűen valamely alkáli- vagy fbldalkáli-hidroxid — Így például nátrium-, káliumvagy bárium-hidroxid vagy egy alkáli-alkoholát, mint például nátrium-metilát vagy kálium-terc-butanolát alkalmazható.194,278 performed. Suitable bases are preferably an alkali or lower alkali hydroxide, such as sodium, potassium or barium hydroxide, or an alkali alcoholate such as sodium methylate or potassium tert-butanolate.
Azokat a (ΠΓ) általános képletü vegyületek, ahol a képletben a 3a és a (6+n)a helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok cisz konfigurácíójúak, a (XVI) általános loépletű vegyületekből is előáBithatók, e képletben n értéke 0, 1 vagy 2, /J. Org. Chem.: 29, 2780 (1964)/. A kiindulási anyagokat platina-oxid/ ecetsav jelenlétében (XIII) általános képletü vegyületté redukálják, majd a kapott vegyületet fentiek szerint tovább reagáltatják. A (XVI) általános képletü vegyületek ismertek / J. Org. Chem.: 29 , 2780 (1964)/.Compounds of formula (ΠΓ) wherein the hydrogen atoms at the 3a and (6 + n) carbon atoms are in the cis configuration may also be derived from compounds of general formula (XVI) wherein n is 0, 1 or 2, / J. Org. Chem., 29, 2780 (1964). The starting materials are reduced to the compound of formula XIII in the presence of platinum oxide / acetic acid and the resulting compound is further reacted as described above. Compounds of formula XVI are known / J. Org. Chem., 29, 2780 (1964).
A (ΗΓ) általános képletü vegyületek - ahol a képletben a 3a és a (6*n)a helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok transz-konfigurációjúak — szintén előállíthatók a (XVI) általános képletü vegyületekből, ha e vegyületeket +Bull. Soc. Chim. Béig. 85 11 (1976)/ hangyasavas-nátrium és hangyasav jelenlétében valamely (XIII) általános képletü vegyületté redukálják, majd a kapott vegyületeket a fentiekben leírtak szerint tovább reagáltatják.Compounds of formula (ΗΓ), wherein the hydrogen atoms in the 3a and (6 * n) carbon atoms are in the trans configuration, can also be prepared from compounds of formula (XVI) if these compounds are + Bull. Soc. Chim. Belg. 85 11 (1976)) in the presence of sodium formic acid and formic acid to form a compound of formula XIII, and the resulting compounds are further reacted as described above.
A (III’) 2-aza-biciklo-alkán-3-karbonsav-származékokat - ahol a képletben n értéke 0-10 és W’jelentése hidrogénatom, továbbá e vegyületek alkil- vagy aralkil-észtereit, úgy állítják elő, hogy valamely (XVII) általános képletü enamin-származékot — a képletben n értéke a fenti és Xj jelentése 2-10 szénatomos dialkil-amino-csoport vagy egy (XVHa) általános képletü csoport - a képletben m és o értéke 1,2 vagy 3, (m + o) > 3 továbbá A jelentése CH?, NH csoport, oxigén- vagy kénatom /(Organikunr, 6. kiadás, 370, (1967)/, valamely N-acilezett (XVIII) általános képletü β-halogén-oamino-propionsav-észterrel reagáltatják +a szabad amino vegyületeket a Hely. Chim. Acta 40, 1541 (1957) ismerteti/ a képletben X2 jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, Yj jelentése 1-5 szénatomos alkanoil-, 7-9 szénatomos aroilcsoport vagy valamely más, a peptid-kénriában szokásos savas készítmények között lehasítható védőcsoport, és R4’jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoport, vagy a fenti (XVII) általános képletü vegyületet valamely (XIX) általános képletü akrilsav-észterrel /Chem. Bér. 91 2427 (1958)/ a képletben Y1 és R4’ jelentése a fenti — reagáltatják, ily módon valamely (XX) általános képletü vegyületet kapnak, a képletben R4’ és Y jelentése a fenti, ezután a kapott vegyületeket erős savak segítségével kezelve az acilamid- és észtercsoportok lehasítják, így valamely (XXIa) általános képletü vegyületet kapnak, e vegyületek a (XXlb) általános képletü tautomer-alakban is jelen lehetnek, a képletben n értéke a fenti. A kapott (XXIa) és (XXlb) általános képletü vegyületek, adott esetben 1-18 szénatomos állal- vagy 7-10 szénatomos aralkil-észterekké alakítva, katalitikus hidrálá&sal — a művelethez átmeneti-fém katalizátorokat vagy bór-amin-komplexet, illetőleg komplex-bór-hidrideket használnak — (III’) általános képletü vegyületté alakíthatók, a képletben n értéké a fenti, W’ jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkil· vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport. Ezután adott esetben a kapott vegyület észtercsoportját elszappanosítják, amikoris W’ helyében hidrogénatomot tartalmazó (1ΙΓ) általános képletü vegyületeket kapnak, ahol n értéke a fenti, vagy a W’ helyében 1-18 szénatomos alkil- vagy 7—10 szénatomos aralkil csoportot tartalmazó vegyületeket elszappanosítják.The (III ') 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives wherein n is 0 to 10 and W' is hydrogen, and the alkyl or aralkyl esters of these compounds are prepared by either An enamine derivative of Formula XVII wherein n is as defined above and Xj is a C2-C10 dialkylamino group or a group of Formula XVHa wherein m and o are 1.2 or 3, (m + o)> 3 further A is CH ? , NH group, oxygen or sulfur atom (Organikunr, 6th edition, 370, (1967)), with an N-acylated β-haloaminopropionic acid ester of formula (XVIII) + the free amino compounds in place. Chim. Acta 40, 1541 (1957), wherein X 2 is halogen, preferably chlorine or bromine, Y 1 is C 1 -C 5 alkanoyl, C 7 -C 9 aroyl or any other acidic preparation customary in peptide sulfur. a cleavable protecting group and R 4 'represents C 1-5 alkyl or C 7-9 aralkyl, or a compound of formula XVII above with an acrylic ester of formula XIX (Chem. Beer 91 2427 (1958)). wherein Y 1 and R 4 'are as defined above, to give a compound of formula XX, wherein R 4' and Y are as defined above, and then treating the resulting compounds with strong acids to afford the acylamide and These compounds may also exist in the tautomeric form (XXlb) wherein n is as defined above. The resulting compounds of formulas XXIa and XXlb, optionally converted to C 1 -C 18 or C 7 -C 10 aralkyl esters by catalytic hydration, are either transition metal catalysts or boramine complexes or complexes. using borohydrides, they can be converted to the compound of formula (III ') wherein n is as defined above, W' is hydrogen, (C 1 -C 18) alkyl or (C 7 -C 10) aralkyl. Optionally, the ester group of the resulting compound is saponified to give compounds of formula (1ΙΓ) wherein W 'is hydrogen, wherein n is saponified, or compounds containing W1 (C1-C18) alkyl or (C7-C10) aralkyl are saponified. .
Az Am. Soc,: 81 2596 (1956)-ban a 3-bróm-propil-aminnak ciklohexanon enaminjával való reakcióját írják le. Ismeretes továbbá, hogy az alkilezéshez egy szabad NH2 csoport jelenléte szükséges. Meglepő módon azt találtuk, hogy acilezett aminocsoportok halogén-propionsav-származékai, mint például az a fentiekben említett (XVIII) általános képletü vegyületek, alkalmasak arra, hogy segítségükkel az enamin-vegyüJeteket alkilezaük. E művelethez célszerűen ciklohexanon és cikloheptanon enaminjai használhatók. Ami110 komponensként alkalmazhatunk például dietilamint, pirrolidint, piperidint vagy morfolint. Ezenki-> vül egyéb, szekun dér-amin ok is számításba jöhetnek, előnyösen pirrolidino-cikloalkilének jöhetnek figyelembe.Soc., 81, 2596 (1956) describes the reaction of 3-bromopropylamine with the cyclohexanone enamine. It is also known that alkylation requires the presence of a free NH 2 group. Surprisingly, it has been found that halo-propionic acid derivatives of acylated amino groups, such as the aforementioned compounds of formula (XVIII), are capable of alkylating enamine compounds. The amines of cyclohexanone and cycloheptanone are conveniently used for this step. Examples of the ami101 component include diethylamine, pyrrolidine, piperidine or morpholine. In addition, other secondary deamines may be contemplated, preferably pyrrolidinocycloalkylenes.
Lehasítható védőcsoportként figyelembe jöhetnek az alábbi csoportok: formil-, acetil-, propionil- vagy benzoil-, továbbá a savas körülmények között szintén lehasitható terc-butiloxid-karbonil-csoport. E csoportokat a (XVHI) általános képletü klór-ceamino-karbonsavészterek Y1 szubsztituenseként alkalmazzuk. Célszerűen 1—3 szénatomos alkil- vagy benzil-észterek jönnek figyelembe.Cleavable protecting groups include, but are not limited to, formyl, acetyl, propionyl or benzoyl, and tert-butyloxycarbonyl, which may also be cleaved under acidic conditions. These groups are used as the Y 1 substituent of the chloro-caminocarboxylic acid esters of the formula (XVHI). Suitably, C 1-3 alkyl or benzyl esters are contemplated.
A (XIX) általános képletü akrilsav származékok szintén alkalmazhatók kiindulási vegyületként. E vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a halogénamino-propionsav származékokat vagy az analóg o-tozil-szerin-származékokat bázissal kezeljük. E művelethez célszerűen valamely terrier szerves bázist — mint például trietil-amint használunk.The acrylic acid derivatives of formula (XIX) may also be used as starting materials. These compounds are prepared by treating the haloaminopropionic acid derivatives or analogous o-tosylserine derivatives with a base. Preferably, a terrier organic base such as triethylamine is used for this operation.
Előnyös, ha a reakcióhoz kis mennyiségű polimerizu iós inhibitort, így például szerves oldószerben oldott hidrokinont adunk az elegyhez. A (XIX) általános képletü akrilsav származékok is alkalmazhatók a halogén-propionsav-származékok helyett, azonos reakció körülmények között.It is preferable to add a small amount of a polymerization inhibitor such as hydroquinone dissolved in an organic solvent to the reaction. The acrylic acid derivatives of formula (XIX) may also be used instead of the halo-propionic acid derivatives under the same reaction conditions.
Az enamin vegyületek szintézisénél oldószerként olyan oldószerek jöhetnek számításba, amelyek nem alkilezhetők, mint például a dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, vagy toluol. Különösen előnyös a dimetil-formamid alkalmazása.Suitable solvents for the synthesis of enamine compounds include solvents which are not alkylated, such as dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, or toluene. Dimethylformamide is particularly preferred.
Célszerű a (XVII) általános képletü enamin-származékokat feleslegben alkalmazni, ily módon elkerülhető az, hogy a végtermékben szennyezésként N-acflakril-észter szerepeljen.Excessive use of the enamine derivatives of formula (XVII) is desirable to avoid contamination of the N-acrylacrylic ester in the final product.
Az N-acil csoportok hidrolíziséhez általában erős, vizes, szervetlen savakat, így például kénsavat vagy célszerűen sósavat használunk. Egyidejűleg az észtercsoportok is felszakadnak. Ha a (XVIII) általános képletü N-terc-butiloxi-karbonil-származékok esetében dioxán sósavas közeget vagy vízmentes trifluorecetsavas közeget alkalmazunk, a (XXIa) vagy (XXlb) általános képletü dehidrokarbonsav-észterek észter csoportjait megóvhatjuk a leszakadástól. E vegyületeket bór-amin-komplexek' jelenlétében hidráivá vagy bór-hidriddel kezelve (III’) általános képletü aza-biciklokarbonsav-ész tereket állíthatunk elő.Hydrolysis of the N-acyl groups generally involves the use of strong aqueous inorganic acids such as sulfuric acid or preferably hydrochloric acid. At the same time, the ester groups are ruptured. When the N-tert-butyloxycarbonyl derivatives of formula XVIII are used in dioxane hydrochloric acid medium or anhydrous trifluoroacetic acid medium, the ester groups of the dehydrocarboxylic acid esters of formula XXIa or XXlb can be protected from cleavage. These compounds may be hydrated or treated with borohydride in the presence of boramine amine complexes to form the azabicyclo carboxylic acid esters of formula (III).
Azok a (XXIa) vagy (XXlb) általános képletü vegyületek, amelyek képletében n értéke a fentiekben megadott, átmeneti fém katalizátorok jelenlétében katalitikusán (III) általános képletü vegyületté alakíthatók. E képletben n értéke 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám, továbbá W’ jelentése hidrogénatom. Az előállított termék nagyrészt (IIFa) általános képletüCompounds of formula (XXIa) or (XXlb) wherein n is as defined above can be catalytically converted to the compound of formula (III) in the presence of transition metal catalysts. In this formula, n is 0 or an integer from 1 to 10, and W 'is hydrogen. The product obtained is largely of the formula (IIFa)
194.278 cisz izomereket tartalmaz, a képletben n értéke a fenti.Contains 194,278 cis isomers, where n is as defined above.
Amennyiben fém-katalizátorként a hidrogénezéshez platinát vagy Raney-nikkel használunk, 70-90% endocisz és 10-30% transz azabiáklo-alkán-2-karbonsavat kapunk. Alkalmazhatunk azonban más, nemesfém vagy nikkel katalizátorokat is. A katalitikus hidrálásnál kialakuló izomer arány a reakció körülményektől és az alkalmazott katalizátortól függ. Rh/Al2 O3 mellett Pt/C is alkalmazható a redukcióhoz, ez esetben azonban megnövekszik a transz izomerek aránya. A redukció idejét a hidrogén nyomás növelésével csökkenteni tudjuk. A redukció hőmérsékletét azonban célszerű alacsonyan tartani. Akatalitikushidrogénezéshez oldószerként célszerűen etanolt, metanolt, etil-észtert, dioxánt, ecetsavat vagy ezen oldószerek elegyét használhatjuk.When used as the metal catalyst for hydrogenation using platinum or Raney nickel, 70-90% endocis and 10-30% trans azabiacloalkane-2-carboxylic acid are obtained. However, other noble metal or nickel catalysts may also be used. The ratio of isomers formed by catalytic hydrogenation depends on the reaction conditions and the catalyst used. In addition to Rh / Al 2 O 3 , Pt / C can be used for the reduction, but in this case the proportion of trans isomers increases. The reduction time can be reduced by increasing the hydrogen pressure. However, it is advisable to keep the reduction temperature low. Suitable solvents for the catalytic hydrogenation are ethanol, methanol, ethyl ester, dioxane, acetic acid or a mixture of these solvents.
Azok a (IIP) általános képietű vegyületek, amelyekben n értéke 0, vagy 1—10 közötti egész szám, továbbá W’ jelentése hidrogénatom és ahol a (IH’b) általános képietű transz izomerek aranya 50% felett van — a képletben n értéke a fenti — a (XXIa) vagy (XXIb) általános képietű vegyületek — n értéke a fenti - redukciójával állíthatók elő. E vegyületek redukciójához bór-amin-komplexeket vagy komplex bór-hidrideket használunk, a műveletet rövidszénláncú alkoholokban végezzük.Compounds of formula (IIP) wherein n is 0 or an integer from 1 to 10, and W 'is hydrogen and wherein the gold of the trans isomers of formula (IH'b) is greater than 50% - wherein n is The above compounds of formula (XXIa) or (XXIb) may be prepared by reduction of the value of n above. The reduction of these compounds using boramine amine complexes or complex borohydrides is carried out in lower alcohols.
Különösen előnyös, ha redukálószerként nátriumbór-hidridet használunk valamely alkoholban, így például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, különösen előnyösen használható az amin-bór-komplexek jégecetes oldata.It is particularly advantageous to use sodium borohydride as a reducing agent in an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, and especially glacial acetic acid solution of the amine boron complexes is particularly preferred.
A tiszta endo-cisz és transz (Ilí’a), illetve (IH’b) általános képietű vegyületek elkülönítését kromatográfiás eljárással vagy kristályosítással végezzük.The isolation of pure endocis and trans compounds of formula (IIIa) and (1H'b) is carried out by chromatography or crystallization.
Különösen kedvező a tiszta (Ilí’a) általános képietű endo cisz vegyületek előállításánál, ha a katalitikus hidrogénezésnél keletkező diasztereo-izomerek elegyét frakcionált kristályosításnak vetjük alá.Particularly advantageous in the preparation of pure endo cis compounds of formula (IIIa) is the fractional crystallization of a mixture of diastereoisomers formed by catalytic hydrogenation.
A tiszta transz (Ill’b) általános képietű vegyületeket célszerűen frakcionált kristályosítással különítjük el az amin-bór-komplexszel végzett redukciónál keletkező diasztereomer elegyből.The pure trans (III'b) compounds are conveniently isolated by fractional crystallization from the diastereomeric mixture resulting from the reduction with the amine-boron complex.
A (IH’a) vagy (IH’b) általános képietű vegyületek vagy e vegyületek elegye ismert módon /így például Houben-Weyl: VIII. kötet (1952)/ 1—18 szénatomos alkil- vagy 7—10 szénatomos aralkil-észterré alakíthatók át.Compounds of formula (IH'a) or (IH'b), or mixtures thereof, are known in the art / such as Houben-Weyl VIII. (1952) / C 1 -C 18 alkyl or C 7 -C 10 aralkyl ester.
Az (I) általános képietű vegyületek előállításához használt (II) általános képietű vegyületek - a képletben Y és Z jelentése hidrogénatom, Rj = metil, R2 = metil vagy etilcsoport, X jelentése fenilcsoport — ismertek. (37 231. sz. európai szab. bej.) A (Π) általános képietű vegyületek különféle eljárásokkal állíthatók elő. Az egyik megoldás szerint egy (VII) általános képietű ketonból indulnak ki, e vegyületet ismert módon, Mannich-reakdóval, egy (VI) általános képietű, valamint egy (XXII) általános képietű vegyület segítségével - a képletben Rj és W jelentése a fenti — (XXIII) általános képietű vegyületté alakítanak, a képletben Rj, R2, X és W jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogyha W jelentése egy hidrogénezéssel lehasitható csoport, célszerűen benzilcsoport, az esetben R2 jelenté» W jelentésétől eltérő kell légyen. Abban az esetben, ha W csoportot például palládium segítségével hidrogénezéssel lehasítják, olyan (II) általános képletü vegyületeket kapnak, ahol a képletben Y és Z jelentése hidrogénatom. Abban az esetben, ha a W csoportot valamely'savval például trifluor-ecetsavval vagy sósavval egy közömbös szerves oldószerben, mint például dioxánban hasítják le, olyan (II) általános képietű vegyületeket kapnak, ahol a képletben Yés Z együttes jelentése egy oxigénatom.Compounds of formula II used in the preparation of compounds of formula I wherein Y and Z are hydrogen, R 1 = methyl, R 2 = methyl or ethyl, X is phenyl. (European Patent No. 37,231) The compounds of formula (Π) may be prepared by a variety of methods. In one embodiment, they are derived from a ketone of formula (VII), known in the art, using a Mannich reactor, a compound of formula (VI), and a compound of formula (XXII) wherein R 1 and W are as defined above ( XXIII) wherein R 1, R 2 , X and W are as defined above, with the proviso that when W is a hydrogenation group, preferably a benzyl group, then it must be different from R 2 . In the case where the W group is cleaved by hydrogenation, for example, with palladium, compounds of formula II wherein Y and Z are hydrogen are obtained. When the W group is cleaved with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid in an inert organic solvent such as dioxane, the compounds of formula II wherein Y and Z together are an oxygen atom are obtained.
A (ΧΧΙΠ) általános képietű vegyületeket oly módon is előállíthatók, ha valamely (V) általános képietű vegyületet egy (XXII) általános képietű vegyülettel ismert módon Michael addiciónak vetnek alá. Különösen eredményesen alkalmazható ez az eljárás olyan (XXIII) általános képietű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rj jelentése metil-, R2 jelentése etil- és X jelentése arilcsoport.Compounds of formula (ΧΧΙΠ) may also be prepared by subjecting a compound of formula (V) to a compound of formula (XXII) in a known manner by Michael addition. This process is particularly useful for the preparation of compounds of formula XXIII wherein R 1 is methyl, R 2 is ethyl and X is aryl.
A (ΧΧΠΙ) általános képietű vegyületek diasztereoizomer-elegyként képződnek. Előnyösek azok a ΧΧΙΠ) általános képietű diasztereomerek, ahol a csillaggal jelölt szénatomok S konfigurációjúak. Ezek a vegyületek átkristályosítással vagy kromatográfiával (például kovasav-gélen) különíthetők el. A következő lépésben, a W csoport leszakítása során az aszimmetrikus szénatomok konfigurááója’már nem változik.The compounds of formula (ΧΧΠΙ) are formed as a mixture of diastereoisomers. Preferred diastereomers of formula (ΧΧΙΠ) are those wherein the asterisked carbon atoms have the S configuration. These compounds can be isolated by recrystallization or chromatography (e.g., silica gel). In the next step, the configuration of the asymmetric carbon atoms is no longer changed during the cleavage of the W group.
Az (I) általános képietű vegyületek előállításához kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletü vegyületek előállítása a (III) általános képietű vegyületekből kiindulva történik. E vegyületeket valamely, a nitrogénatomon védöcsoportot tartalmazó (XXIV) általános képietű 2-aminokarbonsavakból kii idulva állítjuk elő. A képletben V jelentése egy védőrsoport, Rj jelentése a fenti. A reakciót ismert módon végezzük, a V védőcsoportot, a reakció befejeződése után lehasítják, védőcsoportként benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport jöhet figyelembe.Compounds of formula (IV) used as starting materials for the preparation of compounds of formula (I) are prepared starting from compounds of formula (III). These compounds are prepared from 2-aminocarboxylic acids of formula (XXIV) containing a nitrogen protecting group. In the formula V is a protecting group, R 1 is as defined above. The reaction is carried out in a manner known per se, the protecting group V being cleaved after completion of the reaction, the protecting group being benzyloxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl.
A (II) általános képietű vegyületnek a (III) általános képietű vegyűletekkel való reakciója során (I) általános képietű vegyületekhez jutunk. Ez a reakció a peptidkémiában ismert kondenzációs reakciók szerint megy végbe, kondenzációs szerként használhatunk diciklohexil-karbodiimidet és 1-hidroxi-benzotriazolt. A W csoport hidrogenelitikus lehasításánál katalizátorként célszerűen palládiumot használunk, a W csoport savas lehasításánál savként célszerűen trifluorecetsav- vagy sósav szerepelhet.The reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III) yields a compound of formula (I). This reaction is carried out according to known condensation reactions in peptide chemistry, using dicyclohexylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole as condensing agents. Palladium is preferably used as the catalyst for the hydrogenolytic cleavage of the W group, and trifluoroacetic acid or hydrochloric acid may be used as the acid for the acid cleavage of the W group.
A (III’), (IV) és (I) általános képietű vegyületek *?ent leírt előállítási eljárásánál a közbenső termékek konfigurációja a 3a és a (6+n)a helyzetben lévő szénatomok tekintetében változatlan marad. Abban az eSetben, ha a 3a és a (6+n)a helyzetben lévő szénatomokon a hidogénatomok konfigurációja transz helyzetű, a vegyületeket részben tiszta diasztereomerként, részben a diasztereomerek-elegyeként kapjuk. A diasztereomerek 2/3, 3aa, (6+n)a/3, illetőleg 2/3, 3 a/3, (6+n)aokonfirugációt mutatnak. Ezeket az izomereket átkristályosítással vagy kromatográfiával választhatjuk el. Abban az esetben, ha a (ΙΙΓ), a (IV) vagy (I) általános képietű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként olyan vegyületeket használunk, amelyekben a 3a és a (6+n)a helyzetű szénatomokon lévő hidrogénatomok cisz konfirugációjúak, csaknem kizárólag exo (iii. β) izomereket kapunk. A kapott anyag átkristályosítással vagy kromatográfiával a kis mennyiségű egyéb izomertől megszabadítható,In the process for the preparation of the compounds of formula (III '), (IV) and (I), the configuration of the intermediates with respect to the carbon atoms in position 3a and (6 + n) remains unchanged. In the case where the configuration of the hydrogen atoms on the 3a and (6 + n) positions on the carbon atoms is trans, the compounds are obtained in part as a pure diastereomer and in part as a mixture of diastereomers. The diastereomers show 2/3, 3aa, (6 + n) a / 3 and 2/3, 3 a / 3, (6 + n) aoconfirugation. These isomers may be separated by recrystallization or chromatography. In the preparation of compounds of formula (ΙΙΓ), (IV) or (I), the starting materials are those in which the hydrogen atoms on the carbon atoms of 3a and (6 + n) are in a cis configuration, almost exclusively exo ( iii) β) isomers are obtained. The resulting material can be recrystallized or chromatographically liberated from small amounts of other isomers,
A fenti eljárásokkal előállított (ΙΙΓ) általános képietű vegyületek racém elegy formájában kaphatók és mint ilyenek használhatók fel a további reakció lépésekhez. De lehetőség van arra is, hogy a kapott raoemátokát ismert módon sóképzéssel, optikailag aktívThe compounds of formula (ΙΙΓ) obtained by the above processes are available as racemic mixtures and can be used as such for further reaction steps. However, it is also possible for the resulting raemate to be optically active by salt formation in a known manner
194.278 bázisok vagy savak segítségével, optikai antipódokra, tiszta enantiomerekre válasszuk szét.194,278 by separation with optical bases or acids, into optical antipodes, pure enantiomers.
Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületeket racemátként kapjuk, e vegyületeket ismert módon, például sóképzéssel, optikai aktív bázisok vagy savak segítségével enantiomerekre bonthatjuk szét.When the compounds of formula (I) are obtained as racemates, they can be resolved into enantiomers by conventional means, for example by salt formation, optical active bases or acids.
Az (1) általános képletű vegyületek belső sót képeznek. Ezek az amfoter vegyületek savak vagy bázisok segítségével sókat képezhetnek. A sókat ekvivalens mennyiségű sav vagy bázis hozzáadásával ismert módon állíthatjuk elő.The compounds of formula (I) form an inner salt. These amphoteric compounds may form salts with acids or bases. The salts may be prepared by the addition of an equivalent amount of acid or base in a known manner.
Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. E vegyületeket tartalmazó készítményeket különféle eredetű magas vérnyomásos állapotok kezelésére alkalmazhatjuk, a találmány szerinti készítmények az (I) általános képletű vegyületek mellett más, szinergizmust nem mutató vémyomácsökkentő, értágító vagy diuretikus hatású vegyületeket is tartalmazhatnak. E vegyületeket az irodalom ismerteti /Erhardt -Ruschig: Arzneimittel, 2. kiadás, Weinheim (1972)/. A találmány szerinti készítmények intravénásán szubkután vagy perorálisan adhatók be.The compounds of the formula I and their salts have an intense antihypertensive effect. Compositions containing these compounds can be used for the treatment of hypertensive conditions of various origins, and the compositions of the invention may contain, in addition to the compounds of formula I, other antihypertensive, vasodilating or diuretic agents. These compounds are described in Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2nd edition, Weinheim (1972). The compositions of the invention may be administered intravenously subcutaneously or orally.
Orális adagolás esetén a dózis értéke 1—100 mg, előnyösen 1-40 mg, átlagos súlyú felnőtt beteget véve figyelembe. Súlyos esetekben a dózis értékét növelhetjük, minthogy a vegyületek az eddigi tapsztalataink szerint nem mutatnak toxikus tulajdonságokat. A dózis értéke csökkenthető is, ez különösen akkor indokolt, ha a beteg egyidejűleg diuretikus készítményeket kap.For oral administration, the dose is in the range of 1-100 mg, preferably 1-40 mg, depending on the average adult patient. In severe cases, the dose may be increased, as the compounds have so far shown no toxic properties. The dose may also be reduced, especially if the patient is concomitantly receiving diuretic therapy.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan beadható készítményekké alakíthatjuk. A hatóanyagokhoz ismert segédanyagokat, hordozóanyagokat, stabilizátorokat, közömbös hígítószereket adva ismert módon alakítjuk ki a készítményeket például tablettákat, drazsékat, kapszulákat, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókat, oldatokat. A közömbös hordozóanyagok közül említjük meg a gumiarábikumot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glukózt vagy keményítőt, elsősorban a kukoricakeményítőt. A tablettázásnál száraz vagy nedves granulákat készítünk. Az olajos hordozóanyagok közül például a növényi vagy állati eredetű olajak jöhetnek figyelembe, így napraforgómag-olaj, vagy csukamájolaj.The compounds of the invention may be formulated into compositions for oral or parenteral administration. Known excipients, carriers, stabilizers, inert diluents are added to the active ingredients in a known manner, for example in the form of tablets, dragees, capsules, aqueous, alcoholic or oily suspensions, solutions. Among the inert carriers are gum arabic, magnesium carbonate, potassium phosphate, lactose, glucose or starch, in particular corn starch. Dry or wet granules are prepared by tabletting. Oily carriers include, for example, vegetable or animal oils, such as sunflower seed oil or cod liver oil.
A szubkután vagy intravénás felhasználásra szánt készítmények esetében a hatóanyagokat továbbá ezek fiziológiailag megfelelő sóit ismert anyagokkal, oldószerekkel, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal alakítjuk oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá. Oldószerként számításba jöhet például víz, fiziológiás könyhasó-oldat, vagy alkoholok, így például etanol, propanol vagy glicerin, emellett cükoroldatok, így glükóz- vagJT mannit-oldat, továbbá a fent említett oldószerek elegye.In the case of formulations for subcutaneous or intravenous use, the active compounds, and their physiologically acceptable salts, are formulated into solutions, suspensions, or emulsions with known substances, diluents, emulsifiers, or other excipients. Suitable solvents are, for example, water, physiological saline solution or alcohols such as ethanol, propanol or glycerol, in addition to sugar solutions such as glucose or mannitol solution, and mixtures of the abovementioned solvents.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek rendkívül hatásosak, ezt bizonyítják az 1. táblázatban ismertetett adatok. A táblázatban lévő eredmények olyan vizsgálatokhoz tartoznak, amelynek során narkotízált patkányoknak intraduodénálisan 310 mg, angio-tenzin I került beadásra 30 perccel a vizsgált hatóanyagok beadása után. Mértük a vérnyomás növekedés gátlását. Az 50%-os gátlást ED50 ér: tökkel fejeztük tó.The compounds of the present invention are extremely potent, as shown in Table 1. The results in the table are for studies in which anesthetized I of 310 mg administered anesthetized rats intraduodenally 30 minutes after administration of test drugs. Inhibition of hypertension was measured. The 50% inhibition is ED 50 : Pancake-finished pond.
1.TáblázatTable 1
A 3a és a (6+n)a szénatomon lévő hidrogénatomok cisz konfirugációja3a and (6 + n) are cis configurations of hydrogen atoms on carbon
A táblázat fejrészében szereplő megjelölések az (I) általános képletű vegyületre vonatkoznak.The terms in the table header refer to the compound of formula (I).
A 3a és (6+n)a helyzetű szénatomokon lévő hidrogénatomok transz-konfirugációjúak, X » fenil-, Rj metil)Hydrogen atoms in position 3a and (6 + n) at the carbon atoms are transconfirmed, X »phenyl, Rj methyl)
194.278'194 278 '
A táblázat fejlécében szereplő megjelölések az (I) általános képletre vonatkoznak.The notations in the table header refer to formula (I).
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik:The following examples illustrate the present invention:
Kiindulási anyagok előállításaPreparation of starting materials
PéldaExample
2(3, 3a/3, 7a/3-oktahidro-indol-2-karbonsav2 (3, 3a, 3, 7a, 3-octahydro-indole-2-carboxylic acid)
a) N-acetil-3a/3,7a/3oktahidro-indol g indolt 700 ml jégecetben oldunk, ehhez 3,5 g platina-oxidot adunk. Az elegyet 16 óra hosszat 20— 25°C hőmérsékleten 100 atm nyomáson, majd ezt követően 20—25°C hőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük mindaddig, amíg a hidrogén felvétel meg nem szűnik. A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük, majd telített kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, ezután a vizes fázist metilén-kloriddal négyszer extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk.a) N-acetyl-3a / 3,7a / 3-octahydroindole g indole is dissolved in 700 ml glacial acetic acid and 3.5 g platinum oxide is added. The mixture was hydrogenated for 16 hours at 20-25 ° C, 100 atm and then at 20-25 ° C under normal pressure until hydrogen uptake ceased. The catalyst was filtered off and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was taken up in water, basified with saturated potassium carbonate solution, saturated with sodium chloride, extracted four times with methylene chloride and dried over the organic phase.
