DE3210701A1 - 2-azabicycloalkan-3-carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

2-azabicycloalkan-3-carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3210701A1 DE19823210701 DE3210701A DE3210701A1 DE 3210701 A1 DE3210701 A1 DE 3210701A1 DE 19823210701 DE19823210701 DE 19823210701 DE 3210701 A DE3210701 A DE 3210701A DE 3210701 A1 DE3210701 A1 DE 3210701A1
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Description

  • 2-Azabicycloalkan-3-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer
  • Herstellung 2-Azabicycloalkan-3-carbonsäuren der Formel Ia, in der n eine qanze Zahl von 4 bis 13 bedeutet, und ihre Ester sind Aminosäurederivate mit lipophilen Eigenschaften. Sie stellen wertvolle Synthesebausteine in der Peptidchemie oder als Teilstruktur von ACE-Inhibitoren dar.
  • Die Titelverbindungen sind nach bekannten Verfahren nur in schlechten Ausbeuten synthetisierbar. Die Synthese der Octahydroindol-2-carbonsäure kann beispielsweise durch katalytische Reduktion des bekannten Indolin-2-carbonsäureäthyiesters (Am. Soc. 92 (1970), 2476) erfolgen, der aus Idol-2-carbonsäurederivate durch Reduktion mit Phosphoniun.'-jodid (Austr. J. Chem. 20 (1965), 1935) oder durch Reduktion mit Zinn in konzentrierter Salzsäure (Am. Soc. 92 (1970) 2476) nur schlecht zugänglich ist.
  • Die erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher n für eine ganze Zahl von 4 bis 13 und R1 für Wasserstoff steht, sowie ihrer Alkyl- und Aralkylester, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Enamine der Formel ai, in welcher n vorstehende Bedeutung hc.t und X1für Dialkyl- amino mit 2 bis 10 C-Atomen oder für einen Rest der Formel III, worin m und o eine ganze Zahl von 1 bis 3, (m + o)# 3 und A CH2, NH, 0 oder S bedeutet, steht, mit N-acylierten ß-Halogen- α amino-propionsäureestern der Formel IV, in welcher X2 für Chlor oder Brom, Y für Alkanoyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aroyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder andere, in der Peptidchemie übliche, sauer abspaltbare Schutz gruppen und R2 für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atoraen steht oder mit Acrylsäureestern der formel V, in welcher Y und R2 vorstehende Bedeutung haben Verbindungen der Formel VI, in welcher R2 und Y vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, diese mit Hilfe starker Säuren unter Acylamid- und Esterspaltung zu Verbindungen der Formel VIIa, die auch in der tautomeren Form der Formel VIIb vorliegen können, in welchen n vorstehende Bedeutung hat, cyclisiert, die Verbindungen der Formel VIIa oder b, gegebenenfalls nach überführung in ihre C1-C18-Alky3.- oder C7-C10-Aralkylester, durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Ubergangsmetallkatalysatoren oder durch Reduktion mit Boran-Amin-Komplexen oder komplexen Borhydriden in Verbindungen der Formel I, in welcher n vorstehende Bedeutung hat und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, überführt, und diese, falls R1 Wasserstoff ist, gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel I, in welcher n vorstehende Bedeutung hat und R1 für Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, verestert.
  • In Am. Soc. 81 (1956) 2596 wird die Reaktion von 3-Brompropylamin mit einem Enamin des Cyclohexanons beschrieben.
  • Es wird weiter ausgeführt, daß für den Ablauf der Alkylierung eine freie NH2-Gruppe notwendig sei. Es ist daher überaus überraschend, daß auch Halogenpropionsäure-Derivate mit acylierter Aminogruppe, wie sie die vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel IV darstellen, zur Alkylierung von Enaminen eingesetzt werden können. Dabei werden vorzugsweise Enamine des Cyclohexanons, Cycloheptanons eingesetzt. Als Aminkomponente kommt beispielsweise Diethylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin in Frage.
  • Aber auch andere sekundäre Amine sind geeignet. Bevorzugt sind Pyrrolidirocycloalkylene.
  • Formyl, Acetyl, Propionyl oder Benzoyl oder andere sauer abspaltbare Schutzgruppen wie z.B. tert.Butyloxycarbonyl sind besonders geeignete Gruppen Y der ß-Brom bzw. Chlord-amino-carbonsäure-ester der Formel IV. Vorzugsweise setzt man C1-C3-Alkyl- oder die Benzylester ein.
  • Die unter den basischen Versuchsbedingungen aus den ß-Halogen- OG -aminopropionsäureestern intermediär entstehenden AcrylsXurederivate der Formel V sind ebenfalls als Ausgangsverbindungen geeignet. Sie werde. z.B. durch Behandeln der Halogenaminopropionsäurederivate oder der analogen 0-Tosyl-Serin-derivate mit Basen hergestellt. Vorzugsweise werden tertiäre organische Basen wie z.B. Triäthylamin verwendet.
  • Es ist von Vorteil, unter Zusatz geringer Mengen von Polymerisati.onsirwhiLi.torcn wie z.B. Ifydrochinon in organischen Lösemitteln zu arbeiten. Die Acrylsäurederivate der Formel V können an Stelle der llalogenpropionsäurederivate unter identischen Reaktionsbedingungen eIngesetzt werden.
  • Als Lösungsmittel für die Enaminsynthese eignen sich nicht alkylierbare organische Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylacetamid, DMSO, THF oder Toluol. Besonders geeignet ist Dimethyiformamid.
  • Es empfiehlt sich, die Enamine der Formel II im Überschuß einzusetzen und so N-Acyl-acrylester als Verunreinigung im Endprodukt zu vermeiden.
  • Die zur Oyclisierung notwendige Hydrolyse der N-Acylgruppe wird im allgemeinen gemeinsam mit einer Spaltung der Esterfunktion durch starke wäßrigen Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder bevorzugt Salzsäure bewirkt. Im Falle der N-tert.Butyloxycarbonyl-Derivate der Formel IV ist es bei Verwendung von Dioxan/HCl oder wasserfreier Trifluoressigsäure beispielsweise möglich, die Esterfunktion zu erhalten, die Ester der Dehydrocarbonsäuren VIIa oder VIIb zu isolieren. Diese lassen sich durch Hydrierung oder Umsetzung mit Boran-AnIin-Kornplexen oder komplexen Borhydriden in die Azabicyclocarbonsäureester der Formel I überführen.
  • Dehydrocarbonsäuren der Formel VIIa oder VIIb, in welcher n vorstehende Bedeutung hat. lassen sich katalytisch in Gegenwart von Ubergangsmetallkatalysatoren zu Verbindungen der Formel I, in welcher n für eine ganze Zahl von 4 bis 13 und R1 für Wasserstoff steht, mit einem überwiegenden Gehalt an endo-cis-Isomeren der Formel VIII, in welcher n vorstehene Bedeutung hat, hydrieren.
  • Durch katalytische Hydrierung mit Metallkatalysatoren wie z.B Platin ode Raney-Nickel erhält man Gemische von 70 - 90 % endo-cis- und 10 - 30 % trans-Azabicyclo-alkan-2- carbonsäure. Geeignet sind auch andere Edelmetall- oder Nickel-Katalysatoren. Das bei der katalytischen Hydrierung auftretende Isomerenverhältnis ist von den Reaktionsbedingungen und der Art des verwendeten Katalysators abhängig.
  • Neben Rh/Al 203 ist auch Pt/C zur Reduktion gut geeignet, jedoch wird etwas mehr trans-Produkt erhalten. Eine Verkürzung der Reduktionszeit durch höheren Wasserstoffdruck ist möglich, jedoch sollte die Temperatur niedrig gehalten werden. Als Lösemittel für die katalytische Hydrierung eignen sich beispielsweise Ethanol, Methanol, Essigester, Dioxan, Eisessig oder Gemische dieser Lösemittel.
  • Verbindungen der Formel I, in welcher n für eine ganze Zahl von 4 bis 13 und R1 für Wasserstoff steht, mit einem Gehalt von mehr als 50 % an trans-Isomeren der Formel IX, in welcher n vorstehende Bedeutung hat, sind dagegen durch Reduktion von Verbindungen der Formel VII, in welcher n vorstehende Bedeutung hat, mit Boran-Amin-Komplexen oder komplexen Borhydriden in niederen Alkoholen zugänglich.
  • Als Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid in Alkoholen, insbesondere in Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bevorzugt.
  • Ebenso verwendbar sind Amin-Boran-Komplexe in Eisessig.
  • Die Isolierung der reinen endo-cis- und trans-Verbindungen der Formel VII bzw. IX kann beispielsweise durch chromatographische Verfahren oder Kristallisolationsverfahren erfolgen.
  • Als besonders vorteilhaft hat sich die Abtrennung der reinen endo-cis-Verbindung der Formel VIII aus dem Diastereomerengemisch der katalytischen Hydrierung durch fraktionierende Kristallisation erwiesen.
  • Die rei.ne trans-Verbindung der Formel IX wird vorteilhafter weise durch fraktionierte Kristallisation aus dem Diastereomerengemisch der Amin-Boran-Komplex- oder Boranat-Reduktion abgetrennt.
  • Die Verbindungen der Formeln VIII oder IX oder ihre Gemische können gegebenenfalls nach Methoden, wie sie z.B.
  • im Houben-Weyl, Bd. VIII (1952) beschrieben sind, in die C1- C18-Alkyl- oder C7-C10 -Aralkylester überführt werden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel X, in welcher n für eine ganze Zahl von 4 bis 13, R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 10 C-Atomen und R3, R4 und/oder R5 für Wasserstoff stehen oder R3 und R4 bzw. R4 und R5jeweils gemei.nsam eine chemische Bindung bedeuten.
  • In bevorzugte Verbindungen der Formel X bedeuten n, 4, 5, 6 oder 7 und R1, R2, R3, R4 und R5 stehen jeweils für Wasserstoff.
  • Bevorzuyt sind auch Ester der Formel X, in den R für C1-C6-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht.
  • Im folgenden wird das Verfahren anhand von Beispielen erläutert: Beispiel 1: l-Acetylamino-2- (2-oxocyclohcxyl) -äthan-carbonsäure methylester 269 g 3-Chlor-2-acetylamino-propionsäuremethylester und 282 g Pyrrolidinocyclohexan werden in 1,5 1 DMF 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 und axtrahiert 2 mal mit je 3 1 Essigester. Beim Einengen der über wasserfreiem Natriumsulfat getrockneten organischen Phase hinterbleibt ein hellgelbes öl.
  • Ausbeute etwa 300 g.
  • H-NMR (0D0l3) Werte: 2,01 (s,3H); 3,76 (s,3H) ; 4,35-4,8 (m,1H) Analyse: C H N 12 19 4 59,73 7,94 5,81 ber.
  • 60,1 7,5 6,2 gef.
  • Beispiel 2: endo-cis-Octahydroi.ndol-2-carbonsäure 290 g des in Beispiel 1 hergestellten Acetylamino-Derivates werden in 1,5 1 2n Salzsäure 45 Minuten am Rückfluß erhitzt. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Eisessig auf versetzt mit 5 g Rh/Alz03 (5% Rh) und hydriert bei 5 bar Wasserstoffdruck. Die Reduktion kann auch bei Normaldruck erfolgen, jedoch ist die Reduktion unter Druck schneller und bei größeren Ansätzen vorzuziehen. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert, gut eingeengt und der Rückstand unter Verwendung von Impfkristallen aus Chioroform/Diisopropyläther kristallisiert.
  • Schmp. 230 - 23300 Zers. (filzige Nadeln) Ausbeute ca. 20 g Aus der Mutterlauge kann bis zu 10 g weiteres Produkt gewonnen werden, daß jedoch mit trans-Octahydro-indol-2-carbonsäure verunreinigt ist. Aus der letzten Mutterlauge kristallisieren 10 - 20 g leicht verunreinigte trans-Octahydroindolcarbonsäure aus.
  • Schmp. 225 - 230° Zers. (kompakte Kristalle) In gleicher Weise lassen sich endo-cis-2-Azabicyclo-(5.3.0) decan-3-carbonsäure und endo-cis-2-Azabicyclo-(6.3.0)undecan-3-carbonsäure herstellen.
  • Beispiel 3: trans-Octahydroindol-2-carbonsäure 290 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Acylamino-Derivates werden wie in Beispiel 2 angegeben mit 2n Salzsäure erhitzt. Man engt im Vakuum ein, nimmt in 1 1 Isopropanol auf und reduziert mit etwa 35 g NaBH4, das portionsweise in 30 Minuten zugesetzt wird. Die Reaktionstemperatur sollte 40 - 500C betragen. Man läßt ca. 4 Stunden reagieren, engt im Vakuum ein, stellt mit verdünnter Salzsäure auf pH 6,5, sättigt mit festem Natriumchlorid und extrahiert die Aminosäuren mehrfach mit n-Butanol. Der nach Einengen der organischen Phase hinterbleibende Rückstand wird aus Chloroform/Diisopropyläthex wie im Beispiel 2 beschrieben, fraktioniert kristallisiert.
  • Ausbeuten: 40 - 60 y cis-Produkt 20 g Mischfraktion 100 -130 g trans-Produkt, Schmp. ca, 2300 (Zers.) In gleiche Weise lassen sich trans-2-Azabicyclo (5.3.0) decan-3-carbonsäure und trans-2-Azabicyclo(6.3.0)undecan--3-carbonsäure herstellen.

Claims (8)

  1. 2-Azabicycloalkan-3-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher n für eine ganze Zahl von 4 bis 13 und R1 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, daß Enamine der Formel II, in welcher n vorstehende Bedeutung hat und X1 für Dialkylamino mit 2 bis 10 C-Atomen oder für einen Rest der Formel III, worin m und o eine ganze Zahl von 1 bis 3, (m + 0) ) 3 und A CII2, NH, 0 oder S bedeutet, steht, mit N-acylierten ß-Haloen-:h -amino-propionsäureestern der Formel IV, in welcher X2 für Chlor oder Brom, Y für Alkanoyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aroyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder andere, in der Peptidchemie übliche, sauer abspaltbare Schutzgruppen und R2 für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen steht oder mit Acrylsäureestern der Formel V, in welcher Y und R2 vorstehende Bedeutung haben zu Verbindungen der Formel VI, in welcher R2 und Y vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, diese mit Hilfe starker Säuren unter Acylamid- und Esterspaltung zu Verbindungen der Formel VII a oder b, in weicher n vorstehende Bedeutung hat, cyclisiert, diese, gegebenenfalls nach Überführung- in ihre 010 18 Alkyl- oder C7-C1O-Aralkylester durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Ubergangsmetallkatalysatoren oder durch Reduktion mit Boran-nmin-omplexen oder komplexen Borhydriden in Verbindungen der Formel I, in welcher n vorstehende Bedeutung hat, und R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, überführt und diese, falls R1 Wasserstoff ist, gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel I, in welcher n vorstehende Bedeutung hat und R1 für Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, verestert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n für eine ganze Zahl von 4 bis 7 steht.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel VII, in welcher n vorstehende Bedeutung hat, durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von übergangsmetallkatalysatoren in Verbindung der Formel I, in welcher n für eine ganze Zahl von 4 bis 13 und R1 für Wasserstoff steht, mit einem überwiegenden Gehalt an endocis-Isomeren der Formel VIII, in welcher n vorstehende Bedeutung hat, überführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel VII, in welcher n vorstehende Bedeutung hat, durch Reduktion mit Boran-Amin-Komplexen oder komplexen Borhydriden in niederen Alkoholen in Verbindungen der Formel I, in welcher n für eine ganze Zahl von 4 bis 13 und R1 für Wasserstoff steht, mit einem Gehalt von mehr als 50 % an trans-Isomeren der Formel IX, in welcher n vorstehende Bedeutung hat, überführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die reine endo-cis-Verbindung der Formel VIII durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die reine trans-Verbindung der Formel IX durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt wird.
  7. 7. Verbindungen der Formel X in welcher n für eine ganze Zahl von 4 bis 13, R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 10 C-Atomen und R3, R4 und/oder R5 für Wasserstoff stehen oder R3 und R4 bzw. R4 und R5 jeweils gemeinsam -eine chemische Bindung bedeuten.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß n Zür 5, 6 oder 7 und R1, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen.
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