DK169056B1 - Fedtemulsioner indeholdende prostaglandiner I2'er - Google Patents
Fedtemulsioner indeholdende prostaglandiner I2'er Download PDFInfo
- Publication number
- DK169056B1 DK169056B1 DK080487A DK80487A DK169056B1 DK 169056 B1 DK169056 B1 DK 169056B1 DK 080487 A DK080487 A DK 080487A DK 80487 A DK80487 A DK 80487A DK 169056 B1 DK169056 B1 DK 169056B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- prostaglandin
- carbon atoms
- substituted
- unsubstituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 169056 B1
Den foreliggende opfindelse angår fedtemulsioner indeholdende prostaglandin I2'er.
Opfindelsen angår nærmere bestemt hidtil ukendte fedtemulsioner, der som en aktiv bestanddel indeholder prostaglandin 5 I2'erné, som ikke blot er thrombolytiske, men som ligeledes er nyttige ved behandling af sygdomme i det cardiovaskulære-rena-le system.
Prostaglandinerne udviser er bredt interval af fysiologiske virkninger og har fundet omfattende medicinsk anvendelse på 10 grund af deres forskellige og nyttige biologiske virkninger, såsom forbedring af det perifere kredsløb, vasodilation, anti-ulceration, hypotension, fremkaldelse af fødselsveer, thrombo-lyse og som antiastmatika. I de senere år er disse forbindelser blevet undersøgt for mulige nye indikationer, såsom til 15 midler mod cancer, til forbedring af osteometabolisme, som an-tivirale midler, til leverbeskyttelse og diurese. Dette gælder især det naturligt forekommende prostacyclin, som er et lokalt hormon, der overvejende produceres in vivo fra arteriers karvægge. På grund af dets kraftige fysiologiske virkninger, 20 såsom blodpladeagglutineringshæmmende virkning og vasodilate-rende virkning, er dette lokale hormon en vigtig faktor, som regulerer in vivo cellefunktioner, og der er derfor gjort et forsøg på at anvende det naturligt forekommende prostacyclin per se som et famaceutisk produkt (P. J. Lewis, J. 0. Grady 25 et al, Clinical prostacyclin, Raven Press, New York (1981)).
Når disse nyttige prostaglandiner anvendes som farmaceutiske produkter, støder man imidlertid på den anden side på forskellige problemer med hensyn til in vivo instabiliteten, som er iboende i prostaglandinerne, bivirkninger, som kan tilskrives 30 et bredt interval af deres fysiologiske virkninger, og vanskelighederne med formuleringer på grund af deres kemiske instabilitet .
Der er således blevet udført intensive undersøgelser her og i 2 DK 169056 B1 udlandet med hensyn til kemisk stabile syntetiske prostacyc-linderivater, som er sammenlignelige med naturligt forekommende prostacyclin med hensyn til biologiske virkninger.
I mellemtiden er der gjort forsøg på at stabilisere kemisk 5 ustabilt prostacyclin i dosisform samt på at forbedre dets lægemiddel virknings fuldhed. F.eks. har man foreslået en metode til stabilisering af prostacyclinet som clathratforbindeisen under anvendelse af cyclodextrin (Joseph Scesitri et al., japansk offentliggjort patent Showa 54-56685), en metode til 10 stabilisering af prostacyclinet med overfladeaktive midler (Moo Yang Chou et al., japansk offentliggjort patent Showa 55-15470 svarende til US-A-4.430.340), et farmaceutisk præparat, hvori man først opnår et nyt esterderivat af prostacyclin med den højere fedtopløselighed, emulgerer dette esterderivat 15 i et fedtstof og bibeholder dets aktivitet sammenligneligt med aktiviteten af moderprostacyclinet (Fukaya et al., japansk offentliggjort patent Showa 60-13779) osv.
Fedtemulsionerne indeholdende PGE-l eller PGA-^ er for nylig blevet foreslået som de stabiliserede prostaglandinfedtpræpa-20 rater, som har vasodilaterende, blodepladeagglutineringshæm-mende og hypotensive virkninger (Mizushima et al., japansk offentliggjort patent Showa 58-222014 svarende til US-A-4.493.847 og japansk offentliggjort patent Showa 59-141518 og Mizushima et al., Ann. Rheum. Diseases, 41, 263 (1982), Pharm.