A maradékot 250 ml piridinben felvesszük, 93 ml ecetsavanhidriddel hozzuk össze, majd az elegyet 12 óra hosszat 20—25°C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a piridin ledesztillálása után a maradékot vízzel elegyítjük, majd koncentrált vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 2n sósavval, majd vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk, bepároljuk, a maradékot desztilláljuk. Hozam: 85 g, forráspont: 91-95°C/0,5 Hgmm.The residue is taken up in 250 ml of pyridine, taken up in 93 ml of acetic anhydride and reacted at 20-25 ° C for 12 hours. After distilling off the pyridine, the residue is taken up in water and made basic with concentrated aqueous sodium hydroxide. The aqueous layer was extracted with methylene chloride, and the combined organic layer was washed with 2N hydrochloric acid and water. The solution was dried, evaporated and the residue was distilled. Yield: 85 g, b.p. 91-95 ° C / 0.5 mmHg.
b) N-acetil-2-metoxi-3a/3 7a/3oktahidro4ndol g N-acetü-3a/3, 7a/3-oktahidro-indolt metanolban oldunk, mtgd tetrametil-ammónium-tetrafluor-borátot adunk az oldathoz, /Liebigs Ann Chem. 1719 (1978)/, majd desztilláljuk, a maradékot 500 g kovasav gélen keresztül átszűrjük, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az etil-acetátos oldatból bepárlás után 53,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, Rf (vékonyréteg kromatográfiával): 0,33 (kovasav-etil-acetát).b) N-Acetyl-2-methoxy-3a / 3,7a / 3-octahydro-indole g N-acetyl-3a / 3,7a / 3-octahydro-indole is dissolved in methanol, mtgd tetramethylammonium tetrafluoroborate is added, / Liebigs Ann Chem., 1719 (1978)] and then distilled, the residue was filtered through 500 g of silica gel using ethyl acetate as the eluent. Concentration of the ethyl acetate solution gave 53.6 g of the title compound, Rf (thin layer chromatography): 0.33 (silica, ethyl acetate).
c) N-acetil-2/3, 3a/3, 7a/J-oktahidro-indol-2-karbon2Q sav-nitrilc) Acid nitrile of N-acetyl-2/3, 3a, 3, 7a, 7a-octahydroindole-2-carbonyl
49,8 g N-acetil-2-metoxi- 3a/3, 7a/3-oktahidro-indolt 250 ml metilén-kloridban oldunk, az oldathoz —40°C hőmérsékleten 25 g trimetil-szilil-cianidnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük. Ezt köve3Q tőén 35,90 g bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk az elegyhez oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —20°C-t ne lépjen túl. A reakció-elegyet 2 óra hosszat —20°C hőmérsékleten tartjuk, ezután az elegyet lassan 0°C-ra hagyjuk fölmelegedni, majd egy éjszakán át 0°C hőmérsékleten,ezután tovább egy óraa hosszat 20-25°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez vizet adunk, további 10 percig ismét keverjük. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, az egesített szerves extraktumokat szárítjuk, bepároljuk, a maradékot di-izopropil-éterrel eldörzsöl· jük. Hozam: 47 g, Op.: 128-130°C.49.8 g of N-acetyl-2-methoxy-3a / 3,7a / 3-octahydroindole are dissolved in 250 ml of methylene chloride and 25 g of trimethylsilyl cyanide in 50 ml of methylene chloride are dissolved at -40 ° C. solution is added dropwise. 35.90 g of boron trifluoride etherate are then added dropwise so that the temperature of the reaction mixture is not above -20 ° C. After 2 hours at -20 ° C, the reaction mixture was allowed to warm slowly to 0 ° C and stirred overnight at 0 ° C and then for an additional hour at 20-25 ° C. Water was added and the mixture was stirred for a further 10 minutes. The aqueous phase is extracted three times with methylene chloride, the combined organic extracts are dried, evaporated and the residue is triturated with diisopropyl ether. Yield: 47 g, mp 128-130 ° C.
d) 2/3 3a/3, 7a)3oktahidro-indol-2-karbonsav g N-acetil-2/3, 3^3, 7a/3oktahidro-indol-2-karbonsav-nitrilt és 30 ml koncentrált'hidrogén-bromid elegyét 2 óra alatt felforralunk. A hidrogén-bromidot gQ ezután ledesztilláljuk, a maradékot kevés acetonnal eldörzsöljük, majd leszűrjük. A kapott terméket vízben oldjuk, a vizes oldatot gyengén bázikus ioncserélővel 6,0 pH értékre állítjuk. Szűrés után az oldatot bepároljuk, a maradékot kovasavgélen metilén-klorid metanol, ecetsav és víz 20:10:0.5:0,5 arányú elegyé55 vei átszűrjük. Az eluátumot betöményítjük, a maradékot diizopropil-éterrel eldöizsoljük. Hozam: 7,6 g 1 H-MMR—Spektrum* 1,0-2,5 (m, 11H), 3,4-3,9 (m, IH), 4,0-4,5 (m, IH), 7,5-8,3 (s-széles, D2 O-val felcserélhető) * A H-MMR spektrum vizsgálatokat CDCl3-ban vé60 ge2tük, az eredmények ppm-re vonatkoznak.d) 2/3 3a / 3, 7a) 3-octahydro-indole-2-carboxylic acid g N-acetyl-2/3, 3,3,3,7a / 3-octahydro-indole-2-carboxylic acid nitrile and 30 ml concentrated 'hydrobromic acid the mixture is refluxed for 2 hours. The hydrobromic acid is then distilled off, the residue is triturated with a little acetone and filtered. The product obtained is dissolved in water and the aqueous solution is adjusted to pH 6.0 with a weakly basic ion exchanger. After filtration, the solution was evaporated and the residue was filtered through silica gel with methylene chloride / methanol / acetic acid / water (20:10: 0.5: 0.5). The eluate was concentrated and the residue was triturated with diisopropyl ether. Yield: 7.6g 1 H-NMR spectrum * 1.0-2.5 (m, 11H), 3.4-3.9 (m, IH), 4.0-4.5 (m, IH ), 7.5-8.3 (s-wide, interchangeable with D 2 O) * H-MMR spectral analyzes were performed in CDCl 3 , the results refer to ppm.
194.278194 278
PéldákExamples
1. példaExample 1
N 1S -karbetoxi- 3-fe nil-p ri pil)-S - alanil-2S, 3 aR,N 1 S -carbetoxy-3-phenylpiperidine) -S-alanyl-2S, 3 a R,
7aR-oktahidroindol -2-karbonsav-benzil-észter (=7aR-octahydroindole -2-carboxylic acid benzyl ester (=
Diasztereomer A 11) és N-(lS-karbetoxi-3-fenilpropil)-S- alan il-2R, 3aS, 7aS-oktahidroindoI-2-karbonsav-benzilészter (=Diásztereomer B 11)..Diastereomer A11) and N- (1S-Carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2R, 3aS, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid benzyl ester (= Diesteromer B 11).
2,5 g N<lS-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanin, 1,22 g 1-hidroxi-benzotriazol, 2,5 g (d,l)-2p, 3a/J,7a0-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter-hidroklorid, 1,25 ml N-etiJmorfolin és 2 g diciilo-hexil-karbodiimidet 0°C hőmérsékleten 20 ml dimetil-formamidhoz adunk. Az elegyet 1 óra hosszat 0°C hőmérsékleten keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, ezután egy éjszakán át 20—25°C hő mérsékleten kevertetjük.2.5 g of N < 1 > S-carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanine, 1.22 g of 1-hydroxybenzotriazole, 2.5 g of (d, l) -2p, 3a / J, 7a-octahydroindole -2-Carboxylic acid benzyl ester hydrochloride, 1.25 ml of N-ethylmorpholine and 2 g of dicylhexylcarbodiimide were added to 20 ml of dimethylformamide at 0 ° C. After stirring for 1 hour at 0 ° C, the mixture was allowed to warm slowly to room temperature and then stirred overnight at 20-25 ° C.
A reakció-elegyet 25 ml jégecettel hozzuk össze, a lecsapódó karbamidot szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot bepároljuk, a kapott maradékot 50 ml éterrel felvesszük, az éteres oldatot telített vizes nátriunhhidrogén-karbonát-oldattal majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az A 11 és B 11 diasztereomerek elegyét kapjuk, ezt kovasav gélen ciklohexán és etilacetát 4:1 arányú elegyével, eluálva, a diasztereomerek elválaszthatók.The reaction mixture was combined with 25 ml of glacial acetic acid and the precipitated urea was removed by filtration. The solution is evaporated and the residue is taken up in 50 ml of ether, the ethereal solution is washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, dried and evaporated. A mixture of diastereomers A11 and B11 is obtained, which is eluted on a silica gel eluting with a 4: 1 mixture of cyclohexane and ethyl acetate to separate the diastereomers.
Rfaz A 11 sztereomer esetében: 0,36Rfaz for the A11 stereomer: 0.36
Rf a B 11 sztereomer esetében: 0,34.Rf for stereoisomer B11: 0.34.
Az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 26. példa vegyületek.The compounds of Example 26 can be prepared as described in Example 1.
2. példaExample 2
N-(l -S-karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aR,N- (1-S-carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
7aR-oktahidroindol-2-karbonsav -terc-butíl-észter (= Diasztereomer A 12) 1 H-MMR-adatok: 1,25 (d*t, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,3 -3,6 (m, 18H), 4,2 (q, 2H), 4,4 (m, IH), 7,3 (s, 5H).7H-octahydroindole-2-carboxylic acid tert-butyl ester (= diastereomer A 12) 1 H-MMR: 1.25 (d * t, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.3 - 3.6 (m, 18H), 4.2 (q, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.3 (s, 5H).
3. példaExample 3
N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aR,N- (1- S -carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
6aR-oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsavbenzilészter (= Diasztereomer A 13).6aR-Octahydrocyclopenta (b) Pyrrole-2-carboxylic acid benzyl ester (= Diastereomer A 13).
‘H-MMR-adatok: 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,3—1 H-MMR: 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.3 -
2,4 (m, 10H), 2,3-3,4 (m, 6H), 4,1 (q, 2H), 4,55 (d IH), 5,2 (s, 2H), 7,2 (s, 5H), 7,4 (s, 5H).2.4 (m, 10H), 2.3-3.4 (m, 6H), 4.1 (q, 2H), 4.55 (d 1H), 5.2 (s, 2H), 7, 2 (s, 5H); 7.4 (s, 5H).
6. példaExample 6
N-l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR,N-1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
8aR-dekahidrociklohepta (b) pirrol· 2-karbonsavterc-butil-észter (= Diasztereomer A 16) ‘H-MMR-adatok: 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,4(s, 9H), 1,4-2,5 (m, 14H), 2,3-3,4 (m, 6H),4,1 (q,2H)8H-decahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester (= diastereomer A 16) 1 H-MMR: 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.4 ( s, 9H), 1.4-2.5 (m, 14H), 2.3-3.4 (m, 6H), 4.1 (q, 2H)
4.7 (m, IH), 7,3 (s, 5H).4.7 (m, 1H), 7.3 (s, 5H).
7. példaExample 7
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanü-2S, 3aR,N- (1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
7aR-oktahidroindol-2-karbonsav-hidroklorid7aR-octahydroindole-2-carboxylic acid hydrochloride
A. módszer:Method A:
0,7 g az 1. példa szerinti A 11 diasztereomert 25 ml etanolban oldunk, majd 100 mg 10%-os palládiumos aktív szén hozzáadása után az elegyet 20—25°C hőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort elkülönítjük, az oldathoz 0,5n etanolos sósavat adunk, amíg a reakció-elegy savanyú nem lesz. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. 400 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 198—200°C.The diastereomer A11 of Example 1 (0.7 g) was dissolved in ethanol (25 mL) and hydrogen (100 mg, 10% palladium on charcoal) was added at 20-25 ° C under normal pressure. The catalyst was separated and 0.5N ethanolic hydrochloric acid was added until the reaction mixture was acidic. The solution was concentrated in vacuo and the residue was triturated with diisopropyl ether. 400 mg of the title compound are obtained, m.p. 198-200 ° C.
‘H-MMR-adatok (szabad bázisra: 1,0-3,0 (m, 19H), 3,0-30 (t, IH), 30-3,9 (m, 3H), 30-4,4 (q, 2H), 4,4-4,7 (széles s, 4H), 7,2 (s, 5H).1 H-MMR data (free base: 1.0-3.0 (m, 19H), 3.0-30 (t, 1H), 30-3.9 (m, 3H), 30-4.4 (q, 2H), 4.4-4.7 (bs, 4H), 7.2 (s, 5H).
B. módszer:Method B:
3,8 g a 2. példa szerinti A 12 diasztereomert 5 ml metilén-kloridban oldunk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal telítjük, ezután 16 óra hossazt 20—25°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd leszűrjük. Hozam: 550 mg.3.8 g of diastereomer A12 of Example 2 are dissolved in 5 ml of methylene chloride and the solution is saturated with anhydrous hydrogen chloride gas and allowed to stand for 16 hours at 20-25 ° C. The solution was concentrated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether and filtered. Yield: 550 mg.
3. példaExample 3
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR, őaR-oktahidrociklopenta (b) ρϊσο123ί3Λοη88νhidrokloridN- (1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR, 6a-octahydrocyclopenta (b) ρϊσο123ί3Λοη88ν hydrochloride
A 7. példa A módszere szerint eljárva és kiindulási anyagként a 3. példa A 13 diasztereomeijét alkalmazva a cím szerinti vegyülethez jutunk.Example 7 Using the method A and starting with the diastereoisomeric compound 13 of Example 3, the title compound was obtained.
‘H-MMR-adatok: 10 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,23.8 (m, 16H), 4,15 (q, 2H), 4,2-4,6 (m, 4H), 70 (s, 5H).1 H-MMR Data: 10 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.23.8 (m, 16H), 4.15 (q, 2H), 4.2-4.6 (m , 4H), 70 (s, 5H).
4. példaExample 4
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-aJanil-2S, 3aR,N- (1- S -carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
8aR)-dekahidrociklohepta (b) pirrol· 2-karbonsavbenzilészter (= Diasztereomer A 14).8aR) -Decahydrocyclohepta (b) Pyrrole-2-carboxylic acid benzyl ester (= Diastereomer A 14).
1 H-MMR-adatok: 1,2 (d*t, 6H), 10-2,4 (m, 14H) 2,3-3,4 (m, 6H), 4,2 (q, 2H), 4,6 (m, IH), 5,2 (s,2H) 7,25 (2, 5H), 7,4 (s, 5H). 1 H-MMR data: 1.2 (d * t, 6H), 10-2.4 (m, 14H), 2.3-3.4 (m, 6H), 4.2 (q, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H) 7.25 (2.5H), 7.4 (s, 5H).
5. példaExample 5
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR,N- (1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
6aR, oktahidrociklopenta (b) pirro^-karbonsavterc-butilészter (=Diasztereomer A 15) ‘H MMR-adatok: 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 102,4 (m, 10H), 1,4 (s, 9H), 2,3-3,4 (m, 6H), 4,2 (q, 211), 4,6 (m, 111). 7,2 (s, 5H).6aR, tert-Butyl ester of octahydrocyclopenta (b) pyrrole-carboxylic acid (= diastereomer A15) 1 H NMR data: 1.1 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 102.4 (m, 10H) , 1.4 (s, 9H), 2.3-3.4 (m, 6H), 4.2 (q, 211), 4.6 (m, 111). 7.2 (s, 5H).
9. példaExample 9
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR,N- (1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
8aR-dekahidrociklohepta (b) pirrc^-karbonsavhidroklorid8aR-decahydrocyclohepta (b) pyrrc-carboxylic acid hydrochloride
A 7. példa A módszere szerint eljárva és kiindulási anyagként a 4. példa A 4 diasztereomeijét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.Example 7 Using the method A and starting with diastereoisomer 4 of Example 4, the title compound was obtained.
’H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 10 (t, 3H), 1,23,8 (m, 20H), 4,2 (q, 2H), 4,0-4,7 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).1 H-MMR data: 1.2 (d, 3H), 10 (t, 3H), 1.23.8 (m, 20H), 4.2 (q, 2H), 4.0-4.7 (m, 4H), 7.2 (s, 5H).
A 8. és 9. példák vegyületei előállíthatók az A 5, illetőleg A 6 diasztereomerekből Is a 7. példa B módszere szerint.The compounds of Examples 8 and 9 can also be prepared from diastereomers A5 and A6 according to Method B of Example 7.
194.278194 278
10. példaExample 10
N-(l-S-karboxi-3-fenil- propil)-S-alanil -2S, 3aR,N- (1- S -carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl -2S, 3aR,
7aR-oktahi droindol·2-kar bonsav g N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanfl-2S, 3aR, 7aR-oktáhidroindol-2-karbonsav4ridrokloridot 10 ml vízben oldunk, majd ehhez 2 mól ekvivalens mennyiségű kálium-hidroxidot és 10%-os feleslegben 4n kálium-hidroxid-oldatot adunk. 8 órás kevertetés után a reakcióelegyet 2n sósavval 4 pH értékre állítjuk be, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, a lecsapódó sőt szűréssel eltávolítjuk, az etil-acetátos oldatot bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldöresöljük és leszűrjük. Hozam: 0,6 g.7aR-octahydroindole-2-carboxylic acid g of N- (1S-carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanine-2S, 3aR, 7aR-octahydroindole-2-carboxylic acid 4mydrochloride is dissolved in 10 ml of water and 2 molar equivalents are obtained. potassium hydroxide and 10% excess 4N potassium hydroxide solution were added. After stirring for 8 hours, the reaction mixture was adjusted to pH 4 with 2N hydrochloric acid and concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate, the precipitated salt is removed by filtration, the ethyl acetate solution is evaporated and the residue is triturated with diisopropyl ether and filtered. Yield: 0.6 g.
1 H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,2-3,8 (m, 18H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H). 1 H-MMR: 1.2 (d, 3H), 1.2-3.8 (m, 18H), 4.0-4.6 (m, 4H), 7.2 (s, 5H) .
11. példaExample 11
N-(l-S-karboxi -3-fenil-propü) -S-alaníl-2S, 3aR,N- (1- S -carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
6aR-oktahidrociklopenta (b) pírról· 2-karbonsav6aR-octahydrocyclopenta (b) red · 2-carboxylic acid
A 10. példában leírtak szerint eljárva és kiindulási anyagként a 8. példa vegyületét alkalmazva, a cím szerinti vegyülethez jutunk.Following the procedure of Example 10 and starting from the compound of Example 8, the title compound is obtained.
1 H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1/2-3,8 (m, 16H), 4,05-4,7 (m, 4H), 7,2 (s, 5H). 1 H-MMR: 1.2 (d, 3H), 1/2 to 3.8.8 (m, 16H), 4.05-4.7 (m, 4H), 7.2 (s, 5H) .
12. példaExample 12
N-0-S-karboxi -3-fenil-propil)- S-alanil-2S, 3aR,N-O-S-carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
8Ar-dekahidrociklohepta (b) pirrol-2-karbonsav8Ar-decahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid
A 10. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 9. példa vegyületét használjuk.Example 10 was carried out using the compound of Example 9 as starting material.
‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,3-3,9(m,20H), 4,0-4,7 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).1 H-MMR: 1.2 (d, 3H), 1.3-3.9 (m, 20H), 4.0-4.7 (m, 4H), 7.2 (s, 5H) .
13. példaExample 13
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo -propil) -S-álanil20, 3aft 7a0-oktahidroíndol-2-karbonsav -terc-butü-észterN- (1-S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl) -5-alanyl20,3a-7α-octahydro-indole-2-carboxylic acid tert-butyl ester
2,5 g N-(l-S-karbetoxi-3-fenjl-3-oxo-propil) -S-alanint, 1,2 g l-hidroxi-benztriazolt, 2,5 g 20-3a0, 7a0oktahie roindol- 2-karbonsav-terc-bu til -é szter-hi drokloridot (d, 1) 1,25 ml N-etil-morfolint és 2 g didklohexilkarbodiimidet 20 ml dimetil-formamidban oldunk. Az elegyet 0°C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd ezt követően 20-25°C hőmérsékleten 12 óra hosszat kevertük. A reakció-elegyet 25 ml etil-acetáttal hígítjuk. A lecsapódó karbamidot szűréssel eltávolítjuk, az oldatot vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, ezt követően betöményítjük, ily módon 3 g cím szerinti vegyületet kapunk diasztereomerelegyként.2.5 g of N- (1S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxopropyl) -S-alanine, 1.2 g of 1-hydroxybenzotriazole, 2.5 g of 20-3a0, 7a-octahydroindole-2-carboxylic acid tert -Butyl ethyl ester hydrochloride (d, 1) Dissolve 1.25 ml N-ethylmorpholine and 2 g didclohexylcarbodiimide in 20 ml dimethylformamide. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then at 20-25 ° C for 12 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (25 mL). The precipitated urea was removed by filtration and the solution concentrated in vacuo. The resulting residue was taken up in ether and the ether solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried and then concentrated to give 3 g of the title compound as a diastereomeric mixture.
14-28. példák14-28. examples
A 13. példában leirtak-szerint állítjuk elő a következő példákban ismertetett vegyületeket. .Example 13 was prepared as described in the following Examples. .
14. példaExample 14
N-fl-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-20N-β-S-carbetoxy-3-phenyl-3-oxopropyl) -S-alanyl-20
3ap, 6a0-oktahidrocíklopenta (b) píirol-2-karbonsav-tero-butil-észter 1 H-MMR-adatok: 1,2 (s, 9H), 0,9-2,5 (m, 16H),3ap, 6α-octahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester 1 H-MMR: 1.2 (s, 9H), 0.9-2.5 (m, 16H),
3,5-5,1 (m, 6H), 7,2-8,2 (m, 5H).3.5-5.1 (m, 6H); 7.2-8.2 (m, 5H).
15. példaExample 15
N-(l-S-karbetoxi - 3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-2S,N- (1- S -carbethoxy-3-phenyl-3-oxopropyl) -S-alanyl-2S,
3aR, 8aR-dekahidrociklohepta- (b) pirrol-2-karbonsav-terc-butil-észter ‘H-MMR-adatok: 1,4 (s, 9H), 1,0-2,8 (m, 20H), 3,4-5,1 (m, 6H), 7,2-8,2 (m, 5H).1 H-NMR data of 3aR, 8aR-decahydrocyclohepta- (b) pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester: 1.4 (s, 9H), 1.0-2.8 (m, 20H), 3 , 4-5.1 (m, 6H), 7.2-8.2 (m, 5H).
16. példaExample 16
N-(l-S-karbetoxi-3-fenil -2-oxi-propil) -S-alanü-20,N- (1- S -carbetoxy-3-phenyl-2-oxypropyl) -S-alanyl-20,
3ap, 7a0-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter ‘H-MMR-adatok. 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,42.4 (m, 10H), 2,4-3,9 (m, 6H), 4,2 (q, 2H), 4,3-4,8 (m, IH), 5,2 (s, 2H), 7,2 (s, 5H), 7,4-8,0 (m, 5H).3ap, 7α-octahydroindole-2-carboxylic acid benzyl ester 'H-MMR data. 1.2 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.42.4 (m, 10H), 2.4-3.9 (m, 6H), 4.2 (q, 2H), 4 , 3-4.8 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.2 (s, 5H), 7.4-8.0 (m, 5H).
17. példaExample 17
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-20,N- (1- S -carbetoxy-3-phenyl-3-oxopropyl) -S-alanyl-20,
3ap, 6aj3-oktahidrodklopenta (b) pirrol-2-karbon sav-benzilészter ‘H-MMR-adatok: 1,25 (d+t, 6H), 1,4-2,4 (m, 8H), 2,4-3,8 (m, 6H), 4,2 (q, 2H), 4,3-4,8 (ni, IH),3ap, 6β-octahydrodclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid benzyl ester 1 H-MMR: 1.25 (d + t, 6H), 1.4-2.4 (m, 8H), 2.4 -3.8 (m, 6H), 4.2 (q, 2H), 4.3-4.8 (ni, 1H),
5.2 (s, 2H), 7,2 (s, 5H), 7,4-8,0 (m, 5H).5.2 (s, 2H), 7.2 (s, 5H), 7.4-8.0 (m, 5H).
18. példaExample 18
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-20,N- (1- S -carbetoxy-3-phenyl-3-oxopropyl) -S-alanyl-20,
3ap, 8a0oktahidrodklohepta (b) pirrol-2-karbonsav-benzil-észter ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,4—3ap, 8α-octahydrodclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid benzyl ester 1 H-MMR: 1.2 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1,4-
2.5 (m, 12H), 2,4-3,8 (m, 6H), 4,2 (q,2H), 4,3-4,8 (m, IH), 5,2 (s, 2H), 7,2 (s, 5H), 7,4-8,0 (m, 5H).2.5 (m, 12H), 2.4-3.8 (m, 6H), 4.2 (q, 2H), 4.3-4.8 (m, 1H), 5.2 (s, 2H) , 7.2 (s, 5H), 7.4-8.0 (m, 5H).
19. példaExample 19
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-20,N- (1- S -carbetoxy-3-phenyl-3-oxopropyl) -S-alanyl-20,
3ap, 7a0-oktahidroindol-2-karbonsav-trifluoracetát3ap, 7a-octahydroindole-2-carboxylic acid trifluoroacetate
2,6 g a 13. példa szerinti diasztereomer-elegyet 15 ml trifluor-ecetsavban 2 óra hosszat 20—25°C hőmérsékleten keverünk. Az oldatot vákuumban bepároljuk a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd leszűrjük. Hozam: 0,8 g.2.6 g of the diastereomeric mixture of Example 13 are stirred in 15 ml of trifluoroacetic acid for 2 hours at 20-25 ° C. The solution was concentrated in vacuo and the residue was triturated with diisopropyl ether and filtered. Yield: 0.8 g.
‘ H-MMR-adatok: 12 (d*t, 6H), 1,3-3,6 (m, 16H)1 H-MMR: 12 (d * t, 6H), 1.3-3.6 (m, 16H)
4.2 (q, 2H), 4,1-4,6 (m, 4H), 7,3-8,1 (m, 5H).4.2 (q, 2H), 4.1-4.6 (m, 4H), 7.3-8.1 (m, 5H).
1 H-MMR-adatok: 1,2 (s, 9H), 0,9-2,6 (m,.18H), 1 H-MMR data: 1.2 (s, 9H), 0.9-2.6 (m, 18H),
3,5-5,1 (m, 6H), 7,2-8,2 (m, 5H).3.5-5.1 (m, 6H); 7.2-8.2 (m, 5H).
A diasztereomer elegyet kovasavgéllel töltött oszlopon átáramoltatva, eluálószerként ciklohexán-etilacetát elegyét alkalmazva az optikailag aktív vegyületeket választhatjuk.The optically active compounds can be selected by passing the diastereomeric mixture through a column packed with silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane-ethyl acetate.
20. példaExample 20
Ν-Π-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-20, 3aft 6a0-oktahidrodklopenta (b) pirrol-2-karbonsav-trifluoracetátΑ-β-S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxopropyl) -S-alanyl-20,3α, 6α-octahydrodclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid trifluoroacetate
194.278194 278
A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő.The title compound was prepared as described in Example 19.
’H-MMR-adatok: 1,2 (d+t, 6H), 1,3-3,6 (m, 14H), 4,15 (q, 2H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7,3-8,0 (m, SH).1 H-MMR data: 1.2 (d + t, 6H), 1.3-3.6 (m, 14H), 4.15 (q, 2H), 4.0-4.6 (m, 4H), 7.3-8.0 (m, 5H).
21. példaExample 21
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-2/3,N- (1- S -carbetoxy-3-phenyl-3-oxopropyl) -S-alanyl-2/3,
3ap, 8a/J-dekahidrociklohepta (b) pirrol-2-karbonsav g N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil -2β, 3a$ 8aj3-dekahidrociklohepta (b) pirrol-2-karbonsav-terc-butil-észtert 10 ml metilén-kloridban oldunk, sósavgázzal telítjük, majd 16 óra hosszat 20—25°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. Hozam: 0,4 g.3ap, 8a, N-Decahydrocyclohepta (b) Pyrrole-2-carboxylic acid g N- (1S-Carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl) -S-alanyl-2β, 3a-bis [beta] -β-decahydrocyclohepta (b) The 2-carboxylic acid tert-butyl ester is dissolved in 10 ml of methylene chloride, saturated with hydrogen chloride gas and allowed to stand at 20-25 ° C for 16 hours. The solution was evaporated in vacuo, the residue was triturated with diisopropyl ether and filtered. Yield: 0.4 g.
’H-MMR-adatok: 1,3 (d+t, 6H), 1,3-3,8 (m, 18 H), 4,2 (q, 2H), 4,0-4,7 (m, 4H), 7,2-8,1 (m, 5H).1 H-MMR: 1.3 (d + t, 6H), 1.3-3.8 (m, 18H), 4.2 (q, 2H), 4.0-4.7 (m , 4H), 7.2-8.1 (m, 5H).
A 19—21. példákban ismertetett karbonsavakat a megfelelő benzikészterekböl is előállíthatjuk katalitikus hidrogénezés útján. (10%-os palládiumot tartalmazó aktív szén, 20~25°C hőmérséklet, etanolos közeg).19-21. The carboxylic acids described in Examples 1 to 4 can also be prepared from the corresponding benzo esters by catalytic hydrogenation. (Activated carbon containing 10% palladium, 20-25 ° C, ethanol medium).
22. példaExample 22
N-íl-S-karboxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-2/3,N-yl-S-carboxy-3-phenyl-3-oxopropyl) -S-alanyl-2/3,
3ap, 7a0-oktahidroindol-2-karbonsav g N-(l-S-karbetoxi-3-fenil- 3-oxo-propil)-S-alanil -2β, 3aft 7a(3-oktahidroindol-2-karbonsavat a 19. pél da szerint leírt módon kálium-hidroxiddal reagáltatunk.3ap, 7a-octahydroindole-2-carboxylic acid g N- (1S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxopropyl) -S-alanyl-2β, 3β, 7a (3-octahydroindole-2-carboxylic acid according to Example 19 with potassium hydroxide as described.
’H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,3-3,6(m, 16H),1 H-MMR: 1.2 (d, 3H), 1.3-3.6 (m, 16H),
4,1-4,7 (m, 4H), 7,2-8,1 (m, 5H).4.1-4.7 (m, 4H); 7.2-8.1 (m, 5H).
23. példaExample 23
N-(l S-karbetoxi -3-fenil-3-hidroxi-propil) -S-alanilN- (1S-Carbetoxy-3-phenyl-3-hydroxypropyl) -S-alanyl
-2β, 3a/3. 7a/3oktahidroindol -2-karbonsav g N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil -2β, 3aft 7ajJok tahi droindol -2-karbonsavat 50 ml vízmentes etanolban oldunk, majd 50 mg palládiumos aktív szén jelenlétében 20—25ÖC hőmérsékleten, normál nyomáson 1 mól ekvivalens hidrogénnel hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldatot bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, maid leszűrjük. Hozam: 0,7 g.-2β, 3a / 3. 7a / 3-octahydroindole-2-carboxylic acid g N- (1S-carbethoxy-3-phenyl-3-oxo-propyl) -5-alanyl-2β, 3H-ol Tacho-droindole-2-carboxylic acid is dissolved in 50 ml of anhydrous ethanol, presence of activated carbon at 20-25 ° C, hydrogenated at normal pressure and 1 mole equivalent of hydrogen. The catalyst is filtered off, the solution is evaporated and the residue is triturated with diisopropyl ether and filtered off. Yield: 0.7 g.
’H-MMR-adatok; 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,33,8 (m, 16H), 4,2 (q, 2H), 4,1-4,6 (m, 4H), 4,7 (d, IH), 7,1-7,4 (m, 5H).H-NMR-data; 1.2 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.33,8 (m, 16H), 4.2 (q, 2H), 4.1-4.6 (m, 4H) , 4.7 (d, 1H), 7.1-7.4 (m, 5H).
24. példaExample 24
N-íl -S-karbetoxi -3-fenil-3-hidroxi-propil) -S-alanilN-yl-S-carbethoxy-3-phenyl-3-hydroxypropyl) -S-alanyl
-2p, 3a/3, 6a/3oktahidrocikJopenta (b) pirrol-2-karbonsav-2p, 3a / 3, 6a / 3 octahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid
A 19. példa szerint előállított vegyületből indulunk ki, a 23. példában ismertetett eljárás szerint járunk el. A cím szerinti vegyület jellemzői:Starting from the compound prepared in Example 19, the procedure of Example 23 was followed. The title compound has the following characteristics:
’H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 13 (t, 3H), 1,4—1 H-MMR: 1.2 (d, 3H), 13 (t, 3H), 1.4 -
3,9 (m, 14H), 4,2 (q, 2H), 4,1-4,7 (m, 4H), 4,7 (d, IH), 7,0—7,4 (m, 5H).3.9 (m, 14H), 4.2 (q, 2H), 4.1-4.7 (m, 4H), 4.7 (d, 1H), 7.0-7.4 (m, 5H).
25. példaExample 25
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-hidroxi-propil)-S-alanilN- (1- S -carbetoxy-3-phenyl-3-hydroxypropyl) -S-alanyl
-2β, 3αβ, 8aj3dekahidrodklohepta (b) pirrol-2-karbonsav-2β, 3αβ, 8β, 3decahydrodclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid
A 21. példában ismertetett vegyületet a 23. példa szerint alakítjuk át a cím szerinti vegyületté.The compound of Example 21 is converted to the title compound according to Example 23.
’H-MMR-adatok: 1,25 (d+t, 6H), 1,3-4,0 (m, 18H), 4,2 (q, 2H), 4,1-4,6 (m, 4H), 4,8 (d, IH), 7,0-7,5 (m, 5H).1 H-MMR: 1.25 (d + t, 6H), 1.3-4.0 (m, 18H), 4.2 (q, 2H), 4.1-4.6 (m, 4H), 4.8 (d, 1H), 7.0-7.5 (m, 5H).
26. példa 'Example 26 '
S-Alanil-2S, 3aR, 7aR-oktahidroindol -2-karbonsav-benzil-észterS-Alanyl-2S, 3aR, 7aR-octahydroindole -2-carboxylic acid benzyl ester
a) N-terc-butoxi-karbonil-S-alanil -2S, 3aR, 7aR, -oktahidro-in dől-2-karbonsav-benzil-ész tér g Boc-Ala-OH-t 100 ml dimetil-formamidban oldunk fel, az oldathoz 13 ml N-etil-morfolint, 13,5 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 29,6 g 2/3, 3a0, 7a/3oktahi droindol -2-karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot adunk. Az elegyet jégfürdőben lehűtjük, majd 21 g diciklohexil-karbodiimiddel hozzuk össze. Az elegyet 15 óra hosszat 20-25°C hőmérsékleten kevertetjük. A lecsapódó karbamidot leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal 3-szor extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etilacetát és ciklohexán 1—3 arányú elegyével kromatografáljuk. Az első frakció tartalmazza a cím szerinti ve-, gyületet. Hozam: 21 g.a) Dissolve Boc-Ala-OH in N-tert-butoxycarbonyl-S-alanyl-2S, 3aR, 7aR, 7-octahydro-indole-2-carboxylic acid in 100 ml of dimethylformamide, 13 ml of N-ethylmorpholine, 13.5 g of 1-hydroxybenzotriazole and 29.6 g of 2/3, 3a0, 7a / 3-octahydroindole-2-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride are added. The mixture was cooled in an ice bath and treated with 21 g of dicyclohexylcarbodiimide. The mixture was stirred at 20-25 ° C for 15 hours. The precipitated urea was filtered off, the filtrate was concentrated in vacuo and taken up with ethyl acetate. The organic phase is extracted 3 times with aqueous potassium bisulfate solution, potassium bicarbonate solution and brine, and the organic phase is dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (1-3). The first fraction contains the title compound. Yield: 21 g.
’H-MMR-adatok: 1,3 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,12,4 (m, 12H), 3,2-3,9 (m, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,4 (s, 5H;.1 H-MMR: 1.3 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.12.4 (m, 12H), 3.2-3.9 (m, 2H), δ , 3 (s, 2H), 7.4 (s, 5H;).
b) S-alani)-2S, 3aR, 7aR-oktahidro-2-karbonsavbenzil-észterb) S-Alanyl) -2S, 3aR, 7aR-octahydro-2-carboxylic acid benzyl ester
20,5 g N-terc-butoxi-karbonil -S-alanü-2S, 3aR, 7aR-oktahidroindol -2-karbonsav-benzil-észtert 50 ml tri fluor-e cetsavban oldunk. 10 perc eltelte után az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd vákuumban beszárítjuk Hozam: 14 g.20.5 g of N-tert-butoxycarbonyl-S-alanyl-2S, 3aR, 7aR-octahydroindole -2-carboxylic acid benzyl ester are dissolved in 50 ml of trifluoroacetic acid. After 10 minutes, the solution was concentrated in vacuo, the residue was triturated with diisopropyl ether and dried in vacuo. Yield: 14 g.
27. és 28. példaExamples 27 and 28
A 26. példa a) és b) pontja szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:By following the procedure of Example 26 (a) and (b), the following compounds were prepared:
27. példaExample 27
S-alanil-2S, 3aR, 6aR-oktahidrociklopenta (b) pirrol- 2-karbons av-be nzil-észter ’H-MMR-adatok: 1,3 (d, 3H), 1,1-2,4 (m, 10H).1 H-MMR for S-Alanyl-2S, 3aR, 6aR-octahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylate, b-ester: 1.3 (d, 3H), 1.1-2.4 (m). , 10H).
3,2-3,9 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,4 (s, 5H).3.2-3.9 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.4 (s, 5H).
28. példaExample 28
S-alanil-2S, 3aR, 8aR-dekahidrociklohepta (b) pirrol- 2-karbonsav-be nzil-észter 1H—MMR-adatok: 1,3 (d, 3H), 1,1-2,4 (m, 14H),S-alanyl-2S, 3aR, 8aR-decahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid-butylbenzyl ester, 1 H NMR data: 1.3 (d, 3H), 1.1-2.4 (m, 14H);
3,2-3,9 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,4 (s, 5H).3.2-3.9 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.4 (s, 5H).
-101-101
29. példaExample 29
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propií)-S- alanil-2S, 3aR,N- (1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
7aR-oktahi droin dől- 2- karbonsav7aR-octah droin dl-2-carboxylic acid
a) N<1-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR, 7aR-oktahidroindol-2-karbonsav-benzüészter mólS-alanil-2S, 3aR, 7aR-oktahi droin dol-2-karbonsav-benzil-észtert 30 ml vízmentes etanolban oldunk. Az oldatot etanolos kálium-hidroxiddal 7,0 pH értékre állítjuk, 1 g por alakú molekula szűrőt (4A), majd 10 mmól 2-keto-4-fenil-vajsav-etil-észtert adunk az oldathoz. 1 g nátrium-cián-bór-hidridnek 10 ml vízmentes etanollal való oldatát csepegtetjük lassan hozzá. 20 óra eltelte után a reakció elegyet 20—25°C hőmérsékleten leszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilészter és víz elegyéből felvesszük Az etil-észteres fázist bepároljuk, a maradékot kovasavgélen etilészter és ciklohexán 1:4 arányú elegyével kromatografáljuk. Az MMR adatok a 11. példában feltüntetett értékkel egyeznek meg.a) N, N-1S-Carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR, 7aR-octahydroindole-2-carboxylic acid benzyl ester moleS-Alanyl-2S, 3aR, 7aR-octahydro-dinol-2- Carboxylic acid benzyl ester is dissolved in 30 ml of anhydrous ethanol. The solution was adjusted to pH 7.0 with ethanolic potassium hydroxide, 1 g of the powdered molecular sieve (4A) and 10 mmol of ethyl 2-keto-4-phenylbutyric acid were added. A solution of 1 g of sodium cyanoborohydride in 10 ml of anhydrous ethanol is slowly added dropwise. After 20 hours, the reaction mixture was filtered at 20-25 ° C and the solvent was distilled off. The residue is taken up in a mixture of ethyl ester and water. The ethyl ester phase is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / cyclohexane (1: 4). The MMR data is the same as in Example 11.
b) A fentiek szerint kapott vegyületet a 7. példa A) módszere szerint alakítjuk át.b) The compound obtained above was converted according to the method of Example 7, Method A.
30. példaExample 30
N-(l -S-karbetoxi -3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanil-20,N- (1-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenylpropyl) -S-alanyl-20,
3ap, 6a0-oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsav-benzil-észter mmól S-alani!-2S, 3aR, 6aR-oktahidrociklopenta (b) pinol-2-karbonsav-benzil-észtert, 10 mmól 3benzoil-akrilsavetilésztert és 10 mmól trietil-amint 100 ml vízmnetes etanolban odlunk, majd az elegyet 24 óra hosszat 20—25°C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet n-sósav-oldattal semlegesítjük, beszárítjuk, majd a maradékot etilészter és víz elegyével felvesszük Az etil-észteres fázist megszárítjuk, bepároljuk, majd kovasavgéllel kromatografáljuk.3ap, 6aO-octahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid benzyl ester, mmol of S-alanyl -2S, 3aR, 6aR-octahydrocyclopenta (b) pinole-2-carboxylic acid benzyl ester, 10 mmol of 3-benzoyl acrylic acid ethyl ester. triethylamine (100 mmol) was added in 100 mL of water-ethanol and the mixture was stirred for 24 hours at 20-25 ° C. The mixture was neutralized with n-hydrochloric acid solution, dried, and the residue was taken up in a mixture of ethyl ester and water. The ethyl ester phase was dried, concentrated and chromatographed on silica gel.
31. példaExample 31
N-(l-S-karbetoxi -3-oxo-3-fenil-propil)- S-alanil-20,N- (1- S -carbetoxy-3-oxo-3-phenylpropyl) -S-alanyl-20,
3ap, 8aj3-decihidrociklopenta (b) pírról-2-kaibonsav-benzil-észter mmól acetofenont, 10 mmól glioxilsav-etil-észtert és 10 mmól S-alanil-2S, 3aR, 8aR-dekahidrodklohepta (b) pirrol-2-karbonsav-benzil-észtert 30 ml ecetsavban 36 óra hoszat, 45°C hőmérsékleten forralunk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és kovasavgélen kromatografáljuk.3ap, 8α, 3-decihydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid benzyl ester, mmol of acetophenone, 10 mmol of ethyl glyoxylic acid, and 10 mmol of S-alanyl-2S, 3aR, 8aR-decahydrodclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid; The benzyl ester was refluxed in 30 ml of acetic acid for 36 hours at 45 ° C. The mixture was concentrated in vacuo, basified with aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted with ethyl acetate. The organic phase was evaporated and chromatographed on silica gel.
32. példaExample 32
N-(l -S-karbetoxi -3-fenil-propil)-S-alanil -2S,3aR,N- (1-S-carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl -2S, 3aR,
7aS-oktahidroindol-2-karbonsav7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid
a) DL-2/3, 3a/3, 7aosoktahidroindol-2-karbonsav -benzD-é szter-hi droklori da) Benzyl-DL-2/3, 3a / 3, 7a-octahydro-indole-2-carboxylic acid steroid hydrochloride
1,4 ml tionil-kloridot 14 ml benzilalkohollal feloldunk, —5—0°C hőmérsékleten, maid az oldathoz —10 -0°C hőmérsékleten 1,4 g DL-20, 3a/3, 7ao-oktahidroindől-2-karbonsavat adunk. Az elegyet 1 óra hosszatDissolve 1.4 ml of thionyl chloride in 14 ml of benzyl alcohol at -5 to 0 ° C and add to the solution at -10 to 0 ° C 1.4 g of DL-20, 3a / 3, 7a-octahydroindole-2-carboxylic acid . The mixture was stirred for 1 hour
0°C hőmérsékleten keveijük, majd egy éjszakán át 20—25°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a benzilalkoholt vákuumban 50 C hőmérsékleten le desztilláljuk, majd a maradékot diizopropil-éterben eldörzsöljük. Ily módon 2,5 g színtelen kristályt kapunk, op.: 154°C.Stir at 0 ° C and allow to stand overnight at 20-25 ° C. The benzyl alcohol was then distilled in vacuo at 50 ° C and the residue was triturated with diisopropyl ether. This gave 2.5 g of colorless crystals, m.p. 154 ° C.
b) N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-20, 3ap, 7aa oktahidroindol -2-karbonsav-benzil-észterb) N- (1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-20,3a, 7a-octahydroindole -2-carboxylic acid benzyl ester
2,16 g N-(í-S- karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanint2.16 g of N- (η 5 -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanine
8,6 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 1,06 g 1-hidroxibenzo-triazolt, 2,2 g DL-20, 3a/3, 7aooktahidroindol2-karbonsav-benzilészter-hidrokIoridot, továbbá 1 08 ml N-etil-morfolint, majd 0°C hőmérsékleten 1,7 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 3,5 óra hosszat 20—25°C hőmérsékleten keveijük, majd a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal meghígítjuk, a kicsapódó diciklohexjl-karbamidot leszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot éterrel felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kétszer mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen a maradékot kromatografáljuk, eluálószerként etilészter és ciklohexán elegyét alkalmazzuk, halvány sárga olajos terméket kapunk, amely 1-1 arányban a keresett izomereket tartalmazza.It is suspended in 8.6 ml of anhydrous dimethylformamide to give 1.06 g of 1-hydroxybenzotriazole, 2.2 g of DL-20, 3a / 3, 7a-octahydroindole-2-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride and 1080 ml of N- ethyl morpholine was added followed by dicyclohexylcarbodiimide (1.7 g) at 0 ° C. After stirring at 20-25 ° C for 3.5 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and the precipitated dicyclohexylurea was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo, the residue taken up in ether, washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a mixture of ethyl ester and cyclohexane, to give a pale yellow oily product containing the desired isomers in a ratio of 1-1.
1 H-MMR-adatok a 2R, 3aR, 7aS-konfigurációjú izomerre: 7,35 (s, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,55 id, IH), 4,1 (q, 2H), 3,4-2,3 (m, 6H), 2,4-1,3 (m, Ϊ2Η), 1,3 (t, 3H), 1,1 (d, 3H). 1 H-MMR data for the 2R, 3aR, 7aS configuration isomer: 7.35 (s, 5H), 7.2 (s, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.55 id, 1H). , 4.1 (q, 2H), 3.4-2.3 (m, 6H), 2.4-1.3 (m, 2H), 1.3 (t, 3H), 1.1 (d) , 3H).
1 H-MMR-adatok a 2S, 3aS, 7aR-konfigurációjú izomerre: 7,35 (s, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,9 -4,2 (m, IH), 4,2 (q, 2H), 3,9-2,4 (m, 6H), 2,4-1,4 1 H-MMR data for the 2S, 3aS, 7aR configuration isomer: 7.35 (s, 5H), 7.2 (s, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.9 -4.2 (m, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.9-2.4 (m, 6H), 2.4-1.4
12H), 1,25 (drt, 6H).12H), 1.25 (drt, 6H).
c) N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsavc) N- (1- S -Carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid
1,7 g b) pont alatt kapott 2S, 3aS, 7aR konfigurációjú izomert 60 ml vízmentes etanolban oldunk, majd az oldatot 200 mg 10%-os palládiumos aktív szénnel 20—25°C hőmérsékleten normál nyomáson 2 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűqük, a szűrletet betöményítjük. Dy módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.1.7 g of the 2S, 3aS, 7aR isomer obtained under b) are dissolved in 60 ml of anhydrous ethanol and hydrogenated with 200 mg of 10% palladium on charcoal at 20-25 ° C for 2 hours at normal pressure. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated. This gave 1.2 g of the title compound as a colorless foam.
1 H-MMR-adatok: 7,2 (s, 5H), 4,4 (m, 4H), 4,2 (q, 2H), 3,6-1,3 (m, 18H), 1 /28 (drí, 6H). 1 H-MMR: 7.2 (s, 5H), 4.4 (m, 4H), 4.2 (q, 2H), 3.6-1.3 (m, 18H), 1/28 (d, 6H).
A fenti vegyület sósavas-sóját színtelen, amorf por formájában kapjuk.The hydrochloride salt of the above compound is obtained as a colorless amorphous powder.
33—37. példa33-37. example
E példákban említett vegyületeket a 32. példában leírt módon áUíthatjuk elő.The compounds mentioned in these Examples can be prepared as described in Example 32.
33. példaExample 33
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanD-2S, 3aS,N- (1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanD-2S, 3aS,
7aR-oktahidroindol-2-karbonsav7aR-octahydroindole-2-carboxylic acid
A Π. példában előállított vegyületek elegyéből nyeqük ki a cím szerinti vegyületet. A 32. példa szerint járunk el, a 32. példa c) pontja szerinti hidrogénezés előtt az izomereket kovasav-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk.The Π. The title compound is obtained from a mixture of the compounds prepared in Examples 1-8. Following the procedure of Example 32, the isomers were chromatographed on a silica gel column prior to hydrogenation according to Example 32 (c).
-111-111
194.278 1 H-MMR-adatok: 7,2 (s, 5H), 4,0-4,6 (m, 4H), 4,15 (q, 2H), 3,8-1,2 (m, 18H), 1,3 (t, 3H), 10 (d, 3H).194.278 1 H-MMR: 7.2 (s, 5H), 4.0-4.6 (m, 4H), 4.15 (q, 2H), 3.8-1.2 (m, 18H) ), 1.3 (t, 3H), 10 (d, 3H).
A sósavas sót színtelen, amorf por formájában kapjuk meg.The hydrochloric acid salt is obtained as a colorless amorphous powder.
34. példaExample 34
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR,N- (1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
6aS-oktahidrociklopenta (b) pírról-2-karbonsav 1 H-MMR-adatok: 7,25 (s, 5H), 4,35 (m, 4H), 4,2 (q, 2H), 3,9-1,4 (m, 16H), 1,35 (t, 3H), 1,15 (d, 3H) 1 H-MMR data for 6aS-octahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid: 7.25 (s, 5H), 4.35 (m, 4H), 4.2 (q, 2H), 3.9-1. , 4 (m, 16H), 1.35 (t, 3H), 1.15 (d, 3H)
A sósavas-sót színtelen, amorf por formájában kapjuk meg.The hydrochloride salt is obtained as a colorless amorphous powder.
35. példaExample 35
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aS,N- (1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aS,
6aR-oktahidrociklopenta (b) pitiol-2-karbonsav 1 H-MMR-adatok: 7,3 (s, 5H), 4,3 (m, 4H), 4,2 (q, 2H), 3,8-1,3 (m, 16H), 1,3 (Vd,6H). 1 H-MMR data of 6aR-octahydrocyclopenta (b) pithiol-2-carboxylic acid: 7.3 (s, 5H), 4.3 (m, 4H), 4.2 (q, 2H), 3.8-1. , 3 (m, 16H), 1.3 (Vd, 6H).
36. példa'Example 36 '
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aS,N- (1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aS,
8aR-dekahidrociklohepta (b) pirrol-2-karbonsav 1 H-MMR-adatok: 7,2 (s, 5H), 4,4 (m, 4H), 4,25 (q, 2H), 3,8-1,2 (m, 20H), 1,3 (t, 3H), 1,15 (d, 3H) 1 H-MMR data of 8aR-decahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid: 7.2 (s, 5H), 4.4 (m, 4H), 4.25 (q, 2H), 3.8-1. , 2 (m, 20H), 1.3 (t, 3H), 1.15 (d, 3H)
Kiindulási vegyületek előállításaPreparation of starting compounds
II. példaII. example
2β, 3a0, 7afléoktahidroindol-karbonsav2β, 3a0, 7afleoctahydroindole carboxylic acid
a) 3-klór- N-ace til- alanin-met il-é sz téra) 3-Chloro-N-acyl-alanine-methyl-yl
181 g 3-klór-alanil-metil-észter-hidrokloridot 163,9 g ecetsav-kloridnak 10 1 vízmnetes toluollal készült oldatával 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával fonalunk, mindaddig, amíg tiszta oldatot nem kapunk. A kapott oldatot beszárítjuk, a maradékot etil-acetát/petroléter elegyből átkrístályosítjuk. 170 g cím szerinti vegyületet kapunk: op.: 104°C.181 g of 3-chloro-alanylmethyl ester hydrochloride were spun with a solution of 163.9 g of acetic acid chloride in 10 L of water-toluene at reflux for 5 hours until a clear solution was obtained. The resulting solution was dried and the residue was recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. 170 g of the title compound are obtained, m.p. 104 ° C.
b) 3-(2-Oxo-ciklohexil)-N-acetil-alanin-metil-észterb) 3- (2-Oxo-cyclohexyl) -N-acetylalanine methyl ester
160 g 3-klór-N-acetfl- alanin-metil-észtert és 171,9 g l-pirrolidino-ciklohexént 1,2 1 abszolút dimetil formamidban oldunk, majd az elegyet 3 napig 20—25°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a kapott maradékot 600 ml vízzel felvesszük, majd koncentrált sósavval 2,0 pH-ra állítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nétrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Sárga olajos terméket kapunk.160 g of 3-chloro-N-acetyl-alanine methyl ester and 171.9 g of 1-pyrrolidinocyclohexene are dissolved in 1.2 L of absolute dimethylformamide and allowed to stand for 3 days at 20-25 ° C. The solution was concentrated in vacuo and the resulting residue was taken up in water (600 mL) and adjusted to pH 2.0 with concentrated hydrochloric acid. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated. A yellow oil is obtained.
c) 3,3a, 4,5,6,7-2H-hexahidroindol-2-karbonsavhidrokloridc) 3,3a, 4,5,6,7-2H-hexahydroindole-2-carboxylic acid hydrochloride
220 g, a b) pont alatt kapott terméket 1 liter 2ri sósav-oldatban 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forrásban tartunk. Az elegyet ezután etil-észterrel extraháljuk, a vizes fázist betöményítjük. A víz maradékát toluol hozzáadása után, vákuumban végzett háromszoros bepárlással távolítjuk el. Sárga olajos anyag formájában 210 g terméket kapunk, ami állás közben kikristályosodik.220 g of the product obtained under b) are heated at reflux for 2 hours in 1 liter of 2L hydrochloric acid. The mixture is then extracted with ethyl ester and the aqueous phase is concentrated. The remainder of the water was removed by addition of toluene by evaporation three times under vacuum. 210 g of product are obtained in the form of a yellow oil which crystallizes on standing.
d) 2β, 3a$ 7aaoktahidroindol-2-karbonsavd) 2β, 3α, 7α-octahydroindole-2-carboxylic acid
128 g 3,3a, 4,5,6,7-2H-hexahidroindol -2-karbonsavat 700 ml jégecettel hozunk össze, majd az oldatot 4 g 10%-os platina tartalmú aktív szén jelenlétében, normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot 500 ml forró etanollal felvesszük, majd az oldatot -20°C hőmérsékletre lehűtjük Ekkor a cím szerinti vegyület kicsapódik 2β,3αβ, 7&β izomer formájában. Az oldatban levő terméket bepárlással és'izopropil hozzáadásával nyerjük ki. Színtelen kristályokat kapunk: op.: 280°C.128 g of 3,3a, 4,5,6,7-2H-hexahydroindole-2-carboxylic acid are combined with 700 ml of glacial acetic acid and hydrogenated under normal pressure at room temperature in the presence of 4 g of activated carbon containing 10% platinum. After filtration, the filtrate is concentrated, the residue is taken up in 500 ml of hot ethanol and the solution is cooled to -20 ° C. The title compound precipitates in the form of 2β, 3αβ, 7 & β isomers. The product in solution is recovered by evaporation and addition of isopropyl. Colorless crystals: mp 280 ° C;
III. példaIII. example
Ιβ, 3aa, 7a0-oktahídroindol-2-karbonsavΑβ, 3aa, 7α-octahydroindole-2-carboxylic acid
a) 3,4,5, 6,7,8-oktahi dro-1 H-kin olin-2-ona) 3,4,5,6,7,8-octahro-1H-quinolin-2-one
392 g cíklohexanon, 212 g akrilnitril, 20 g ciklohexflamin, 4 g jégecet továbbá 0,4 g hidrokinon elegyét 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk mindaddig, amíg az elegy hőmérséklete a 200°C hőmérsékletet el nem éri. A 100-150°C 0,5 Hgmm hőmérsékleten végzett desztilláció után kapott desztillátumot két napig 10 ml 50%-os jégecettel 200°C hőmérsékleten tartjuk. A reakció-elegyet lehűtés után metanol/víz elegyből átkrístályosítjuk. A fentiek szerint kapott desztillációs maradékot n-hexánból átkristályosítjuk, így összesen 460 g terméket kapunk: op.: 143—144°C.A mixture of 392 g of cyclohexanone, 212 g of acrylonitrile, 20 g of cyclohexflamine, 4 g of glacial acetic acid and 0.4 g of hydroquinone is heated under reflux for 4 hours until the temperature reaches 200 ° C. After distillation at 100-150 ° C at 0.5 mm Hg, the distillate was heated at 200 ° C for 10 days with 10 ml of 50% glacial acetic acid. After cooling, the reaction mixture was recrystallized from methanol / water. The resulting distillation residue was recrystallized from n-hexane to give a total of 460 g of product, m.p. 143-144 ° C.
b) transz-oktahidro-lH-kinolin-2-on g a) pont szerint előállított terméket 70 g hangyasavas-nátríumnak 120 ml hangyasavval készült oldatával elegyítünk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat forralunk. Az elegyet 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot, ciklohexánból átkrístályosítjuk, a kapott termék olvadáspontja 15 2°C.b) Trans-octahydro-1H-quinolin-2-one The product prepared in (a) is mixed with a solution of 70 g of formic sodium in 120 ml of formic acid and refluxed for 18 hours. The mixture was basified with 20% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was recrystallized from cyclohexane, m.p. 15-2 ° C.
c) 3,3-diklór-transz-oktahidro-lH-kinoljn-2-onc) 3,3-dichloro-trans-octahydro-1H-quinolin-2-one
19,4 g, b) pont szerint előállított vegyületet 24,3 g foszfor-tetrakloridnak 300 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához adjuk, ehhez az oldathoz 36,4 g szulfurilkloridnak 40 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük, 2O-3O°C hőmérsékleten, 30 percen keresztül. Az elegyet 6 óra hoszat forraljuk, majd egy éjszakán át 20—25°C hőmérsékleten állni hagyjuk.A solution of 19.4 g of the compound prepared in b) is added dropwise to a solution of 24.3 g of phosphorus tetrachloride in 300 ml of anhydrous chloroform and a solution of 36.4 g of sulfuryl chloride in 40 ml of chloroform is added dropwise at 30 ° C to 30 ° C. across. The mixture is refluxed for 6 hours and then allowed to stand overnight at 20-25 ° C.
Jéghideg, telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítünk, majd az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etanolból aktív szén hozzáadása után átkristályosítjuk. 25 g terméket kapunk: op.: 190-198°C.After neutralization with ice-cold saturated aqueous potassium carbonate solution, the mixture was extracted with methylene chloride, and the organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was recrystallized from ethanol after addition of activated carbon. 25 g of product are obtained, m.p. 190-198 ° C.
d) 3-klór- transz-oktahi dro-1 H-kin olin-2-ond) 3-Chloro-trans-octahro dro-1H-quinolin-2-one
15,6 g c) pont szerinti vegyületet 1 liter etanol és15.6 g of compound (c) in 1 liter of ethanol and
9,7 ml trietilamin elegyéhez adunk. Az elegyet Raney -nikkel hozzáadása után 20-25°C hőmérsékleten, normál nyomáson, 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrie129.7 ml of triethylamine are added. After the addition of Raney nickel, the mixture is hydrogenated at 20-25 ° C under normal pressure to 1 molar equivalent of hydrogen. The catalyst was filtered off and filtered
-121-121
194.278 tét beszárítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük.After drying at 194,278, the residue is taken up in ethyl acetate.
A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éSzterrel eldörzsöljük, leszűijük, majd beszárít- 5 juk. Színtelen kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk: op.: 115-120öC.The organic layer was washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was triturated with diisopropyl ether, filtered and dried. The title compound is obtained in the form of colorless crystals, m.p. 115-120 ° C.
e) 2ft 3ac< 7a0-oktahidroindol-2-karbonsave) 2ft 3ac <7α-octahydroindole-2-carboxylic acid
3,75 g, d) pont szerint kapott vegyületet 6,63 g bá- rium-hidroxid-oktahidrátnak 120 ml vízzel készült 'u forrásban lévő oldatához adunk. Az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd ezután 0,9 ml kénsavat adunk hozzá, az elegyet egy további óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrle- ·( g tét n nátrium-hidroxid-oldattal 6,5 pH-ra állítjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot etanollal felvesszük, felforraljuk, majd ismét leszűrjük, a szűrletet kis térfogatra betöményítjük. Lehűtés után a cím szerinti vegyület és a II. példa szerinti vegyület 1-1 arányú kristályos elegyét kapjuk: op.: 275-276°C. 206.63g base-as sodium hydroxide octahydrate obtained according to compound 3.75 g, d) is added to 120 ml of water "in the boiling solution of u. After refluxing for 4 hours, sulfuric acid (0.9 ml) was added, the mixture was refluxed for an additional hour, and the reaction mixture was filtered and the filtrate was washed with brine (6 g). After adjusting to pH 5, the solution is evaporated, the residue is taken up in ethanol, refluxed, then filtered again, and the filtrate is concentrated to a small volume to give a crystalline mixture of the title compound and Example II in a 1 to 1 ratio. Mp: 275-276 ° C
IV. példa·ARC. example·
2/3, 3a/3, öaOoktahidrociklopenta (b) plrrol-2-karbonsav2/3, 3a / 3, 6α-octahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid
a) l,2,3,4,6,7-hexahidro-5H-l-pirid-2-on 25 mól ciklopentanont, 1 mól akrilnitrilt, 0,05 mól ammónium-acetátot és 3 ml 30%-os ammóniát nyomás alatt nyomásálló edényben 3 óra hosszat 220°C hőmérsékleten forralunk. Az elegyet szilikagélen át- λλ szűrjük, eluálószerként etilacetát és ciklohexán 1-1 arányú elegyét alkalmazva, a szűrletet bepároljuk, a maradékot ciklohexánból átkristályositjuk. A kapott anyag olvadáspontja: 118-120 C.a) 1,2,3,4,6,7-hexahydro-5H-1-pyrid-2-one 25 moles cyclopentanone, 1 mole acrylonitrile, 0.05 moles ammonium acetate and 3 ml 30% ammonia under pressure boil in a pressure vessel for 3 hours at 220 ° C. The mixture was filtered through silica gel, eluting with ethyl acetate / cyclohexane (1-1), the filtrate was evaporated and the residue was recrystallized from cyclohexane. 118-120 ° C.
‘H-MMR-adatok: 9,4 (s-széles, IH), 3,2-2,0 (m,1 H-MMR: 9.4 (s-broad, 1H), 3.2-2.0 (m,
12H). 3512H). 35
b) Oktahidro-transz-5H-l -piridi-2-οηb) Octahydro-trans-5H-1-pyridine-2-οη
A III. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el.In III. Example 1 (b).
1H—MMR-adatok: 7,8 (8s-széles, IH), 2,9 (s-széles, 1H-NMR data: 7.8 (8s br, IH), 2.9 (br s,
IH), 2,6-2,2 (m, 2H), 2,1-1,0 (m, 8H). 401H), 2.6-2.2 (m, 2H), 2.1-1.0 (m, 8H). 40
c) 3,3-diklór-oktahidro-transz-5H-1 -pirid-2-οηc) 3,3-dichlorooctahydro-trans-5H-1-pyrid-2-οη
A III. példa c) pontja szerint eljárva állíthatjuk elő e vegyületet.In III. Example 1c can be used to prepare this compound.
‘H-MMR-adatok: 7,9 (s-széles, IH), 3/8 (s-széles, 45 IH), 3,2-2,0 (m, 2H), 2,1-1,0 (m, 6H).1 H-MMR: 7.9 (s-broad, 1H), 3/8 (s-broad, 45 1H), 3.2-2.0 (m, 2H), 2.1-1.0 (m, 6H).
d) 3-klór-oktahidro-transz-5H-l -pirid-2-οηd) 3-chlorooctahydro-trans-5H-1-pyrid-2-οη
A 111. példa d) pontja szerint eljárva állíthatjuk elő e vegyületet.By following the procedure of Example 111 (d), this compound can be prepared.
‘H-MMR-adatok: 7,8 (s-széles, IH), 4,6-4,3 (m,1 H-MMR: 7.8 (s broad, 1H), 4.6-4.3 (m,
IH). 3,3-3,0 (m, IH), 2,1 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,8-1,1 (m, 6H).IH). 3.3-3.0 (m, 1H), 2.1 (d, J = 6Hz, 2H), 1.8-1.1 (m, 6H).
e) 2β, 3a0, óaooktahidrociklopenta (bj pirrol-2- 55 karbonsave) 2β, 3a0, ocaoctahydrocyclopenta (bj pyrrole-2-55 carboxylic acid
E vegyületet a IU- példa e) pontja szerint állíthatjuk elő.This compound can be prepared according to Example I (e).
*H-MMR adatok: 4,7-4,4 (m, IH), 3,0-0,9 (m,* H-MMR data: 4.7-4.4 (m, 1H), 3.0-0.9 (m,
10H). 6010H). 60
V. példaExample V
2/3, 3a/3, 8aűnfekahidrociklohepta (b) pírról-2-karbonsav2/3, 3a / 3, 8aunfecahydrocyclohepta (b) from red-2-carboxylic acid
a) 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrociklohepta (b) pirid-2-ona) 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrocyclohepta (b) pyrid-2-one
Az ΠΙ. példa a) pontja szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kiindulási anyagként cikloheptanont használunk.The ΠΙ. The title compound was prepared according to Example 1 a). Cycloheptanone is used as starting material.
1H—MMR-adatok: 9,4 (s-széles, IH), 3,2-2,0 (m, 14H). 1H-NMR data: 9.4 (s, br, IH), 3.2 to 2.0 (m, 14H).
b) transz-dekahidrodklohepta (b) pirid-2-οηb) trans-decahydrodclohepta (b) pyrid-2-οη
A ΙΠ. példa b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként az a) pont szerinti vegyületet alkalmazzuk.The ΙΠ. Example 1 (b): Starting with the compound of (a).
‘H-MMR-adatok: 7,9 (s-széles, IH), 2,9 (s-széles, IH), 2,6-2,2 (m, 2H), 2,1-1,0 (m, 12H)..1 H-MMR: 7.9 (s-broad, 1H), 2.9 (s-broad, 1H), 2.6-2.2 (m, 2H), 2.1-1.0 ( m, 12H).
c) 3,3-diklór-transz-dekahidrociklohepta (b) pirid -2-onc) 3,3-dichloro-trans-decahydrocyclohepta (b) pyrid-2-one
A III. példa c) pontja szerint járunk el.In III. Example 1c.
‘H-MMR-adatok: 7,9 (s-széles, IH), 3,8 (s-széles, IH), 3,2-2,0 (m, 2H), 2,1-1,0 (m, 10H).1 H-MMR: 7.9 (s-broad, 1H), 3.8 (s-broad, 1H), 3.2-2.0 (m, 2H), 2.1-1.0 ( m, 10H).
d) 3-klór-transz-dekahidro-ciklohepta (b) pirid-2-ond) 3-chloro-trans-decahydro-cyclohepta (b) pyrid-2-one
A III. példa d) pontja szerint járunk el.In III. Example 1 (d).
1H—MMR-adatok: 7,8 (s-széles, IH), 4,6-4,3 (m, IH), 3,3-3,0 (m, IH), 2,1 (d, J= 6 Hz, 2H), 1,8-1,1 (m, 10H). 1H-NMR data: 7.8 (s, br, IH), 4.6-4.3 (m, IH), 3.3-3.0 (m, IH), 2.1 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.8-1.1 (m, 10H).
e) 2/3, 3a/3, 8aodekahjdrociklohepta (b) pirrol-2-karbonsave) 2/3, 3a / 3, 8aodecahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid
A ΙΠ. példa e) pontja szerint járunk el.The ΙΠ. Example 1 (e).
‘H-MMR-adatok: 4,7-4,4 (m, IH), 3,2-1,1 (m, IH).1 H-MMR: 4.7-4.4 (m, 1H), 3.2-1.1 (m, 1H).
37. példaExample 37
N-(S-alanil) -2S, 3aR, 7aS-oktahidroindol -2-karbonsav-terc-butil-észter-hidrokloridN- (S-Alanyl) -2S, 3aR, 7aS-octahydroindole -2-carboxylic acid tert-butyl ester hydrochloride
a) N-(N’-benziloxi-karbonil-S-alanil) -2S, 3aR, 7aS -oktahidroindol-2-karbonsav-terc-bu til-észtera) N- (N'-Benzyloxycarbonyl-5-alanyl) -2S, 3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid tert-butyl ester
A cim szerinti vegyületet Z-alanin segítségével a 26 példa a) pontja szerinti eljárással álfithatjuk elő. A kapott izomereket az ott leírtak szerint választjuk szét.The title compound can be prepared using Z-alanine according to the procedure of Example 26 (a). The resulting isomers are separated as described there.
1 H-MMR-adatok: 7,4 (s, 5H), 5,3-4,8 (m, IH), 1 H-MMR: 7.4 (s, 5H), 5.3-4.8 (m, 1H),
4,2-3,7 (m, 2H), 3,1-1,4 (m, 11H), 1,3 (d, J=7Hz, 3H), 1,2 (s, 9H).4.2-3.7 (m, 2H), 3.1-1.4 (m, 11H), 1.3 (d, J = 7Hz, 3H), 1.2 (s, 9H).
b) Az a) pont szerint kapott vegyületet palládium és bárium-szulfát jelenlétében n-etanollal készült sósav-oldatban hidrogénezzük, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.b) The compound obtained under a) is hydrogenated in the presence of palladium and barium sulfate in a solution of hydrochloric acid in n-ethanol to give the title compound.
n H-MMR-adatok: 5,2-4,8 (m, IH), 4,2-3,7 (m, 2H), 3,1-1,4 (m, 11H), 1,3 (d, J = 7 ffe, 3H), 12 (s, 9H). n H-MMR: 5.2-4.8 (m, 1H), 4.2-3.7 (m, 2H), 3.1-1.4 (m, 11H), 1.3 ( d, J = 7fe, 3H), 12 (s, 9H).
Az alább következő 38.-42. példák vegyületeit a38 to 42 below. Examples a
37. példa a) és b) pontja szerint állítjuk elő.Example 37 Prepared according to a) and b).
-131-131
194.278194 278
38. példaExample 38
N-(S-alanil) -2S, 3aS, 7aR-oktahidroindol-2-karbonsav-te rc- butil-é szter-hidroklori d 1 H-MMR-adatok: 5,2-4,7 (m, IH), 4,4-3,8 (m, 2H), 3,1-1,4 (m, 11H), 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,2 (s, 9H). 1 H-MMR data for N- (S-alanyl) -2S, 3aS, 7aR-octahydroindole-2-carboxylic acid tert-butyl ester: 5.2-4.7 (m, 1H), 4.4-3.8 (m, 2H), 3.1-1.4 (m, 11H), 1.25 (d, J = 7Hz, 3H), 1.2 (s, 9H).
39. példaExample 39
N-(S-alanil) -2S, 3aR, 6aS-oktahidrociklopenta (b) pírról-2-karbonsav-terc- butil-észter-hidroklorid 1 H-MMR-adatok: 5,3-4,7 (m, IH), 4,4-3,8 (m, 2H), 3,1-1,4 (m, 9H), 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H), 12 (s, 9H). 1 H-NMR data of N- (S-alanyl) -2S, 3aR, 6aS-octahydrocyclopenta (b) pyrid-2-carboxylic acid tert-butyl ester hydrochloride: 5.3-4.7 (m, 1H) , 4.4-3.8 (m, 2H), 3.1-1.4 (m, 9H), 1.3 (d, J = 7Hz, 3H), 12 (s, 9H).
40. példaExample 40
N-(S-a]aiúJ) -2S, 3aS, óaR-oktahidrociklopenta (b) pírról- 2-karbonsav-terc-butil-észter-hidroklorid ‘H-MMR-adatok: 5,3-4,7 (m, IH), 4,4-3,8 (m, 2H), 3,1-1,4 (m, 9H), 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,2 (s, 9H).1 H-NMR data of N- (Sa) alu] -2S, 3aS, 8aR-octahydrocyclopenta (b) pyrid-2-carboxylic acid tert-butyl ester hydrochloride 5.3-4.7 (m, 1H) , 4.4-3.8 (m, 2H), 3.1-1.4 (m, 9H), 1.3 (d, J = 7Hz, 3H), 1.2 (s, 9H).
41. példaExample 41
N-(S-alanil) -2S, 3aR-8aS-dekahidrociklohepta (b) pírrot2-karbonsav-terc-butil-észter-hidroklorid 1 H-MMR-spektrum: 5,1-4,6 (m, IH), 4,5-3,7 (m, 2H), 3,1-1,4 (m, 13H), 1,3 (d, J = 7Hz, 3H), 1,2 (s, 9H). 1 H-NMR Spectrum of N- (S-Alanyl) -2S, 3aR-8aS-decahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester hydrochloride: 5.1-4.6 (m, 1H), 4 , 5-3.7 (m, 2H), 3.1-1.4 (m, 13H), 1.3 (d, J = 7Hz, 3H), 1.2 (s, 9H).
42. példaExample 42
N-(S-alanil) -2S, 3aS, 8aR-dekahidrociklohepta(b) piirol-2-karbonsav-terc-butil-észter-hidroklorid ‘H-MMR-adatok: 5,1-4,6 (m, IH), 4,5-3,7 (m, 2H), 3,1-1,4 (m, 13H), 1,3 (d, J = 7Hz, 3H), 1,2 (s, 9H).1 H-NMR of N- (S-Alanyl) -2S, 3aS, 8aR-decahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester hydrochloride: 5.1-4.6 (m, 1H) , 4.5-3.7 (m, 2H), 3.1-1.4 (m, 13H), 1.3 (d, J = 7Hz, 3H), 1.2 (s, 9H).
43. példaExample 43
N-(lS-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR,N- (1S-Carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR,
7aS-oktahidroindol-2-kar bonsav7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid
E vegyületeket a 29. példa a) pontja szerint állít-. hatjuk elő. Kiindulási anyagként N-(S-alanil) -2S,3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsav-terc-butil-észtert használunk. A terc-butil-csoport leszakítását trifluorecetsawal végezzük.These compounds are prepared according to Example 29 (a). . The starting material used is N- (S-alanyl) -2S, 3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid tert-butyl ester. The tert-butyl group is cleaved with trifluoroacetic acid.
44. példaExample 44
N-(lS-karbetoxi -3-keto-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,N- (1S-carbetoxy-3-keto-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S,
3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsav3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid
A 30. példában leírt eljárással; N-(S-alanil) -2S, 3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsav-terc-butil-észterből kiindulva állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet. A terc-butil csoport leszakítását trifluor-ecetsavva) végezzük.By the procedure described in Example 30; Starting from N- (S-alanyl) -2S, 3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid tert-butyl ester, the title compound can be prepared. The tert-butyl group is cleaved with trifluoroacetic acid).
‘H-MMR-adatok: 1,2 (d+t, 6H), 1,3-3,6(m, 16H)1 H-MMR: 1.2 (d + t, 6H), 1.3-3.6 (m, 16H)
4,2 (q, 2H), 4,1-4,6 (m, 4H), 7,3-8,1 (m, 5H).4.2 (q, 2H), 4.1-4.6 (m, 4H), 7.3-8.1 (m, 5H).
45. példaExample 45
N-( 1 S-karbetoxi-3-keto-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,N- (1S-Carbethoxy-3-keto-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S,
3aS, 7aR-oktahidroind >l-2-karbonsav3aS, 7aR-octahydroindl-1-2-carboxylic acid
E vegyületet a 30. példában leírt eljárással állíthatjuk elő, N-(S-alanil) -2S, 3aS, 7aR-oktahidroindol-2· karbonsav-terc-butil-észterből kiindulva. A terc-butil csoport lehasítását trifluor-ecetsawal végezzük.This compound can be prepared by the method of Example 30 starting from N- (S-alanyl) -2S, 3aS, 7aR-octahydroindole-2-carboxylic acid tert-butyl ester. The tert-butyl group is cleaved with trifluoroacetic acid.
46. példaExample 46
N^lS-karbetoxi -3-keto-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,N 1S-carbetoxy-3-keto-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S,
3aR, 6aS-oktahidrocikJopenta (b) pirrol-2-karbonsav3aR, 6aS-octahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid
E vegyületek a 30. példában leírtak szerint állíthatók elő, N-(S-a)anil) -2S, 3aR, 6aS-oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsav-terc-butil-észterből kiindulva. A terc-butil csoport lehasítását trifluor-ecetsawal végezzük.These compounds can be prepared as described in Example 30 starting from N-(S-a) anil) -2S, 3aR, 6aS-octahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester. The tert-butyl group is cleaved with trifluoroacetic acid.
‘H-MMR-adatok: 1,1 (d, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,03.7 (m, 14H), 4,2 (q, 2H), 4,0-4,7 (m, 4H), 7,3-8,0 (m, 5H).1 H-MMR: 1.1 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.03.7 (m, 14H), 4.2 (q, 2H), 4.0-4.7 (m, 4H), 7.3-8.0 (m, 5H).
47. példa4 7 . example
N (lS-karbetoxi -3-keto-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,N (1S-carbetoxy-3-keto-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S,
3aS, 6aR-oktahidrociklopenta (b)-pirrol-2-karbon sav3aS, 6aR-Octahydrocyclopenta (b) -pyrrole-2-carbonic acid
A cím szerinti vegyületeket a 31. példában leírtak szerint állíthatjuk elő. A terc-butil csoportot trifluorecetsawal hasíthatjuk le.The title compounds can be prepared as described in Example 31. The tert-butyl group may be cleaved with trifluoroacetic acid.
‘H-MMR-adatok: 1,1 (d, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,03.8 (m, 14H), 4,2 (q, 2H), 4,0-4,7 (m, 4H), 7,2-8,1 (m, 5H).1 H-MMR: 1.1 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.03.8 (m, 14H), 4.2 (q, 2H), 4.0-4.7 (m, 4H), 7.2-8.1 (m, 5H).
48. példaExample 48
N-(lS-karbetoxi -3-keto-3-feníl-propil) -S-alanil-2S,N- (1S-carbetoxy-3-keto-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-2S,
3aR, 8aS-dekahidrociklohepta (b) pirrol-2-karbonssv3aR, 8aS-decahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid
E vegyületet a 31. példaában leírtak szerint állíthatjuk elő, a terc-butil csoportot trifluor-ecetsawal hasítjuk le.This compound can be prepared as described in Example 31 and the tert-butyl group is cleaved with trifluoroacetic acid.
‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,23,8 (m, 18H), 4,1 (q, 2H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7,2-8,2 (m, 5H).1 H-MMR data: 1.2 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.23.8 (m, 18H), 4.1 (q, 2H), 4.0-4 , 6 (m, 4H), 7.2-8.2 (m, 5H).
49. példaExample 49
N-(lS-karbetoxi -3-keto-3-fenil-propil) -s-alanil-2S,N- (1S-carbetoxy-3-keto-3-phenylpropyl) -s-alanyl-2S,
3aS, 8aR-dekahidrociklohepta (b) pirrol-2-karbonsav3aS, 8aR-Decahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid
A cím szerinti vegyületet a 31. példában leírtak szerint állíthatjuk elő. A terc-butil csoport lehasítása trifluor-ecetsawal történik.The title compound can be prepared as described in Example 31. The tert-butyl group is cleaved with trifluoroacetic acid.
‘H-MMR-adatok: 12 (d*t, 6H), 12-33 (m, 18H), 4,2 (q, 2H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7,1-8,1 (m,5H)1 H-MMR: 12 (d * t, 6H), 12-33 (m, 18H), 4.2 (q, 2H), 4.0-4.6 (m, 4H), 7.1 -8.1 (m, 5H)
50. példaExample 50
N<1 S-karbetoxi-3-hidroxi-3-fenil-propil) -S-alanfl2S-3aR-7aS-oktahidroindoh2-karbonsayN <1 S -carbetoxy-3-hydroxy-3-phenylpropyl) -S-alanine 2S-3aR-7aS-octahydroindoh2-carboxylic acid
A cím szerinti vegyületet a 23. példában leírtak szerint állíthatjuk elő.The title compound can be prepared as described in Example 23.
‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,33,8 (m, 16H), 4,2 (q, 2H), 4,0-4,6 (m, 4H), 4,7 (d, IH) 7,1-7,4(m,5H).1 H-MMR data: 1.2 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.33.8 (m, 16H), 4.2 (q, 2H), 4.0-4 , 6 (m, 4H), 4.7 (d, 1H) 7.1-7.4 (m, 5H).
51. példaExample 51
N-(lS-karbetoxl-3-hidroxi -3-fenil-propil) -S-alanil2S, 3aS, őaR-oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karfconsavN- (1S-Carbetoxyl-3-hydroxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl2S, 3aS, δR-octahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid
-141-141
E vegyületet a 23. példa szerint állíthatjuk elő.This compound can be prepared according to Example 23.
1H-MMR-adatok: 1,2 (d»t, 3H), 1,1-3,9 (m,14H) 1 H-MMR: 1.2 (d, t, 3H), 1.1-3.9 (m, 14H)
4,2 (q, 2H), 4,0-4,7 (m, 4H), 4,8 (d, IH), 7,l-7;4 (m, 5H).4.2 (q, 2H), 4.0-4.7 (m, 4H), 4.8 (d, 1H), 7.1-7; 4 (m, 5H).
52.-57. példa52-57th example
E példában ismertetett vegyületeket a 10. példában ismertetett eljárással állítjuk elő.The compounds described in this Example were prepared according to the procedure described in Example 10.
52. példaExample 52
N-(lS-karboxi -3-fenil-propil)-S-aianil-2S, 3aR, 7aS -oktahidroindol-2-karbonsav ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,2-3,8 (m, 18H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).1 H-NMR data for N- (1S-carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid: 1.2 (d, 3H), 1.2-3 , Δ (m, 18H), 4.0-4.6 (m, 4H), 7.2 (s, 5H).
53. példaExample 53
N-(lS-karboxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aS,7aR, -oktahidroindol- 2-karbonsav 1H-MMR-spektrum: 1,2 (d, 3H), 1,2-3,8 (m,18H) 4,0-4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H). 1 H-NMR Spectrum of N- (1S-Carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aS, 7aR, -octahydroindole-2-carboxylic acid: 1.2 (d, 3H), 1,2- 3.8 (m, 18H) 4.0-4.6 (m, 4H), 7.2 (s, 5H).
54. példaExample 54
N-(lS-karboxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aR,6aSoktahidrociklopenta (b) pírról-2-karbonsav ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,1-3,7(m, 16H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).1 H-NMR data of N- (1S-carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aR, 6aSoctahydrocyclopenta (b) pyrid-2-carboxylic acid: 1.2 (d, 3H), 1.1 -3.7 (m, 16H), 4.0-4.6 (m, 4H), 7.2 (s, 5H).
55. példaExample 55
N-(lS-karboxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aS, 6aR -oktahidrodklopenta (b) pirrol-2-karbonsav ‘ H—MMR-spektrum: 12 (d, 3H), 1,1 -3,8 (m, 16H) 4,0-4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).1 H-MMR of N- (1S-Carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aS, 6aR-octahydrodclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid: 12 (d, 3H), 1.1 -3.8 (m, 16H) 4.0-4.6 (m, 4H), 7.2 (s, 5H).
56. példaExample 56
N-(lS-karboxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aR,6aSoktahidrociklohepta (b) ρίιτοί-2-karbonsav ‘ H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 0,9-3,6 (m, 20H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7,2 (s, SH).1 H-MMR for N- (1S-Carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-2S, 3aR, 6a-octahydrocyclohepta (b) ρίιτοί-2-carboxylic acid: 1.2 (d, 3H), 0.9 -3.6 (m, 20H), 4.0-4.6 (m, 4H), 7.2 (s, 5H).
57. példaExample 57
N-(lS-karboxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aS,8aRdekahidrociklohepta (b) pirrol-2-karbonsav ’ H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 0,8-3,6 (m, 20H), 4,0—4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H).1 H-NMR data of N- (1S-carboxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aS, 8aR-decahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid: 1.2 (d, 3H), 0.8 -3.6 (m, 20H), 4.0-4.6 (m, 4H), 7.2 (s, 5H).
58. példaExample 58
N-(JS-karboxi-3-keto-3-fenil-propil)- S-alanil-2S, 3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsav ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 0,9-3,6 (m, 16H),1 H-NMR data of N- (JS-carboxy-3-keto-3-phenylpropyl) -5-alanyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid: 1.2 (d, 3H), 0 , 9-3.6 (m, 16H),
3,9-4,7 (m, 4H), 7,1-8,2 (m, 5H).3.9-4.7 (m, 4H), 7.1-8.2 (m, 5H).
59. példaExample 59
NXlS-karboxi-3-keto-3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aS, 7aR-oktahidroindol-2-karbonsav ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 0,9-3,6(ni, 16H),1 H-NMR data of NX1S-carboxy-3-keto-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aS, 7aR-octahydroindole-2-carboxylic acid: 1.2 (d, 3H), 0.9- 3.6 (ni, 16H),
3,9-4,7 (m, 4H), 7,2- 8,1 (m, 5H).3.9-4.7 (m, 4H), 7.2-8.1 (m, 5H).
60. példaExample 60
N-(l S-karboxi-3-keto-3-fenil-propil)- S-alanil-2S, 3aR, 6aS-oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsav ‘H-MMR-adatok; 1,2 (d, 3H), 1,1-3,7(m, 14H), 3,9-4,6 (m, 4H), 7,2-8,1 (m, 5H).1 H-MMR data for N- (1S-carboxy-3-keto-3-phenylpropyl) -5-alanyl-2S, 3aR, 6aS-octahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid; 1.2 (d, 3H), 1.1-3.7 (m, 14H), 3.9-4.6 (m, 4H), 7.2-8.1 (m, 5H).
61. példaExample 61
N-(lS-karboxi-3-keto-3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aS,6aR-oktahidrociklopenta (b) pirrot2-karbonsav ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,1-3,7 (m, 14H),1 H-NMR data of N- (1S-carboxy-3-keto-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S, 3aS, 6aR-octahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid: 1.2 (d, 3H) , 1.1-3.7 (m, 14H),
3,9-4,6 (m, 4H), 7,2-8,1 (m, 5H).3.9-4.6 (m, 4H), 7.2-8.1 (m, 5H).
62. példaExample 62
N-(lS-karboxi -3-keto-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,N- (1S-Carboxy-3-keto-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-2S,
3aR, 8aS-dekahidrociklohepta (b) piirol-2-karbonsav ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,1-3,7 (m, 18H),3 H, MMR data for 3aR, 8aS-decahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid: 1.2 (d, 3H), 1.1-3.7 (m, 18H),
3,9-4,6 (m, 4H), 7,3-8,2 (m, 5H).3.9-4.6 (m, 4H), 7.3-8.2 (m, 5H).
63. példaExample 63
N-(ÍS-karboxi -3-keto-3-fenil) -alanil-2S,3aS,8aRdekahidrociklohepta (b) pirrol-2-kar bonsav ‘H-MMR-adatok: 12 (d, 3H), 1,1-3,7(m, 18H),1 H-NMR of N- (1S-carboxy-3-keto-3-phenyl) -anyl-2S, 3aS, 8aR, decahydrocyclohepta (b) pyrrole-2-carboxylic acid: 12 (d, 3H), 1,1- 3.7 (m, 18H),
3.9- 4,6 (m, 4H), 7,3-8,2 (m, 5H).3.9-4.6 (m, 4H), 7.3-8.2 (m, 5H).
64. példaExample 64
N-(lS-karboxi-3- hidroxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2SN- (1S-Carboxy-3-hydroxy-3-phenylpropyl) -S-alanyl-2S
3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsav ’ H-MMR-spektrum: 12 (d, 3H), 1,1-3,7 (m, 16H), 3,8-4,6(ni, 4H), 4,7 (ni, IH), 7,1-7,4 (m, 5H)3 H, 7aS, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid 1 H-MMR: 12 (d, 3H), 1.1-3.7 (m, 16H), 3.8-4.6 (ni, 4H), 4 , 7 (ni, 1H), 7.1-7.4 (m, 5H)
65. példaExample 65
N-(lS-karboxi -3-hidroxi-3-fenil-propil) -S-alanfl2S, 3aS, 6aR-oktahidociklopenta (b) pirrol-2-karbonsav ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,1-3,7(m, 14H),1 H-NMR of N- (1S-Carboxy-3-hydroxy-3-phenyl-propyl) -5-alanine-2S, 3aS, 6aR-octahydocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylic acid: 1.2 (d, 3H) , 1.1-3.7 (m, 14H),
3.9- 4,5 (m, 4H), 4,7 (d, IH), 7,1 - 7,4 (m, 5H).3.9-4.5 (m, 4H), 4.7 (d, 1H), 7.1-7.4 (m, 5H).
66. példa endo-cisz-oktahidroindol-2-karbonsavExample 66 Endocis-octahydroindole-2-carboxylic acid
290 g. az I. példa szerint előállított acetil-aminoszármazékot 1,5 liter 2n sósav-oldattal 45 percig viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az elegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot etil-acetátban felvesszük, majd 5 g Rh/Al2O3 (5% Rh) hozzáadása után az elegyet 5 bar hidrogén nyomás alatt hidrogénezzük. A redukciót normál nyomás mellett végezzük, azonban a redukció gyorsabban végbemegy nyomás alatt, valamint ha nagyobb tételekkel végezzük a műveletet. A hidrogén felvétele után az elegyet szűrjük, betöményítjük, a maradékot kristályokkal beoltjuk és kloroform (diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Op.: 230-233°C (bomlás), (nemezszerű kristályok). Hozam mintegy 200 g.290 g. the acetylamino derivative prepared in Example I was refluxed with 1.5 L of 2N hydrochloric acid for 45 minutes. The mixture was then concentrated in vacuo, the residue taken up in ethyl acetate, and then 5 g of Rh / Al 2 O 3 (5% Rh) was added and the mixture was hydrogenated under 5 bar of hydrogen. The reduction is carried out at normal pressure, however, the reduction occurs more rapidly under pressure and at higher batches. After uptake of hydrogen, the mixture was filtered, concentrated, and the residue was inoculated with crystals and recrystallized from chloroform (diisopropyl ether), m.p.
Az anyalúgból további 10 g anyagot nyerhetünk ki a kapott anyag azonban transz-oktahidro-indol-215An additional 10 g of mother liquor can be recovered, but the resulting material is trans-octahydroindole-215.
-151-151
194.278 karbonsavval szennyezve van. Az utolsó anyalúgról 10-20 g anyag kristályosodik ki, ez némileg szennyezett transz-oktahidro-indol-karbonsavból áll Op.: 225- 230°C (bomlás) (tömör kristályok).It is contaminated with 194.278 carboxylic acids. 10-20 g of material is crystallized from the last mother liquor, consisting of slightly impure trans-octahydroindole carboxylic acid, m.p. 225-230 ° C (dec.) (Solid crystals).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az endo-cisz2-azabiáklo (5.3.0) dekan-3-karbonsavat és endo-cisz2-azabiciklo (6.3.0) undekan-3-karbonsavat.The above can be used to prepare endocis-2-azabicyclo (5.3.0) decan-3-carboxylic acid and endocis-2-azabicyclo (6.3.0) undecan-3-carboxylic acid.
67. példa tran sz-oktahi droin dol-2-kar bonsavEXAMPLE 67 tran-octahro droin dol-2-carboxylic acid
290 g I. példa szerint előállított acil-amino-származékot 2n sósav-oldattal elegyítünk, majd forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 1 liter izopropanollal felvesszük, ezt mintegy 35 g NaBHü gyel redukáljuk, a nátrium-borohidridet 30 perc alatt, részletekben adagoljuk. A reakció hőmérsékletét 40~50°C között tartjuk. Az elegyet 4 óra hosszat reagáltatjuk, majd vákuumban bepároljuk, a híg sósavat 6,5 pH-ra állítjuk, szilárd nátrium-kloriddal telítjük, majd az aminosavakat n-butanollal többször extraháljuk. A szerves fázist betöményítjük, a visszamaradó anyagot kloroform/diizopropil-éterből frakcionáltan átkristalyosítjuk. Hozam: 40- 60 g cisz vegyület, 20 g vegyes frakció, 100-130 g transz vegyület. Op.: 230°C (bomlás).290 g of the acylamino derivative prepared in Example I are mixed with 2N hydrochloric acid and then heated to reflux. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue taken up in isopropanol (1 L), reduced with NaBH 4 (about 35 g), and sodium borohydride added portionwise over 30 minutes. The reaction temperature was maintained at 40-50 ° C. After 4 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted hydrochloric acid was adjusted to pH 6.5, saturated with solid sodium chloride, and the amino acids extracted several times with n-butanol. The organic phase is concentrated and the residue is recrystallized from chloroform / diisopropyl ether fractionally. Yield: 40-60 g of cis compound, 20 g of mixed fraction, 100-130 g of trans compound. 230 ° C (dec.).
Fentiek szerint eljáva állíthatjuk elő a transz-2-azabiciklo- (5.3.0)-dekan-3-karbonsavat és a transz-2-azabiciklo (6.3.0) un dekán-3-karbonsavat.Thus, trans-2-azabicyclo (5.3.0) decane-3-carboxylic acid and trans-2-azabicyclo (6.3.0) un decane-3-carboxylic acid can be prepared.
68. példaExample 68
N-( 1 S-karbetoxi -3-feni]-propii)-O-etil-S-tirozil-2S,N- (1S-carbetoxy-3-phenyl] -propyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-2S,
3aR, 7a S-oktahi droin dol-2-karbonsav3aR, 7a S-octah droin dol-2-carboxylic acid
a) N-0-R, S-karbetoxi -3-fenil-propil) -O-etil-S-tirozil-benzil-ész tér g benzoil-akrilsav-etil-észtert 100 ml etanolban oldunk, ehhez 30 g O-etil-S-triozin-benzil-észtert adunk és 0,5 ml trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk. Az elegyet betöményítjük, a maradékot dietil-éter/ petroléter 1-1 arányú elegyével eldörzsöljük, vákuumban szárítjuk, 42 g cím szerinti vegyületet kapunk.a) N-O-R, S-carbetoxy-3-phenylpropyl) -O-ethyl-S-tyrosylbenzyl ester g of benzoyl acrylic acid ethyl ester in 100 ml of ethanol are dissolved in 30 g of O-ethyl -S-triosine benzyl ester was added and reacted in the presence of 0.5 ml triethylamine. The mixture was concentrated and the residue was triturated with diethyl ether / petroleum ether (1-1) and dried in vacuo to give 42 g of the title compound.
b) N-( 1 -R,S-karbetoxi -3-fenil-propil) -O-etil-S-tirozin g, a 68. a) példa a) pontja szerint kapott vegyületet 800 ml jégecettel, 4 g, 10%-os palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében 100 bar nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük.b) N- (1-R, S-carbetoxy-3-phenylpropyl) -O-ethyl-S-tyrosine g, the compound obtained according to example 68a) a) in 800 ml glacial acetic acid, 4 g, 10%. hydrogenated at 100 bar at room temperature.
A kapott elegyet kovasav gélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:3 arányú elegyét alkalmazva futtatószerként. A szerves bázist benárojva, majd szárítva 25 g vékonyréteg kromatográfiás csaknem egységes cím szerinti vegyületet kapun k. Op.: 205- 213°C. C2 3H29NOS (399,5) Szánutott: C 69,15%, H 7,31%, N 3,50%.The resulting mixture was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / cyclohexane (1: 3). The organic base was stripped and dried to give 25 g of thin layer chromatography to give the title compound as a nearly uniform product. Mp 205-213 ° C. C 23 H 29 NO S (399.5) Found: C 69.15%, H 7.31%, N 3.50%.
Talált: C 69,5%, H 7,4%, N 3,3%.Found: C 69.5%, H 7.4%, N 3.3%.
c) N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -O-etil-S-tirozil-2S, 3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsavc) N- (1- S -Carbetoxy-3-phenylpropyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-2S, 3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid
A 32. b) példa szerint eljárva 1,5 g, a 32. a) példában ismertetett benzil-észtert reagáltatunk 2,5 g N(l-R.S-karbetoxi -3-fenii-propil) -O-etil-S-tirozin, 1,3 diciklohexilkarbodiimiddel és 0,8 g 1-hidroxi-benztriazollal. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, futtatószerként ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazva. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk meg.In the same manner as in Example 32 b), 1.5 g of the benzyl ester described in Example 32 a) are reacted with 2.5 g of N (1 R, 5-carbethoxy-3-phenylpropyl) -O-ethyl-S-tyrosine. , 1.3 dicyclohexylcarbodiimide and 0.8 g of 1-hydroxybenzotriazole. The crude product was chromatographed on silica gel using cyclohexane / ethyl acetate 2: 1 as the eluent. The title compound is obtained as a colorless oil.
Az MMR adatok és a töme^pektrum adatai a várt szerkezettel összhangban vannak.The MMR data and mass spectrum data are consistent with the expected structure.
A kapott benzil-észtert a 32. c) példa szerint hidrogénezzük. 0,6 g színtelen amorf por formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.The resulting benzyl ester was hydrogenated as in Example 32c). 0.6 g of the title compound is obtained as a colorless amorphous powder.
1H-MMR-adatok: 7,3 (s, 5H), 7,1-6,5 (2d, 4H), 1 H-MMR: 7.3 (s, 5H), 7.1-6.5 (2d, 4H),
4,4-4,0 (m, 4H), 3,9-3,0 (m, 4H), 2,9-1,2 (m, 17H)4.4-4.0 (m, 4H), 3.9-3.0 (m, 4H), 2.9-1.2 (m, 17H)
1,4 (t,3H), 1,25 (t, 3H).1.4 (t, 3H); 1.25 (t, 3H).
69. példaExample 69
N-(1-S-karbetoxi -3-fenil-proipil) -O-metil-S-tirozilN- (1-S-Carbetoxy-3-phenyl-propyl) -O-methyl-S-tyrosyl
-23, 3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsav-23,3aR, 7aS-octahydroindole-2-carboxylic acid
A 68. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként O-metil-tirozin-benzil-észtert használunk. Az A lépében.Example 68 was repeated using O-methyl tyrosine benzyl ester as starting material. In the A's spleen.
1 H-MMR-adatok: 7,2 (s, 5H), 7,1-6,5 (2d, 4H), 1 H-MMR: 7.2 (s, 5H), 7.1-6.5 (2d, 4H),
4,4-4,0 (m, 3H), 3,9-3,0 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 2,91,2 (m, 17H), 1,3 (t, 3H).4.4-4.0 (m, 3H), 3.9-3.0 (m, 3H), 3.5 (s, 3H), 2.91.2 (m, 17H), 1.3 ( t, 3H).
73. példaExample 73
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -O-etil-S-tirozil-2SN- (1- S -carbethoxy-3-phenylpropyl) -O-ethyl-S-tyrosyl-2S
3aS, 7aR-oktahidroindol-2-karbonsav3aS, 7aR-Octahydroindole-2-carboxylic acid
A 68. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a III. példában leírt aminosavat alkalmazzuk. A kapott MMR adatok a várt szerkezettel összhangban vannak.The starting material was prepared according to the procedure described in Example 68, starting from III. The amino acid described in Example 1b is used. The resulting MMR data are consistent with the expected structure.
71. példaExample 71
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -O-metil-S-tirozil2S, 3aS,7aR-oktahidroindol-2-karbonsavN- (1- S -carbethoxy-3-phenylpropyl) -O-methyl-S-tyrosyl 2S, 3aS, 7aR-octahydroindole-2-carboxylic acid
A 69. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a III. példában leírt aminosavat alkalmazzuk Az MMR adatok a várt szerkezettel összehangban vannak.The procedure of Example 69 was followed, starting from the compound of Example III. The MMR data are consistent with the expected structure.
72. példaExample 72
N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirozil2S, 3aR, óaS-oktahidrociklopenta (b) ρΐσοΙ-2-karbonsavN- (1- S -carbetoxy-3-phenylpropyl) -O-ethyl-S-tyrosyl 2S, 3aR, 2S-octahydrocyclopenta (b) ρΐσοΙ-2-carboxylic acid
A 68. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a IV. példában ismertetett aminosavat alkdljTidzzuk 1 H-MMR-adatok: 7,3 (s, 5H), 7,2-6,6 (2d, 4H),The starting material was prepared as described in Example 68 starting from IV. alkdljTidzzuk amino acid described in example 1 H-NMR-data: 7.3 (s, 5H), 7.2-6.6 (2d, 4H);
4,4-3,9 (m, 4H), 3,9-3,0 (m, 4H), 2,9-1,2 (m, 15H) 1,35 (t, 3H), 1,25 (t, 3H).4.4-3.9 (m, 4H), 3.9-3.0 (m, 4H), 2.9-1.2 (m, 15H), 1.35 (t, 3H), 1.25 (t, 3H).
73. példaExample 73
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil)- O-metil-S-tirozil2S, 3aR, 6aS-oktahidrociklopenta (b) 2-karbonsavN- (1- S -carbethoxy-3-phenylpropyl) -O-methyl-S-tyrosyl 2S, 3aR, 6aS-octahydrocyclopenta (b) 2-carboxylic acid
A 69. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a IV. példában ismertetett aminosavat alkalmazzuk. Az MMR adatok a feltételezett szerkezettel összhangban vannak.The procedure of Example 69 was followed, starting from IV. The amino acid described in Example 1b is used. The MMR data are consistent with the assumed structure.
-161-161
194.278194 278
74. példaExample 74
N/l -S-karbetoxi-3-fenil-propil) -O-etll-S-tirozil-2S,N / 1-S-carbethoxy-3-phenylpropyl) -O-ethyl-5-tyrosyl-2S,
3aS, 6aR-oktahidrociklopenta (b) pirro/2-karbonsav3aS, 6aR-octahydrocyclopenta (b) pyrrole / 2-carboxylic acid
A 68. példában leírtak szerint járunk el, az analitikai adatok összhangban állnak a megadott szerkezettel.Proceed as in Example 68, and the analytical data are consistent with the structure given.
75. példaExample 75
N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -O-metil-S-tirozil2S, 3aS, 6aR-oktahidroclklopenta (b) -2-karbonsavN- (1- S -carbethoxy-3-phenylpropyl) -O-methyl-S-tyrosyl 2S, 3aS, 6aR-octahydrocyclopenta (b) -2-carboxylic acid
A 69. példában leírtak szerint járunk el, az analitikai adatok a megadott szerkezettel összhangban vannak.Proceed as described in Example 69, and the analytical data are consistent with the structure given.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813151690 DE3151690A1 (en) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | Novel derivatives of bicyclic amino acids, process for their preparation, compositions containing them and their use, and also novel bicyclic amino acids as intermediates and process for their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU194278B true HU194278B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=6149909
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU824177A HU194278B (en) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | Process for production of medical compounds containing as active substance bicyclic dipeptides and of the active substance |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3151690A1 (en) |
HU (1) | HU194278B (en) |
MX (1) | MX9203413A (en) |
ZA (1) | ZA829523B (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3300316A1 (en) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | DISUBSTITUTED PROLIN DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
DE3303344A1 (en) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | METHOD FOR PRODUCING N-ALKYLATED AMINO ACIDS AND THEIR ESTERS |
EP0331609A3 (en) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin converting enzyme inhibitors having psychotropic effects |
DD284030A5 (en) | 1988-11-24 | 1990-10-31 | Hoechst Ag,De | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PEPTIDES WITH BRADYKININ-ANTAGONISTIC EFFECT |
-
1981
- 1981-12-29 DE DE19813151690 patent/DE3151690A1/en not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-12-28 HU HU824177A patent/HU194278B/en unknown
- 1982-12-28 ZA ZA829523A patent/ZA829523B/en unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203413A patent/MX9203413A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA829523B (en) | 1983-10-26 |
DE3151690A1 (en) | 1983-07-07 |
MX9203413A (en) | 1992-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4933361A (en) | Derivatives of bicyclic aminoacids agents containing these compounds and their use | |
HU193876B (en) | Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same | |
US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
US4831157A (en) | Preparation of angiotensin-converting enzyme inhibitors | |
US4614805A (en) | Bicyclic amino acids as intermediates in the preparation of tricyclic amino acids and processes for their preparation | |
EP0252713B1 (en) | Indolinone derivatives | |
US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
US4620012A (en) | Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
JPS5929686A (en) | Novel derivatives of 2-azabicyclo(2,2,2)octane- 3-carbonic acid and manufacture | |
US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
JPH0559105B2 (en) | ||
EP0721945B1 (en) | Benzolactam derivative | |
HU194278B (en) | Process for production of medical compounds containing as active substance bicyclic dipeptides and of the active substance | |
EP0057998B1 (en) | Alicyclic compounds, their production and use | |
US4472383A (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
FR2499076A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF (3-INDOL-3 YL) AMINO-2-PROPIONYLOXY ACETIC ACID, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING SAME | |
FR2655989A1 (en) | NOVEL SUBSTITUTED AMINO ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
FI80675C (en) | AZABICYKLOALKANKARBOXYLSYRADERIVAT OCH FOERFARANDE FOER DERAS FRAMSTAELLNING. | |
KR880001007B1 (en) | Process for the preparation of bicyclic compound | |
US3165526A (en) | Spiro indolo quwolizines | |
EP0170775A1 (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, processes for their preparation, agents containing them and their use as well as bicyclic amino acids as intermediates and process for their preparation | |
JPS61126060A (en) | Antitumoral compound | |
IE56170B1 (en) | Derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |