JPH01193291A - マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の芳香族エステル、その製法、並びに医薬・化粧品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、マクロライドおよびリンコサミド抗生物質
の多環式芳香族エステル、その製法、並びに種々の皮膚
病特にざそう（ａｃｎｅ）の処置用医薬および化粧組成
物に関するものである。　特に、この発明のエステルは
、感染性および非感染性皮膚病の処置に適当である。

［従来の技術および発明の課題］ ざそうの処置には、マクロライド中のエリスロマイシン
およびリンコサミド中のクリンダマイシンが特に推奨さ
れてきたが、その使用に際しては（特にエリスロマイシ
ンの場合）満足な作用を得るために比較的高濃度を必要
とした。

しかも、これらの抗生物質による処置は、プロピオニバ
クテリウム・アクネス（ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒ
ｉｕｓ　ａｃｎｅｓ）のある株の場合これに対して次第
に耐性をあられすことにより、場合によってはほとんど
効果がないことが明らかにされた。

さらに、クリンダマイシンおよび特にエリスロマイシン
の局所適用は角質層透過性の問題があり、その効果が限
られていた。

［課題の解決方法］ この発明の抗生物質エステルは、皮膚感染症の主な病原
体であるプロピオニバクテリウム・アクネス（ｐｒｏｐ
ｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ａｃｎｅｓ）に対して効
果を有することを示すことにより、ざそうの処置におけ
る上記抗生物質の使用によって提出された問題点に満足
すべき解決をもたらすものである。

この発明の芳香族エステルは、その構造が強い親油性を
もち、そのため皮膚への優れた浸透性を容易に示す。

この発明の新規エステルは、皮膚の耐容性が良好であり
、経口投与したときの毒性は抗生物質・酸より著しく低
い。

さらに、これらは、既知のエステルに比較して、対応す
る酸鎖に基づき強い面ぼう（にきび）溶解作用を有する
との利点を示し、このことからこれらエステルは「プロ
ドラッグ」のイメージを与えられる。

マクロライドのエステルに関する既知技術としては、特
にエリスロマイシンＡリノール酸またはリルン酸エステ
ルのようなエリスロマイシンＡポリ不飽和脂肪酸エステ
ルに関するフランス特許第８５．０７２８７号（２５８
２０００号）がある。

リンコサミドのエステルに関する既知技術としでは、特
にアシル鎖の炭素原子数１〜１８のリンコマイシンおよ
びクリンダマイシンエステルの製造を記載したドイツ特
許２０１７００３号がある。

この発明は、新規工業生産物として、下記一般式 ［式中、Ｒはマクロライドまたはリンコサミドから誘導
された基、 ＹはＣＨまたは窒素原子、 ＹがＣＨを示す場合、Ｘはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）
、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ，基（Ｒ１は水素原子
またはメチル基である）、Ｙが窒素を示す場合、Ｘは硫
黄原子、酸素原子またはＮＲ基、および Ａｒは下式 （式中、ｎは０または１である） の１つに対応する芳香族基、 Ｒ，およびＲｏは、水素原子、炭素原子数１〜１５の直
鎖もしくは分枝アルキル基、または炭素原子数５〜ＩＯ
のシクロアルキル基、 Ｚは酸素原子または硫黄原子を意味する］に対応する、
マクロライドまたはリンコサミドの芳香族エステル、そ
の混合物または上記エステルの塩を提供する。

炭素原子数５〜ｌＯのシクロアルキル基としては、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、ｌ−メチルシクロヘキシ
ルおよび！−アダマンチルが挙げられる。

マクロライドとしては、エリスロマイシンＡ１０キシス
ロマイシン、オレアンドマイシン、ジジサマイシン、ス
ピラマイシンＩ、ＩＩおよび■が挙げられる。

リンコサミドとしては、リンコマイシンおよびクリンダ
マイシンが挙げられる。

（Ａ）エリスロマイシンＡおよびロキシスロマイシンの
エステルは、下式 ［式中、ＲＩ’は０（エリスロマイシンＡ）またはＮ〜
０−ＣＨ，−０−ＣＨ，−ＣＨｌ−０−ＣＨ３（ロキシ
スロマイシン）、および Ｒ′は下式 （ここで、Ａｒ、ＸおよびＹは前と同じ意味）で示され
る基を意味する］ で表わすことができる。

それらのエリスロマイシンＡおよびロキシスロマイシン
のエステルは２°位におけるものである。

（Ｂ）オレアンドマイシンのエステルは、下式［式中、
Ｒｔ’およびＲ３”はＲｏまたは水素原子であるが少な
くとも１つはＲｏであり、 Ｒｏは前と同じ意味コ で表わすことができる。

これらのエステルは２°位および／または４”位におけ
るものであるが、これらは混合物として提供することも
できる。

（Ｃ）ジョサマイシンのエステルは、下式［式中、Ｒｔ
’およびＲ３’はＲｏまたは水素原子であるが少なくと
も１つはＲｏであり、 Ｒｏは前と同じ意味］ で表わすことができる。

これらのエステルは９位および／または２゛位における
ものであるが、これらは混合物として提供することもで
きる。

（Ｄ）スピラマイシンのエステルは、下式［式中、Ｒｔ
’およびＲｓ”はＲｏまたは水素原子であるが少なくと
も１つはＲｏであり、 Ｒｏは前と同じ意味、および Ｒ”は水素原子（スピラマイシン■）、アセチル基（ス
ピラマイシン■）またはプロピオニル基（スピラマイシ
ン■）を意味する］ で表わすことができる。

これらのスピラマイシン■、■、ＩＩＩのエステルは２
°位および／または４１位におけるものであるが、これ
らは混合物として提供することもできる。

（Ｅ）リンコマイシンおよびクリンダマイシンのエステ
ルは、それぞれ下式（ＶＩ）および（■）［式中、Ｒｏ
は前と同じ意味］ で表わすことができる。

リンコマイシンエステル（Ｖｌ）とクリンダマイシンエ
ステル（■）のエステルは３位に存在するのが好ましい
。しかし、これらは、リンコマイシンの２位、４位およ
び７位エステル並びにクリンダマイシンの２位および４
位エステルとの混合物の形で提供することもできる。

この発明による式（１）の抗生物質芳香族エステルとし
ては、特に下記のもの ２°−０−［６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］エリス
ロマイシンＡ１ ３−０−［６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メト
キシフェニル］ナフタレン−２〜カルボニル］クリング
マイシン、 ２°−０−［６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］ロキシ
スロマイシン、 ９−０−［６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メト
キシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］ジョサマ
イシンおよびその２゛位異性体、２°−０−［６−（３
−第３級ブチルフェニル）ナフタレン−２−カルボニル
］エリスロマイシンＡ１２°−０−［６−［３−（１，
１〜ジメチルデシル）−４−メトキシフェニル］ナフタ
レン−２−カルボニル］ロキシスロマイシン、 ９−０−［６−［３−（１〜アダマンチル）−４−へキ
シルオキシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］ジ
ョサマイシンおよびその２゛位異性体、２°−０−［６
−［３−（１〜アダマンチル）−４−デシルオキシフェ
ニル］ナフタレン−２−カルボニルコスピラマイシン（
１）、（■）および（ＩＩ［）、２°−０−［６−［３
−（１〜アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］ナ
フタレン−２−カルボニル］スピラマイシン（１）、（
ＩＩ）および（Ｉ［［）、２°−０−［６−［４−（１
〜アダマンチルチオ）フェニル］ナフタレン−２−カル
ボニルコエリスロマイシンＡ１ ３−０−［６−（３−第３級ブチル−４−メトキシフェ
ニル）ナフタレン−２−カルボニルコリンコマイシン、 ３−０−［２−［３−（１〜アダマンチル）−４−メト
キシフェニルコペンゾイミダゾール−５−カルボニル］
クリンダマイシン、 ２’−０−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−ベンゾ
チアゾール−６−カルボニル］−エリスロマイシンＡ１ ２゛−ｏ−［２−［３−（１〜アダマンチル）−４−デ
シルオキシフェニル］ベンズオキサゾール−６−カルボ
ニル］ロキシスロマイシン、２”−〇−［２−［３−（
１〜アダマンチル）−４−メトキシフェニル］ベンゾ［
ｂ］フラン−６−カルボニル］ジョサマイシンおよびそ
の２゛位の異性体、２°−０−［２−［３−（１〜アダ
マンチル）−４−メトキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−〇−カルボニル］エリスロマイシンＡ１ ２’−０−［２−（３−第３級ブチル−４−メトキシフ
ェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボニル］オレア
ンドマイシン、 ２°−０−［２−［３−（ｔ、ｔ−ジメチルデシル）−
４−メトキシフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−６−カル
ボニル］スピラマイシン（＋）、（ＩＩ）および（ＩＩ
［）、２°−０−［１〜メチル−２−（５，６，７，８
−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
ナフチル）インドール−６−カルボニル］スピラマイシ
ン（り、（ＩＩ）および（Ｉ［［）、２°−０−［２−
（４−第３級ブチルフェニル）ベンズイミダゾール−６
−カルボニル］エリスロマイシン、 ３−０−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ベンズイミ
ダゾール−６−カルボニル］リンコマイシン、 ２’−０−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ベンズオ
キサゾール−６−カルボニル］ロキシスロマイシン、 ２’−〇−［２−［３−（１〜アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］ベンズオキサゾール−６−カルボニル
］エリスロマイシンＡ１ ９−０−［２−（４−第３級ブチルフェニル）ベンゾ［
ｂ］チオフェン−６−カルボニル］ジョサマイシンおよ
びその２°位の異性体、 ３−０−［２−（４−第３級ブチルフェニル）ベンゾ［
ｂ］フラン−６−カルボニル］リンコマイシン、２’−
０−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ベンゾ［ｂ］フ
ラン−６−カルボニル］オレアンドマイシン、 ２°−〇−［２−（４−第３級ブチルフェニル）インド
ール−６−カルボニル］エリスロマイシンＡ。

３−０−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）インドール
−６−カルボニル］リンコマイシン、２°−０−［２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ
トラメチル−２−ナフチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
６−カルボニル］ロキシスロマイシン、 ３−０−［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２−ナフ
トイル］クリンダマイシン、 ９−０−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２〜ナフチル）ベンズオキ
サゾール−６−カルボニル］ジョサマイシンが挙げられ
る。

この発明はまた、芳香族エステルの製造法を提供する。

種々のエステル化法を使用し得るが、好ましいのは、こ
のエステル化を、無水有機溶媒媒質、好ましくはテトラ
ヒドロフラン単独または他の有機溶媒例えばピリジンと
の混合物中で、過剰の式［式中、Ａｒ１ＸおよびＹは前
記と同じ意味］で示される混合無水物（これは、例えば
対応する酸とクロルぎ酸エチルから、反応液中で生成さ
せてもよい）と塩基の形のマクロライドまたはリンコサ
ミドを、有機または無機塩基、例えばピリジンおよび／
または炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させることか
らなる方法である。

この混合無水物法によると、マクロライドの２゜位およ
び／または９位（特にジョサマイシンの場合）および／
または４”位（特にスピラマイシンの場合）エステル、
並びにリンコサミドの３位ニス、　チルが、好収率で優
先的に得られる。

特にリンコマイシンおよびクリンダマイシンの場合、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような無水溶媒中、ナト
リウムまたはカリウム第３級ブチラードのような塩基の
存在下に、対応する酸のイミダゾリドを用いる方法のよ
うな他のエステル化法では、抗生物質エステルの混合物
を生ずる。

この発明はまた、種々の皮膚病、特にざそうの処置用の
、局所、経口、非経口または直腸投与医薬組成物および
化粧用の組成物であって、無水形態であり、上記のよう
なこの発明のエステル少なくとも１種を、組成物総重量
に対し０．００１〜１０％、好ましくは０．０１〜１％
（重量）の濃度で含むものを提供する。

上記のようなこの発明のエステル少なくとも１種を有効
成分として含むこの発明の組成物の製造に際しては、医
薬、化粧品および近縁領域の文献に記載された媒質およ
び補助薬を用いることができる。

溶液の製造には、例えば生理学的に許容される１種以上
の有機溶媒を用いることができる。

使用できる有機溶媒としては、特にアセトン、イソプロ
ピルアルコール、脂肪酸トリグリセリド、短鎖酸のＣＩ
　　０４アルキルエステル、ポリテトラヒドロフランエ
ーテル、シリコーン類例えばシクロメチコーンが含まれ
る。

この発明の組成物はまた、セ、ルロース誘導体のような
増粘剤を組成物総重量に対し０．５〜２０％の割合で含
むことができる。

さらにこの発明の組成物は、この発明のエステル少なく
とも１種と共に、他の既知ざそう剤少なくとも１種を含
むことができる。

必要ならば、抗酸化剤、保存剤、着香剤および着色剤の
ような慣用される他の補助剤を加えることもできる。

使用できる抗酸化剤としては、例えば第３級ブチルヒド
ロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒ
ドロキシトルエンおよびα−トコフェロールとその誘導
体が挙げられる。

この発明の化合物の薬理・製剤への変換は、既知の方法
によって行なう。

製剤としては、局所用の場合、クリーム、乳液、ゲル、
粘度が大または小のローション、タンポン付ローション
、ポマード、スティックおよびスプレーまたはムース（
泡）形のエアロゾル製剤が含まれる。

経口用組成物は、錠剤、カプセル、ドラジエ（糖衣剤）
、シロップ、けんだく剤、乳剤、散剤、顆粒剤および液
剤であり得る。

組成物はまた、坐剤の形であり得る。

この発明の局所用組成物によるざそうの処置は、１日２
〜３回、処置すべき皮膚領域に充分量を適用し、これを
６〜３０週、好ましくは１２〜２４週続けることによっ
て行なう。

この発明の組成物はまた、予防の目的で、ざそうにかか
る恐れのある皮膚領域に用いることができる。

以下１．説明の目的で、この発明の抗生物質多環式芳香
族エステルの製造に関する若干の実施例および皮膚病、
特にざそうの処置用医薬または化粧組成物の若干の実施
例を示す。

［実施例］ 実施例１ ２°−０−［６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メ
トキシフェニルコナフタレン−２−カルボニル］エリス
ロマイシンＡの製造 不活性雰囲気下で、丸底フラスコ中の無水テトラヒドロ
フラン３５ＩＩｌｌ中に、６．８ｇ（１６，６ミリモル
）の６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニル］ナフトエ酸を入れた。反応混合物を０℃に冷却
してから、２．３ｉ１（１６，６ミリモル）の無水ピリ
ジンおよび１．６ｍ１（１６，６ミリモル）のクロルぎ
酸エチルを注いだ。この溶液を５分間撹はんしてから、
２０＋ａｌの無水ピリジンを加え、次にあらかじめ１５
０＋ａｌのテトラヒドロフラン中に溶解させた４、９ｇ
（６，７ミリモル）のエリスロマイシンＡを加えた。周
囲の温度まで再び上げながら反応混合物を１０時間撹拌
下に置いた（シリカゲルの薄層クロマトグラフィー二塩
化メチレン（９０）／メタノール（１０））。この溶液
を６０ｍ１の水に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。

有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過してから
真空下で濃縮した。溶出剤：酢酸エチル（７）／ヘキサ
ン（３）を用い、得られた粗生成物をシリカゲルのカラ
ムでクロマトグラフィーに付して（Ｈ、Ｐ、Ｌ、Ｃ，）
、４．２ｇ（収率５５％）の２゛−０−［６−［３−（
１〜アダマンチル）−４−メトキシフェニル］ナフタレ
ン−２−カルボニル］−エリスロマイシンＡを単離した
。

Ｆ＝１３６℃（ヘキサン／酢酸エチル）。

［（Ｚ］”＝−１３°（ｃ＝１．５ｍ′ｇ／ｍｌジクロ
ロメタン）元素分析：　Ｃｓ　ｓ　Ｈ＠　ｓ　Ｎ　ｔ　
Ｏ＋　４・ＩＨ！ＯＰＭ＝１１４６．５ ＣＨＮ 計算値％：６Ｂ、０９．８．３５．１．２２実測値％：
６７．９９．８．４０．１．１４１３ＣのＮ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤＣ１，、内部標準ＴＭＳ）２°でエステルの位置を
示す１’（−２゜２　ｐｐｍ）および３’（−２，３ｐ
ｐＩ１１）で陰性のδ効果。

実施例２ ９−０−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ベンズオキ
サゾール−６−カルボニル］ジヨサマイシンの製造 不活性雰囲気下で、丸底フラスコ中の１５ｍ！無水テト
ラヒドロフラン中に８００ｍｇ（２，３ミリモル）の２
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５゜８．８−
テトラメチル−２−ナフチル）−６−ベンズオキサゾー
ルカルボン酸を溶かした。反応混合物を０℃に冷却し、
次に０．３２ｍ１のトリエチルアミンおよび０．２２ｍ
１（２，３ミリモル）のクロルぎ酸エチルを注いだ。溶
液を１時間撹はんしてから、０．３７ｍ１の無水ピリジ
ンを加えて、次にあらかじめ２５１ｍ１のテトラヒドロ
フラン中に溶解させた７　６０ｍｇ（０，９２ミリモル
）のジョサマイシンを加えた。周囲の温度まで再び上げ
ながら反応混合物を１０時間撹拌下に置いた（シリカゲ
ルの薄層クロマトグラフィー：塩化メチレン／メタノー
ル！０％）。この溶液を３５＋ａｌの水に注ぎ、次に酢
酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、ろ過してから真空下で濃縮した。溶出剤：酢酸
エチル（７）／ヘキサン（３）を用い、得られた粗生成
物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーに付して
（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，）、２５０ｍｇ（収率２２％）の２
’−０−［９−（５，６゜７．８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ベンズオキ
サゾール−６−カルボニル］ジヨサマイシンを単離した
。

［α］″’＝−４３°（ｃ＝１ｓｇ／ｍｌジクロロメタ
ン）１３０のＮＭＲ（ＣＤＣ１３、内部標準ＴＭＳ）は
、期待したスペクトルであった。

実施例３ ４”−〇−［６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］スピラ
マイシンの製造 不活性雰囲気下で、丸底フラスコ中の３５ｍ１無水テト
ラヒドロフラン中に１．５ｇ（３，６ミリモル）の６−
［３−（１〜アダマンチル）−４−メトキシフェニル］
〜２−ナフトエ酸を溶かした。反応混合物を０℃に冷却
し、次に０．５１ｍ１のトリエチルアミンおよび０．３
５ｍ１（３，６４ミリモル）のクロルぎ酸エチルを注い
だ。溶液を１時間撹はんしてから、０．８ａ＋１の無水
ピリジンを加えて、次にあらかじめ５０ｍ１のテトラヒ
ドロフラン中に溶解させた１、５ｇ（１，８ミリモル）
のスピラマイシンを加えた。周囲の温度まで再び上げな
がら反応混合物を１０時間撹拌下に置いた（シリカゲル
の薄層クロマトグラフィー二塩化メチレン／メタノール
１０％）。この溶液を６０■ｌの水に注ぎ、次に酢酸エ
チルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、ろ過してから真空下で濃縮した。溶出剤：酢酸エチ
ル（７）／ヘキサン（３）を用い、得られた粗生成物を
シリカゲルのカラムでクロマトグラフィーに付して（Ｈ
，Ｐ、Ｌ、Ｃ，）、９９０　ｎａｇ（収率４５％）の４
”−０−［６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メト
キシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］スピラマ
イシンを単離した。

元素分析：Ｃ？ＩＨ＋ｏｏＯ＋ｓＮ＊　・４Ｈ＊ＯＭ＝
１３０９．６ Ｈ 計算値％：６４．３３．８．２１゜ 実測値％：６４．８２．７．９３、 ＋３０のＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ、内部標準ＴＭＳ）は
、期待したスペクトルであった。

実施例４ ２°−０−［６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］ナフタレン−２−カルボニルコオレア
ンドマイシンのｔＪｍ 不活性雰囲気下で、丸底フラスコ中の３０ｍ１無２　　
　水テトラヒドロフラン中に１．５ｇ（３，６ミリモル
）の６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニル］−２−ナフトエ酸を溶かした。反応混合物を０
℃に冷却し、次に０．５１ｍ１のトリエチルアミンおよ
び０．３５ｍ１（３，６４ミリモル）のクロルぎ酸エチ
ルを注いだ。溶液を１時間撹はんしてから、０．８ａ＋
１の無水ピリジンを加えて、次にあらかじめ３５ｍ１の
テトラヒドロフラン中に客解させた１、４ｇ（１，８ミ
リモル）のオレアンドマイシンを加えた。周囲の温度ま
で再び上げながら反応混合物を１０時間撹拌下に置いた
（シリカゲルの薄層クロマトグラフィー二塩化メチレン
／メタノール１０％）。この溶液を６０＋ｓｌの水に注
ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、ろ過してから真空下で濃縮した。溶
出剤：酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用い、得ら
れた粗生成物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィ
ーに付して（Ｈ，Ｐ、Ｌ。

Ｃ，）、１．１ｇ（収率５５％）の２°−０−［６−［
３−（１〜アダマンチル）−４−メトキシフェニルコナ
フタレン−２−カルボニルコオレアンドマイシンを単離
した。

Ｆ＝１３８℃（酢酸エチル／ヘキサン）。

元素分析：　Ｃｅ　ｓ　８１１７　Ｎ　ｔ　Ｈｓ　？・
５Ｈ，ＯＣＨＮ 計算値％：６６．２、７．９３．１．１３実測値％：６
６．ｌ、　７．８７．１．２２１３０のＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２、内部標準ＴＭＳ）は、期待したスペクトルであっ
た。

第２３〜２８頁で挙げた別の化合物は、実施例１および
２に記載したのと同様の製造法によって製造し得る。

［組成物例］ 医薬用および化粧用組成物 Ａ、ざ瘡の局所治療用ゲル ヒドロキシプロピルセルロース　ｔｇ ブチルヒドロキシトルエン　　　０．０５ｇ２°−０−
［３−（１〜アダマンチル）−４−メ　トキシー６−フ
ェニルナフタレン−２−カルボニル］エリスロマイシン
Ａ　　　０．５ｇ４１プロパツール　　　適量加えて全
１００ｇこの実施例中、活性化合物を同量の以下の化合
物と置換え得る。

４”−ｏ−［６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メ
トキシフェニルコナフタレン−２−カルボニル］スピラ
マイシンおよび２’−０−［３−（１〜アダマンチル）
−３−メトキシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル
］オレアンドマイシン。

Ｂ、ざ瘡の局所治療用ローション １、ブチルヒドロキシトルエン　　　０．０５ｇ２°−
０−［６−［３−（１〜 アダマンチル）−４−メトキシ− フェニル］ナフタレン−２−カルボニル］ーエリスロマ
イシンＡ　　　　　　　ＩｇＣｓ　　Ｃｔｔの脂肪酸 トリグリセリド　　　　適量加えて全ｌｏｎｇ２、ブチ
ルヒドロキシトルエン　　　０．０５ｇ９−０−［２−
（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフチル）− ベンズオキ号ゾール−６−カルボニル］ージヨサマイシ
ン　　　　　　　　１ｇ イソプロパツール　　　　　　４０ｇ Ｃ８−Ｃ１１の脂肪酸 トリグリセリド　　　　適量加えて全１００ｇ３、ブチ
ルヒドロキシトルエン　　　０．０５ｇ２°−０−［６
−［３−（１〜 アダマンチル）−４−メトキシ− フェニルナフタレン−２−カルボニル］ーロキシスロマ
イシン　　　　　　１ｇ イソプロパツール水溶液　　　４０ｇ Ｃ＋＋　　Ｃｔｔの脂肪酸 トリグリセリド　　　　適量加えて全ｌｏｎｇＣ６ざ瘡
の局所治療用スッティック 白色ワセリン　　　　　　　　　５２ｇワセリン油　　
　　　　　　　　　　１５ｇ精製パラフィン　　　　３
２ｇ ２’、Ｏ−［６−［３−（１〜 アダマンチル）−４−メトキシ− フェニルナフタレン−２−カルボニル］−エリスロマイ
シンＡ　　　　　　　　　Ｉｇこの実施例中、活性化合
物を同量の以下の化合物と置換え得る。

４”−０−［６−［３−（１〜アダマンチル）−４−メ
トキシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］スピラ
マイシン。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒはマクロライドまたはリンコサミドから誘導
   された基、 ＹはＣＨまたは窒素原子、 ＹがＣＨを示す場合、Ｘはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）
   、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ＿１基（Ｒ＿１は水素
   原子またはメチル基である）、 Ｙが窒素を示す場合、Ｘは硫黄原子、酸素原子またはＮ
   Ｈ基、および Ａｒは下式 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ および （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１である） の１つに対応する芳香族基、 Ｒ＿２およびＲ＿３は、水素原子、炭素原子数１〜１５
   の直鎖もしくは分枝アルキル基、または炭素原子数５〜
   １０のシクロアルキル基、 Ｚは酸素原子または硫黄原子を意味する］ に対応する、マクロライドまたはリンコサミドの芳香族
   エステル、その混合物または上記エステルの塩。
2. （２）マクロライドが、エリスロマイシンＡ、ロキシス
   ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン並び
   にスピラマイシン I 、IIおよびIIIから選ばれたもので
   ある、請求項１記載の化合物。
3. （３）リンコサミドが、リンコマイシンおよびクリンダ
   マイシンから選ばれたものである、請求項１記載の化合
   物。
4. （４）エリスロマイシンＡのエステルが２’位に存在す
   る、請求項１または２記載の化合物。
5. （５）ロキシスロマイシンのエステルが２’位に存在す
   る、請求項１または２記載の化合物。
6. （６）オレアンドマイシンのエステルが２’位および／
   または４”位およびその混合物である、請求項１または
   ２記載の化合物。
7. （７）ジョサマイシンのエステルが９位および／または
   ２’位およびその混合物である、請求項１または２記載
   の化合物。
8. （８）スピラマイシン I 、IIおよび／またはIIIのエス
   テルが２’位および／または４”位およびその混合物で
   ある、請求項１または２記載の化合物。
9. （９）リンコマイシンおよびクリンダマイシンのエステ
   ルが３位に存在するか、またはリンコマイシンの２、４
   および７位エステル、およびクリンダマイシンの２およ
   び４位エステルとの混合物の形である、請求項１〜３の
   何れか１項記載の化合物。
10. （１０）下記群 ２’−Ｏ−［６−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
    トキシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］エリス
    ロマイシンＡ、 ３−Ｏ−［６−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
    キシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］クリンダ
    マイシン、 ２’−Ｏ−［６−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
    トキシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］ロキシ
    スロマイシン、 ９−Ｏ−［６−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
    キシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］ジョサマ
    イシンおよびその２’位異性体、 ２’−Ｏ−［６−（３−第３級ブチルフェニル）ナフタ
    レン−２−カルボニル］エリスロマイシンＡ、２’−Ｏ
    −［６−［３−（１，１−ジメチルデシル）−４−メト
    キシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］ロキシス
    ロマイシン、 ９−Ｏ−［６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヘキ
    シルオキシフェニル］ナフタレン−２−カルボニル］ジ
    ョサマイシンおよびその２’位異性体、２’−Ｏ−［６
    −［３−（１−アダマンチル）−４−デシルオキシフェ
    ニル］ナフタレン−２−カルボニル］スピラマイシン（
    I ）、（II）および（III）、２’−Ｏ−［６−［３−
    （１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］ナフ
    タレン−２−カルボニル］スピラマイシン（ I ）、（
    II）および（III）、２’−Ｏ−［６−［４−（１−ア
    ダマンチルチオ）フェニル］ナフタレン−２−カルボニ
    ル］エリスロマイシンＡ、 ３−Ｏ−［６−（３−第３級ブチル−４−メトキシフェ
    ニル）ナフタレン−２−カルボニル］リンコマイシン、 ３−Ｏ−［２−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
    キシフェニル］ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］
    クリンダマイシン、 ２’−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
    ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−ベンゾ
    チアゾール−６−カルボニル］−エリスロマイシンＡ、 ２’−Ｏ−［２−［３−（１−アダマンチル）−４−デ
    シルオキシフェニル］ベンズオキサゾール−６−カルボ
    ニル］ロキシスロマイシン、 ２’−Ｏ−［２−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
    トキシフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボニル
    ］ジョサマイシンおよびその２’位の異性体、２’−Ｏ
    −［２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
    ェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル］エ
    リスロマイシンＡ、 ２’−Ｏ−［２−（３−第３級ブチル−４−メトキシフ
    ェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボニル］オレア
    ンドマイシン、 ２’−Ｏ−［２−［３−（１，１−ジメチルデシル）−
    ４−メトキシフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−６−カル
    ボニル］スピラマイシン（ I ）、（II）および（III）
    、２’−Ｏ−［１−メチル−２−（５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
    チル）インドール−６−カルボニル］スピラマイシン（
    I ）、（II）および（III）、 ２’−Ｏ−［２−（４−第３級ブチルフェニル）ベンズ
    イミダゾール−６−カルボニル］エリスロマイシン、 ３−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
    ５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ベンズイミ
    ダゾール−６−カルボニル］リンコマイシン、 ２’−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
    ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ベンズオ
    キサゾール−６−カルボニル］ロキシスロマイシン、 ２’−Ｏ−［２−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
    トキシフェニル］ベンズオキサゾール−６−カルボニル
    ］エリスロマイシンＡ、 ９−Ｏ−［２−（４−第３級ブチルフェニル）ベンゾ［
    ｂ］チオフェン−６−カルボニル］ジョサマイシンおよ
    びその２’位の異性体、 ３−Ｏ−［２−（４−第３級ブチルフェニル）ベンゾ［
    ｂ］フラン−６−カルボニル］リンコマイシン、２’−
    Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
    ８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ベンゾ［ｂ］フ
    ラン−６−カルボニル］オレアンドマイシン、 ２’−Ｏ−［２−（４−第３級ブチルフェニル）インド
    ール−６−カルボニル］エリスロマイシンＡ、３−Ｏ−
    ［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
    ８−テトラメチル−２−ナフチル）インドール−６−カ
    ルボニル］リンコマイシン、２’−Ｏ−［２−（５，６
    ，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ
    ル−２−ナフチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カル
    ボニル］ロキシスロマイシン、 ３−Ｏ−［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
    ５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２−ナフ
    トイル］クリンダマイシン、 ９−Ｏ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
    ５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ベンズオキ
    サゾール−６−カルボニル］ジョサマイシンから選ばれ
    たものである、請求項１〜９の何れか１項記載の化合物
    。
11. （１１）無水有機溶媒媒質中で、過剰の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒ、ＹおよびＺは請求項１の記載と同じ意味
    ］ で示される混合無水物と塩基の形のマクロライドまたは
    リンコサミドを、有機または無機塩基の存在下に反応さ
    せることからなる、請求項１〜１０の何れか１項記載の
    芳香族エステルの製法。
12. （１２）無水有機溶媒がテトラヒドロフラン単独または
    ピリジンとの混合物である、請求項１１記載の製法。
13. （１３）有機または無機塩基がピリジンおよび／または
    炭酸水素ナトリウムおよびトリエチルアミンである、請
    求項１１記載の製法。
14. （１４）無水媒質中の有効成分として請求項１〜１０の
    何れか１項記載のまたは請求項１１〜１３の何れか１項
    で得たマクロライドまたはリンコサミドの芳香族エステ
    ル少なくとも１種を含有する、種々の皮膚病特にざ瘡の
    処置用医薬または化粧組成物。
15. （１５）有効成分０．００１〜１０重量％、好ましくは
    ０．０１〜１重量％を含有する、請求項１４記載の組成
    物。
16. （１６）媒質がアセトン、イソプロピルアルコール、脂
    肪酸トリグリセリド、短鎖酸のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
    エステル、ポリテトラヒドロフランエーテル、シリコー
    ン類およびそれらの混合物である、請求項１４または１
    ５記載の組成物。
17. （１７）さらに、セルロース誘導体のような増粘剤を組
    成物総重量に対して０．５〜２０重量％含有する、請求
    項１４〜１６の何れか１項記載の組成物。
18. （１８）さらに、抗酸化剤、防腐剤、着香剤、着色剤ま
    たは他の抗ざ瘡剤を含有する、請求項１４〜１７の何れ
    か１項記載の組成物。