25 Pharmacol., 35, 398 (1983)).
Således angår US patent nr. 4.493.847 en fedtemulsion indeholdende PGE·^ og antyder blot, at den hypotensive virkning af en sådan emulsion kaldet PGE-jylipo er 2-9 gange så stor som den for en α-cyclodextrinclathratstabiliseret PGE-l kaldet PGE-^CD, 30 og at varigheden af forlænget hypotensiv virkning af PGE-^lipo er 2-30 gange så lang som den for PGE^CD.
EP-A-132.027 angår en fedtemulsion indeholdende en PGE1-alkyl-ester og antyder blot, at den hypotensive virkning af en fedt 3 DK 169056 B1 emulsion indeholdende PGE-L-methylester er ca. 1,5 gange stærkere end virkningen af et kontrolpræparat, fremstillet ved opløsning af PGE-^-methylesteren.
Sådanne metoder anvendes til fremstillingen af antitumormid-5 lerne. Der er blevet fremført forslag med hensyn til forbedringen af selektiv udlevering af anticancerlægemidler til målorganet (Okamoto et al., japansk offentliggjort patent Showa 59-122423).
GB-A-2.012.168 angår et stabiliseret prostaglandinmiddel om-10 fattende prostaglandin i nærværelse af a) et hydrogeneret stivelseshydrolysat og/eller b) en ikke-ionisk ester, der kan opnås ud fra et triglycerid og en polyalkylenpolyol.
Fra JP-A-53-50141 er der endvidere kendt at opløse PGE-^ eller PGE2 med fedtsyretriglycerider med moderat kædelængde til op-15 nåelse af stabiliserede prostaglandinpræparater.
Opfinderne har bemærket de førnævnte kendsgerninger og foretaget intensive undersøgelser af nogle af de kemisk stabile syntetiske prostaglandin I2'er for at forlænge deres virkninger og forbedre deres kliniske virkningsfuldhed. Som en konsekvens 20 heraf er der blevet fremstillet nævnte fedtemulsion indeholdende de stabile prostaglandin I2'er, og man har opdaget, at de nævnte præparater har opfyldt disse formål. Opfinderne nåede derfor til den foreliggende opfindelse.
Den foreliggende opfindelse angår derfor farmaceutiske prosta-25 glandinemulsioner, som er ejendommelige ved, at de indeholder en blanding af vegetabilsk olie, phospholipid, vand og en farmaceutisk effektiv mængde af mindst en prostaglandin I2 med den følgende formel (la): DK 169056 B1 * j--COOR1 ... (la) W ^ £ 5 ./^^(CH2>n/?\R4 HO* i
0H
hvor R-l betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, R21 betegner et hydrogenatom, R3 betegner et hydrogenatom, en me-thylgruppe, en ethylgruppe eller en vinylgruppe; R4 betegner 10 en substitueret eller usubstitueret alkylgruppe med 1-10 car-bonatomer, en substitueret eller usubstitueret alkenylgruppe med 2-10 carbonatomer, en substitueret eller usubstitueret alkynylgruppe med 2-10 carbonatomer, eller en substitueret eller usubstitueret cycloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer; og 15 n er 0 eller 1, idet alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og cycloal-kylsubstituentgrupperne er valgt blandt halogen, lavere alko-xy, halogenalkyl, usubstitueret phenoxy, halogensubstitueret phenoxy og lavere alkoxysubstitueret phenoxy.
Fedtemuisionerne ifølge opfindelsen er hidtil ukendte fedt-20 emulsioner indeholdende kemisk stabile prostaglandin I2'er. Sådanne fedtemulsioner har længere virkningsvarighed, forbedrer prostaglandin I2'ernes stabilitet, reducerer udslag af bivirkninger, udviser på samme tid kraftige farmakologiske virkninger og er nyttige som præparater til brug ved intravenøs 25 administration.
Prostaglandinemulsionerne ifølge opfindelsen er således kraftigt virkende antithrombotiske midler med en aktivitet, som er ca. 500 gange større end aktiviteten af forbindelsen per se.
De fleste af prostaglandin 12'erne i den førnævnte formel (la) 30 er forbindelser, som vides at være stabiliserede prostaglandin I2'er (japansk offentliggjort patent Showa 58-150583 og japansk patentansøgning Showa 57-32981).
5 DK 169056 B1 I den førnævnte formel (la) er R-^ er hydrogenatom eller en al-kylgruppe. Alkylgruppen kan være en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl og decyl. R·^ er fortrinsvis et hydrogenatom eller en me-5 thylgruppe.
R4 betegner en substitueret eller usubstitueret alkylgruppe med 1-10 carbonatomer, en substitueret eller usubstitueret al-kenylgruppe med 2-10 carbonatomer, en substitueret eller usubstitueret alkynylgruppe med 2-10 carbonatomer eller en substi-10 tueret eller usubstitueret cycloalkylgruppe med 3-10 carbonatomer. Den usubstituerede alkylgruppe med 1-10 carbonatomer kan f.eks. være en methyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, hexyl-, octyl- eller decylgruppe etc. Den usubstituerede alkenylgruppe med 2-10 carbonatomer kan f.eks. være en vinyl-, 2-propenyl-, 15 3-butenyl-, 2-pentenyl-, 2-methyl-3-pentenyl-, 2-hexenyl-, 5-methyl-4-hexenyl-, 2,6-dimethyl-5-heptenylgruppe etc. Den usubstituerede alkynylgruppe med 2-10 carbonatomer kan f.eks. være en 2-butynyl-, 3-butynyl-, 1-methyl-2-pentynyl-, 1-me-thyl-3-pentynyl-, 2-hexynyl-, 4-hexynylgruppe etc. Den usub-20 stituerede cycloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer kan f.eks. være en cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyclohexylgruppe etc.
Substituenten i disse alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og cycloal-kylgrupper kan være sådanne halogenatomer som fluor og chlor, sådanne lavere alkoxygrupper som methoxy, ethoxy, propoxy og 25 butoxy, en halogenalkylgruppe såsom trifluormethyl, en substitueret eller usubstitueret phenoxygruppe, som er blevet substitueret eller usubstitueret med et halogenatom eller en lavere alkoxygruppe, etc.
Prostaglandin ^'erne i formlen (la) kan f.eks. fremstilles i 30 overensstemmelse med de metoder, der er beskrevet i japansk offentliggjort patent Showa 58-150583 og japansk offentliggjort patent Showa 57-32981.
De stabile prostaglandin I2' er, som er vist i den ovenfor 6 DK 169056 B1 nævnte formel (la), angives specifikt som følger: (1) isocarbacyclin, (dvs. 9 (0) -methano-Δ^ -PGI-[_) , (2) 16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclopentylisocarbacyclin, (3) 16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexylisocarbacyclin, 5 (4) 17,20-dimethylisocarbacyclin, (5) 15-deoxy-16-hydroxyisocarbacyclin, (6) 15-deoxy-16-hydroxy-16,20-dimethylisocarbacyclin, (7) methylestrene af (1)-(6).
Fedtemul s ionerne ifølge opfindelsen omfatter som hovedbestand-10 dele prostaglandin I2'erne med formlen (la), 5-50 vægt/volu-men% vegetabilsk olie, 1-50 dele, fortrinsvis 5-30 dele phospholipid pr. 100 dele vegetabilsk olie og en passende mængde vand.
Den vegetabilske olie kan være sojabønneolie, bomuldsfrøolie, 15 sesamolie, farvetidselolie (eng.: safflor oil) og majsolie, men fortrinsvis sojabønneolie.
Den valgte sojabønneolie er en raffineret sojabønneolie af høj renhed. Det er fortrinsvis den stærkt oprensede, raffinerede sojabønneolie, der opnås ved yderligere at oprense almindelig 20 raffineret sojabønneolie ved f.eks. dampdestillation.
Phospholipidet er et oprenset phospholipid, såsom æggeblomme-lecithin og sojabønnelecithin. Der kan anvendes et phospholipid, som er blevet fremstillet ved fraktionering under anvendelse af et organisk opløsningsmiddel i overensstemmelse med 25 en konventionel metode, dvs. ved langsom tilsætning under omrøring af acetone til et råt æggebiommephospholipid, som er opløst i en kold n-hexan-acetoneblanding, opsamling af uopløseligt materiale ved filtrering, gentagelse af opløsningsfremgangsmåden, efterfulgt af udfældning og endelig fjernelse af 30 opløsningsmidlet ved destillation. Produktet omfatter som ho-vedbestanddele phosphatidylcholin og phosphatidylethanolamin.
7 DK 169056 B1
De andre phospholipider kan være phosphatidylinositol, phos-phatidylserin, sphingomyelin etc.
Til fedtemuisionerne ifølge opfindelsen kan der, såfremt det er nødvendigt, yderligere sættes et emulgeringshjælpemiddel, 5 stabilisator, højmolekylært stof, isotoniseringsmiddel etc.
Emulgeringshjælpemidlet kan f.eks. være op til 0,3 vægt/volu-men% fedtsyrer med 6-22, fortrinsvis 12-20 carbonatomer, eller deres farmaceutisk acceptable salte, osv. Der kan anvendes enhver af fedtsyrerne med 6-22 carbonatomer, såfremt de kan sæt-10 tes til farmaceutiske produkter. Sådanne fedtsyrer er enten ligekædede eller forgrenede. De er fortrinsvis stearinsyre, oliesyre, linolsyre, palmitinsyre, linolensyre og myristinsy-re. Disse salte kan være salte med alkalimetaller, såsom natrium og kalium, med jordalkalimetaller såsom calcium osv.
15 Stabiliseringsmidlet kan f.eks. være mindre end 0,5 vægt/volu-men%, fortrinsvis mindre end 0,1 vægt/volumen% af cholestero-lerne, mindre end 5 vægt/volumen%, fortrinsvis mindre end 1 vægt/volumen% phosphatidinsyrer osv.
De højmolekylære stoffer kan f.eks. være 0,1-5 vægtdele, for-20 trinsvis 0,5-1 vægtdel albumin, dextran, vinylpolymerer, ikke-ioniske overfladeaktive midler, gelatine, hydroxyethylstivelse etc. pr. 1 vægtdel af prostaglandin 12'erne.
Albuminet kan fortrinsvis være af human oprindelse, og vinylpolymererne kan være polyvinylpyrrolidon etc. De ikke-ioniske, 25 overfladeaktive midler kan f.eks. være polyalkylenglycoler, polyoxyalkylencopolymerer, polyoxyalkylenderivaterne af hærdet ricinusolie, polyoxyalkylenderivaterne af ricinusolie etc.
Indholdet af prostaglandin I2'erne i fedtemulsionerne kan hensigtsmæssigt forøges eller sænkes i overensstemmelse med emul-30 sionernes form og anvendelser. Sædvanligvis er små mængder, f.eks. 1,0 mg - 0,2 μς/ταί, i fedt emuis i onerne tilstrækkelige.
8 DK 169056 B1
Fedtemulsionerne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles f .eks. på følgende måde: forudbestemte mængder vegetabilsk olie, phospholipid, prostaglandin 12'erne og andre tilsætningsstoffer blandes, og blandingen varmes til en opløsning.
5 Opløsningen homogeniseres ved f.eks. anvendelse af en homoge-nisator af typen høj tryksstråle eller en ultralydshomogenisa-tor etc. Homogenatet homogeniseres yderligere efter tilsætning af en nødvendig mængde vand for at fremstille fedt emuis i onerne ifølge opfindelsen. Under fremstillingsbetingelser kan tilsæt-10 ningsstofferne såsom en stabilisator og isotoniseringsmiddel tilsættes efter at fedtemulsionerne er blevet dannet.
Fedtemulsionerne kan administreres parenteralt, såsom ved injektion, mest foretrukket intravenøst. Prostaglandin I2'erne administreres f.eks. intravenøst ved kontinuert infusion en 15 gang om dagen i dosisniveauer på 0,01-0,1 μ-g/kg eller 0,01-0,1 ng/kg/minut.
Fedtemulsionerne ifølge den foreliggende opfindelse har meget kraftige virkninger, er langtidsvirkende ved forsinket frigivelse og selektive for læsioner. Administration af små doser 20 muliggør derfor effektiv behandling.
Eftersom intravenøs administration er mulig, kan der forventes hurtig virknings indtræden, lægemiddelvirknings fuldheden er ensartet og eftersom doserne er små, er der mindre udslag af bivirkninger.
25 Desuden er partiklerne meget små, og deres gennemsnitsstørrelse er mindre end 1,0 μ. Sikkerheden (stabiliteten) ved lagring er meget god.
I de følgende eksempler beskrives de bedste metoder til udførelse af den foreliggende opfindelse.
9 DK 169056 B1
Eksempel 1
Fremstilling af en fedtemulsion indeholdende isocarbacyclin (forbindelse I)
Til 10 g af en raffineret sojabønneolie blev sat 1,2 g ægge-5 blommelecithin og 1000 μg isocarbacyclin. Blandingen blev opvarmet til 60-80°C til en opløsning. Til denne opløsning blev sat 50 ml destilleret vand og derefter 2,5 g glycerol. Der blev tilsat destilleret vand til injektion for at få 100 ml opløsning. Opløsningen blev groft emulgeret i en homomixer.
10 Under anvendelse af en Mant on-Gaul in-homogenisat or blev råemulsionen derefter yderligere emulgeret ved at passere 10 gange gennem instrumentet under et tryk i første trin på 120 kg/cm2 og et totalt tryk på 500 kg/cm2. Der opnåedes en homogeniseret, findispergeret 10% sojabønneolie-holdig fedtemulsi-15 on, som indeholdt isocarbacyclin (forbindelse (I) i en slut-koncentration på 10 ^g/ml.
Eksempel 2
Fremstilling af fedtemulsioner, der hver indeholder henholdsvis 16,17,18,19.20-pentanor-15-pentylisocarbacyclin (forbin-20 delse II) oa isocarbacyclinmethylester (forbindelse IV)
Under anvendelse af forbindelserne II og IV fremstilledes 10% sojabønneolieholdige fedtemulsioner på samme måde som i eksempel 1, som hver indeholdt den ovennævnte respektive forbindelse i en slutkoncentration på henholdsvis 5 μ^/ταί og 10 ^g/ml.
25 Eksempel 5-16
Vurdering af lægemiddelvirkninger under anvendelse af menneskeblodplader .
Tidsforløbet for dannelsen af cyklisk AMP ved hjælp af fedt-emulsionen ifølge opfindelsen blev bestemt under anvendelse af 10 DK 169056 B1 menneskeblodplader for at sammenligne med tidsforløbet for den forbindelse, som ikke var emulgeret i fedtstof. 50 ml menneskeblod blev opsamlet under anvendelse af 1 del 3,8% natriumcitrat i 9 dele blod. Blodprøven blev centrifugeret ved 1300 5 o/m i 10 minutter. Det øverste lag blev taget ud som PRP (blo-depladerig plasma, platelet-rich plasma) og centrifugeret ved 3000 o/m i 20 minutter. Det således opnåede bundfald (blodplader) blev suspenderet i 2 ml Tris-pufret opløsningsaltvandglu-cose-EDTA (TSG-EDTA) (pH-værdi 7,4).
10 Fedtemulsionen, som i forvejen var blevet overført til et plastrør indeholdende 350 μΐ TSG-EDTA og 50 μΐ blodpladesus-pension og inkuberet ved 37°C, blev suppleret med 50 μΐ 5mM isobutylmethylxanthin opløst i saltopløsning, og 2 minutter senere blev reaktionerne standset med 0,5 ml 10% trichloreddi-15 kesyre (TCA) . Cellerne blev ødelagt ved optøning af den lyofi-liserede prøve for at frigøre intracellulært, cyklisk AMP. Efter fjernelse af TCA med vandmættet ether blev C-AMP-indholdet bestemt ved radioimmunoanalyseteknik.
Resultaterne er opsummeret i tabel 1. Som det klart fremgår af 20 disse resultater blev det påvist, at fedtemulsionens evne til at fremstille C-AMP blev tilfredsstillende bibeholdt over tidsforløbet.
Tabel 1. Fedtemulsioners evne til at fremstille og bibeholde cyklisk AMP.
25 Eksemp- Forbindelser Tid C-AMP-pro- Relativ ler (min.) duktion værdi (picomol) (%)
Eks. 5 Fedtemulsion (I) 0 80 100 "6 " " 30 100 125 " 7 " " 60 100 125 11 DK 169056 B1
Eksemp- Forbindelser Tid C-AMP-pro~ Relativ ler (min.) duktion værdi (picomol) (%) S ainmenl igning 1 Forbindelse (I) 0 320 100 "2 " " 30 200 63 " 3 « » 60 100 31 5 Eks. 8 Fedtemulsion (II) 10 130 100 " 9 " « 30 190 146 •i io " " 60 100 76 S ammenl igning 4 Forbindelse (II) 10 430 100 10 " 5 " " 30 320 74 " $ 'i i' 60 120 27
Eks. 14 Fedtemulsion (IV) 30 40 100 i' 15 " " 30 45 111 "16 " " 120 28 70 15 Eksempel 17
Bestemmelse af blodnladeagalutinerincrshæmmende virkning 50 jul af den i eksemplerne 1 og 2 opnåede fedtemulsion blev overført til 950 μΐ saltopløsning eller 2% bovint serumalbumin (BSA) og inkuberet ved 37°C i 1, 3 og 10 minutter. Derefter 20 bestemtes ADP-blodpladeagglutineringshæmningsvirkningen af PRP under anvendelse af filtratet, som var blevet ført gennem et 0,025 μιη filter. En kendt mængde af fortyndingen før filtrering blev sat til PRP og inkuberet ved 37°C i 1 minut. Derefter induceredes ADP-agglutinering for at konstruere en dosis-25 reaktionskurve. Blodpladeagglutineringshæmningsvirkningen blev beregnet ud fra denne kurve. Resultaterne er angivet i tabel 2.
Claims (8)
12 DK 169056 B1 Tabel 2. Blodpladeagglutineringshæmmende virkning. Betingelser Blodepladeagglutineringshæmmende virkning (%) Fortyndin- Inkube- Fedt- Forbin- Fedt- Forbin- ger ringstid emulsion delse emul- delse (min.) (IV) (IV) sion (I) (I) 5 2% BSA 1 13,7 65,4 87,5 100,1 3 23,1 IB 83,5 IB 10 27,1 56,2 90,6 107,7 Saltopløs- 10 - 14,1 41,1 ning Som angivet i tabel 2 frigives den aktive bestanddel prostaglandin I2'erne gradvist i fedtemulsionerne ifølge den fore-10 liggende opfindelse, og disse dosisformer tilvejebringer således en udlevering med forsinket frigivelse. Mulige anvendelser i industrien Fedtemulsionerne indeholdende prostaglandin I2'erne ifølge den foreliggende opfindelse har kraftige virkninger, tilveje-15 bringer udlevering med forsinket frigivelse og er selektive for læsioner. De kan derfor give effektiv behandling i små doser og er meget anvendelige ved behandling af forskellige slags cardiovaskulære sygdomme, såsom thrombotiske sygdomme. .Patentkrav. 20 --------------------
1. Farmaceutisk prostaglandinemulsion, kendetegnet ved, at den indeholder en blanding af vegetabilsk olie, phospholipid, vand og en farmaceutisk effektiv mængde af mindst en prostaglandin I2 med følgende formel (la) DK 169056 B1 13 r-- C00R1 ... (Ia) W ^ ?3 5 . /(CH2^n^F^ R1 HOn I OH hvor R2 betegner et hydrogenatom eller en alkyl gruppe, R21 betegner et hydrogenatom, R3 betegner et hydrogenatom, en me-thylgruppe, en ethylgruppe eller en vinylgruppe; R4 betegner 10 en substitueret eller usubstitueret alkylgruppe med 1-10 car-bonatomer, en substitueret eller usubstitueret alkenylgruppe med 2-10 carbonatomer, en substitueret eller usubstitueret alkynylgruppe med 2-10 carbonatomer, eller en substitueret eller usubstitueret cycloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer; og 15 n er 0 eller 1, idet alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og cycloal-kylsubstituentgrupperne er valgt blandt halogen, lavere alko-xy, halogenalkyl, usubstitueret phenoxy, halogensubstitueret phenoxy og lavere alkoxysubstitueret phenoxy.
2. Farmaceutisk prostaglandinemulsion ifølge krav 1, k e n -20 detegnet ved, at blandingen omfatter 5-50 vægt/volu- men% vegetabilsk olie, 1-50 dele phospholipid per 100 dele vegetabilsk olie, fra 1,0 mg/ml til 0,2 /xg/ml prostaglandin I2 med formlen (Ia) og resten vand.
3. Farmaceutisk prostaglandinemulsion ifølge krav 1, k e n -25 detegnet ved, at substituenten er valgt blandt fluor, chlor, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy og trifluormethyl. Farmaceutisk prostaglandinemulsion ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R4 er valgt blandt en substitueret eller usubstitueret alkylgruppe med 1-10 carbonatomer og en 3. substitueret eller usubstitueret cycloalkyl gruppe med 3-8 carbonatomer . 14 DK 169056 B1
5. Farmaceutisk prostaglandinemulsion ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R4 er valgt blandt en usubstitueret alkylgruppe med 1-10 carbonatomer og en usubstitueret cycloal-kylgruppe med 3-8 carbonatomer.
6. Farmaceutisk prostaglandinemulsion ifølge krav l, ken detegnet ved, at R1 er en alkylgruppe.
7. Farmaceutisk prostaglandinemulsion ifølge krav l, kendetegnet ved, at R^ er an alkylgruppe, R3 er et hydrogenatom og R4 er en usubstitueret alkylgruppe med 1-10 carbon- 10 atomer eller en usubstitueret cycloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer .
8. Farmaceutisk prostaglandinemulsion ifølge krav l, kendetegnet ved, at R1 er en ma thylgruppe, R3 er et hydrogenatom, R4 er en pentylgruppe og n er nul.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12992085 | 1985-06-17 | ||
| JP60129920A JPS61289034A (ja) | 1985-06-17 | 1985-06-17 | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
| JP8600293 | 1986-06-12 | ||
| PCT/JP1986/000293 WO1986007538A1 (en) | 1985-06-17 | 1986-06-12 | Fat emulsion of prostaglandin i2 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK80487A DK80487A (da) | 1987-02-17 |
| DK80487D0 DK80487D0 (da) | 1987-02-17 |
| DK169056B1 true DK169056B1 (da) | 1994-08-08 |
Family
ID=15021666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK080487A DK169056B1 (da) | 1985-06-17 | 1987-02-17 | Fedtemulsioner indeholdende prostaglandiner I2'er |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5124352A (da) |
| EP (1) | EP0229844B1 (da) |
| JP (1) | JPS61289034A (da) |
| AT (1) | ATE74506T1 (da) |
| AU (1) | AU591138B2 (da) |
| DE (1) | DE3684771D1 (da) |
| DK (1) | DK169056B1 (da) |
| FI (1) | FI88583C (da) |
| WO (1) | WO1986007538A1 (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808734A (en) * | 1986-12-01 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 16-cycloalkyl-7-fluoro-prostacyclins |
| JPH0768129B2 (ja) * | 1987-03-26 | 1995-07-26 | 帝人株式会社 | 臓器保護剤 |
| DE68918726T2 (de) * | 1988-02-23 | 1995-03-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Isocarbacyclinderivate enthaltende Antidiabetika. |
| GB8814438D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| PT90888B (pt) * | 1988-06-17 | 1994-12-30 | Wellcome Found | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo prostaglandinas |
| WO1990007335A1 (en) * | 1988-12-23 | 1990-07-12 | Teijin Limited | Use of isocarbacyclins for preventing or treating organ diseases |
| JPH0669966B2 (ja) * | 1989-07-05 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | 血管造影補助剤 |
| EP0634171B1 (en) * | 1993-02-03 | 1999-05-06 | Teijin Limited | Pharmaceutical composition for treating cerebral thrombosis |
| US5965611A (en) * | 1994-06-02 | 1999-10-12 | Teigin Limited | Pharmaceutical composition for treating peripheral circulation disorders |
| US6087395A (en) * | 1997-10-21 | 2000-07-11 | Japan Science And Technology Corporation | Isocarbacyclin derivatives as apoptosis inhibitors |
| CN104822372A (zh) * | 2012-11-30 | 2015-08-05 | 英斯梅德股份有限公司 | 前列环素组合物及其使用方法 |
| CA2927788C (en) | 2013-10-25 | 2022-09-06 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof |
| WO2016081658A1 (en) | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Insmed Incorporated | Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs |
| CA3138530A1 (en) | 2019-04-29 | 2020-11-05 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5350141A (en) * | 1976-10-18 | 1978-05-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues |
| HU179141B (da) * | 1977-09-23 | 1982-08-28 | ||
| SE7900124L (sv) * | 1978-01-17 | 1979-07-18 | Sandoz Ag | Terapeutisk komposition innehallande prostaglandiner |
| US4430340A (en) * | 1978-07-17 | 1984-02-07 | The Upjohn Company | Stabilization of PGI2 compounds with surfactants |
| US4472428A (en) * | 1980-12-09 | 1984-09-18 | Teijin Limited | Halogenated prostacyclins pharmaceutical use thereof and hydroxy intermediates therefore |
| US4503180A (en) * | 1981-02-13 | 1985-03-05 | General Electric Company | UV-Stabilized resins |
| JPS58203911A (ja) * | 1982-05-25 | 1983-11-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する細肪障害治療剤 |
| US4503008A (en) * | 1982-05-28 | 1985-03-05 | Celanese Corporation | Process for producing self-texturing fabric with soft hand |
| JPS58222014A (ja) * | 1982-06-18 | 1983-12-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンｅ↓１脂肪乳剤 |
| JPS59210044A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-11-28 | Teijin Ltd | プロスタサイクリン類の製法 |
| JPS59216820A (ja) * | 1983-05-20 | 1984-12-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン脂肪乳剤 |
| JPS6013779A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Green Cross Corp:The | プロスタグランジンｉ↓２誘導体 |
| JPH0818989B2 (ja) * | 1984-01-12 | 1996-02-28 | 株式会社ミドリ十字 | 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 |
| JPS60169430A (ja) * | 1984-02-14 | 1985-09-02 | Teijin Ltd | プロスタグランジン類製剤用組成物 |
| JPS60243079A (ja) * | 1984-05-18 | 1985-12-03 | Asahi Glass Co Ltd | ７―フルオロプロスタグランジンｉ↓２類を有効成分とする薬剤 |
| JPS60260524A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Nakanishi Michio | プロスタグランジン系化合物の非脂肪乳剤製剤 |
| JPS6144819A (ja) * | 1984-08-09 | 1986-03-04 | Sagami Chem Res Center | プロスタグランジンｉ２類縁化合物を含有する循環改善作用を有する薬剤 |
| US4683633A (en) * | 1986-02-26 | 1987-08-04 | Loris J | Articulate rafter framing jig and method of using same |
| JP3376431B2 (ja) * | 1992-11-05 | 2003-02-10 | 株式会社ジェ・シィ・エー | 廃タイヤを原料とする活性炭の製造方法 |
| JPH0613779A (ja) * | 1992-06-25 | 1994-01-21 | Riken Corp | 電波吸収体 |
-
1985
- 1985-06-17 JP JP60129920A patent/JPS61289034A/ja active Granted
-
1986
- 1986-06-12 EP EP86903594A patent/EP0229844B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-12 WO PCT/JP1986/000293 patent/WO1986007538A1/ja active IP Right Grant
- 1986-06-12 DE DE8686903594T patent/DE3684771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-12 AU AU59631/86A patent/AU591138B2/en not_active Ceased
- 1986-06-12 AT AT86903594T patent/ATE74506T1/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-17 DK DK080487A patent/DK169056B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-02-17 FI FI870663A patent/FI88583C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-05 US US07/727,376 patent/US5124352A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5124352A (en) | 1992-06-23 |
| DK80487A (da) | 1987-02-17 |
| FI870663A (fi) | 1987-02-17 |
| WO1986007538A1 (en) | 1986-12-31 |
| EP0229844A1 (en) | 1987-07-29 |
| EP0229844A4 (en) | 1988-01-07 |
| FI88583B (fi) | 1993-02-26 |
| FI88583C (fi) | 1993-06-10 |
| DE3684771D1 (de) | 1992-05-14 |
| EP0229844B1 (en) | 1992-04-08 |
| AU5963186A (en) | 1987-01-13 |
| JPH0566929B2 (da) | 1993-09-22 |
| AU591138B2 (en) | 1989-11-30 |
| JPS61289034A (ja) | 1986-12-19 |
| ATE74506T1 (de) | 1992-04-15 |
| FI870663A0 (fi) | 1987-02-17 |
| DK80487D0 (da) | 1987-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169056B1 (da) | Fedtemulsioner indeholdende prostaglandiner I2'er | |
| KR880001756B1 (ko) | 프로스타그란딘 e_1 함유 지방 에멀젼의 제조방법 | |
| US4684633A (en) | Phospholipid-emulsified prostaglandin composition | |
| US5120870A (en) | Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue | |
| KR100225689B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체(prostaglandin derivatives) | |
| EP0470251B1 (en) | Liquid prostaglandin composition | |
| EP0418004B1 (en) | Preventive and therapeutic agent for hepatitis | |
| KR100227541B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체 | |
| US5194670A (en) | Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue | |
| JP2802912B2 (ja) | プロスタグランジンｅ１エステル、それらを含有するリポソーム製剤、およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH039907B2 (da) | ||
| JPH09124593A (ja) | プロスタグランジンｅ１エステル、それらを含有するリポソーム製剤、およびそれらを含有する医薬 | |
| US4613614A (en) | Prostaglandin I2 ester and fat emulsion containing the same | |
| KR100255992B1 (ko) | 뇌혈전증 치료를 위한 약학적 조성물 | |
| JPH0710833A (ja) | プロスタグランジン類縁体、その脂肪乳剤およびその用途 | |
| JPH04342530A (ja) | ７−フルオロプロスタサイクリン類脂肪乳剤 | |
| US5965611A (en) | Pharmaceutical composition for treating peripheral circulation disorders | |
| JPH0513926B2 (da) | ||
| WO1991010431A1 (en) | Fat emulsion | |
| WO1995006471A1 (fr) | Agent d'abaissement du niveau de triglycerides dans le sang | |
| JPH04356422A (ja) | プロスタグランジンｉ２誘導体含有脂肪乳剤 | |
| JPH05279258A (ja) | 免疫抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |