DK167250B1 - 9-amino-acridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler - Google Patents

9-amino-acridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler Download PDF

Info

Publication number
DK167250B1
DK167250B1 DK488885A DK488885A DK167250B1 DK 167250 B1 DK167250 B1 DK 167250B1 DK 488885 A DK488885 A DK 488885A DK 488885 A DK488885 A DK 488885A DK 167250 B1 DK167250 B1 DK 167250B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
solid
solution
compound
give
formula
Prior art date
Application number
DK488885A
Other languages
English (en)
Other versions
DK488885D0 (da
DK488885A (da
Inventor
Gregory M Shutske
Frank A Pierrat
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/664,731 external-priority patent/US4631286A/en
Priority claimed from US06/781,155 external-priority patent/US4695573A/en
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of DK488885D0 publication Critical patent/DK488885D0/da
Publication of DK488885A publication Critical patent/DK488885A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167250B1 publication Critical patent/DK167250B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

DK 167250 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 9-aminoacridinderivater med formlen h^„/r1 5 10 hvori X er hydrogen, halogen eller trifluormethyl, og R1 er hydrogen eller phenyl-C^-Cg-alkyl, hvori phenylgruppen kan være substitueret med halogen eller trifluormethyl, en optisk antipode deraf, farmaceutisk acceptable syread-ditionsalte deraf og solvater deraf, en fremgangsmåde til 15 fremstilling af en forbindelse med formlen I, som er ejendommelig ved det i krav 6*s kendetegnende del angivne, farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved det i krav 4's kendetegnende del angivne og en anvendelse af en forbindelse ifølge opfindelsen til fremstilling af et lægemiddel, 20 som er nyttigt ved behandling af forskellige hukommelsesdysfunktioner, som er karakteriseret ved nedsat cholinerg funktion.
I hele beskrivelsen og kravene omfatter en given kemisk formel eller navn alle stereoisomere og optiske iso-25 mere deraf, hvor sådanne isomere eksisterer. Opfindelsen omfatter de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I og solvater deraf, f.eks. hydrater.
Udtrykket halogen betyder fluor, chlor, brom eller 30 iod.
De her omhandlede forbindelser fremstilles som beskrevet nedenfor.
I beskrivelsen af syntesetrinnene har X og R1 den ‘ ovennævnte betydning.
35 Trin A
Forbindelser med formlen II fremstilles ved omsætning 2 DK 167250 B1 af en forbindelse med formlen III med 1,3-cyclohexadion.
Typisk gennemføres reaktionen i et egnet opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether, diethylglycoldimethyl-ether, dioxan, benzen eller toluen ved en temperatur på ca.
5 30-120 ° C.
-Ct»,+ οό —- *cu6
10 2 I
H
• (III) (II )
15 Trin B
Forbindelser med formlen IV fremstilles ved cyclise-ring af en forbindelse med formlen II i nærværelse af et metalhalogenid, såsom cuprochlorid, cuprobromid eller cupro-iodid eller lignende, anvendt som en katalysator. Typisk 20 gennemføres cycliseringsreaktionen i et egnet opløsningsmiddel, såsom et etheropløsningsmiddel omfattende tetrahydro-furan, diethylether og dioxan, og i nærværelse af en katalysator og et basisk uorganisk salt, såsom kaliumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, natriumhydrogencar-25 bonat eller lignende, ved en temperatur på ca. 30-100"C.
tm2 o.
» J Πι (II) -- x-l·- liv) h
35 Trin C
Forbindelser med formlen V, hvori R er phenyl-c1-C6- 3 DK 167250 B1 alkyl, hvori phenylgruppen kan være substitueret med halogen eller trifluormethyl, fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen IV med en forbindelse med formlen RW, hvori W er Cl, Br, I eller OSO3CH3 (mesyloxy). Typisk gen-5 nemføres reaktionen i et tofaset system omfattende et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, chloroform, benzen, toluen eller lignende, en stærkt alkalisk vandig fase, såsom 50%'s vandigt NaOH eller lignende, udgangsforbindelserne og en faseoverføringskatalysator, såsom tetra-10 butylammoniumhydrogensulfat ved en temperatur på ca. 0-50°C.
H ^ N o 15 (IV) + RW --- (V)
20 Trin D
Forbindelser med formlen XI/I fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen V, fremstillet i det foregående trin C, med et egnet metalhydrid, såsom LiAlH4, i et egnet opløsningsmiddel, såsom et etheropløsningsmiddel 25 omfattende tetrahydrofuran, diethylether, dioxan og blandinger deraf, ved en temperatur på ca. -20 til ca. +20°C, og derefter hydrolysering af produktet.
HR HR
Ni' 0 w + LiAiH4 —* (V) (XI/I) *
De her omhandlede forbindelser med formlen (I) er 35 4 DK 167250 B1 nyttige ved behandling af forskellige hukommelsesdysfunktioner, som er karakteriseret ved nedsat cholinerg funktion, såsom Alzheimer's sygdom.
Denne anvendelighed manifesterer sig ved disse for-5 bindeisers evne til at inhibere enzymet cholinesterase og derved forøge acetylcholinniveauer i hjernen.
Til vurderingen af den terapeutiske aktivitet af forbindelser ved behandling af Alzheimer's sygdom er det vigtigt ikke blot at anvende acetylcholinesteraseinhiberings-10 testen, som er en in vitro-test. men også en in vivo-test. nemlig modvirkning af scopolaminfremkaldt funktionsnedsættelse ved en passiv mørke-undgåelsestest hos mus. Grunden til dette er, at in vitro-tests ofte kan vise høj aktivitet, medens in vivo-tests kan vise manglende aktivitet, fordi 15 forbindelser bliver inaktive af forskellige årsager, f.eks. farmakokinetiske forhold. Det har overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen både er aktive in vitro som acetylcholinesteraseinhibitorer og in vivo til at modvirke scopolaminfremkaldt hukommelsesforringelse over et 20 bredt dosisområde og derudover har en lav toksicitet, og således udviser en forbedret virkning i forhold til den kendte forbindelse 9-amino-l ,2,3,4-tetrahydroacridin (tacrin), som har cholinestrase-inhiberende aktivitet ligesom forbindelserne ifølge opfindelsen.
25 Endvidere udviser nogle af de her omhandlede for bindelser antidepressive virkninger, hvilke virkninger især er nyttige for patienter, som lider af Alzheimer's sygdom. Yderligere er de her omhandlede forbindelser sædvanligvis mindre toksiske og har et bredere terapeutisk 30 spektrum end hidtil kendte forbindelser, såsom tacrin og physostigmin, hvilket gør dem mere terapeutisk acceptable.
Cholinesterase-inhiberingsforsøg
Evnen til at inhibere acetylcholinesterase bestemmes ved den fotometriske metode ifølge Ellman et al., Biochem.
35 Pharmacol. 7, 88 (1961).
0 5 DK 167250 B1
Cholinesterase
Inhibering
Forbindelse IC50(molær) 5 _5 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol 2,3x10 9-Phenethylainino-l, 2,3-4-tetrahydro- -4 acridin-l-ol 2,4x10 9-(2-Fluorbenzyl)-amino-1,2,3,4- 10 -4 -tetrahydroacridin-l-ol-maleat 2,1x10 9- (4-fluorbenzyl)-amino-1,2,3,4- -4 -tetrahydroacridin-l-ol 1,1x10 1,2,3/4-tetrahydro-9-(4-trifluor- -4 15 methylbenzyl)-aminoacridin-l-ol 5,5x10 1,2,3,4-tetrahydro-9-(2-trifluor- -4 methylbenzyl)-aminoacridin-l-ol 9,2x10 9-(2-Chlorbenzyl)-amino-1,2,3,4- -4 2Q -tetrahydroacridin-l-ol 1,3x10 9-[(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyl)-amino]- -4 -1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol-fumarat 3,5x10 (Kendte forbindelser) 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin (tacrin) 5,7x10 ® 25 *"3
Physostigmin 9,2x10 30 % 35 0 6 DK 167250 B1 Mørke-undgåelsesforsøg I dette forsøg testes mus for deres evne til at huske en ubehagelig stimulus i en periode på 24 timer.
En mus anbringes i et kammer, som indeholder et mørkt 5 rum; et stærkt glødelampelys driver den til det mørke rum, hvor den får et elektrisk chok gennem metalplader i gulvet. Dyret fjernes fra forsøgsapparatet og testes igen 24 timer senere for evne til at huske det elektriske chok.
Hvis scolopamin, et anticholinergt stof, som er 10 kendt for at forårsage hukommelsessvækkelse, indgives før et dyrs første udsættelse for forsøgskammeret, går dyret igen ind i det mørke rum kort efter at være blevet anbragt i forsøgskammeret 24 senere. Denne virkning af scopolamin blokeres af en aktiv forsøgsforbindelse, hvil-15 ket resulterer i et større interval, før dyret igen går ind i det mørke rum.
Resultaterne for en aktiv forbindelse udtrykkes som den procent af en gruppe af dyr, i hvilken virkningen af scopolamin blokeres, som manifesteret ved et for-20 øget interval mellem anbringelsen i forsøgskammeret og genindtrædelsen i det mørke rum.
25 30 35 % 0 7 DK 167250 B1
Dosis (mg/kg Procent af
Forbindelse_ lecreins vægt)_dyrene_ 9-Amino-l,2,3,4-tetra- 5 hydroacridin-l-ol 0,63 33 9-Benzylamino-1,2,3,4- -tetrahydroacridin-l-ol 1,25 27 9-(2-Fluorbenzyl)-amino-10 -1,2,3,4-tetrahydroacridin- -1-ol-maleat 2,5 27 9-(4-Fluorbenzyl)-amino--1,2,3,4-tetrahydroacridin- -l-ol 1,25 33 15 1.2.3.4- Tetrahydro-9—(4— -trifluormethylbenzyl)- -aminoacridin-l-ol 0,16 22 1.2.3.4- Tetrahydro-9-(2- 20 -trifluormethylbenzyl)- -aminoacridin-l-ol 0,16 38 9- (2-Chlorbenzyl)-amino--1,2,3,4-tetrahydroacridin- 25 -l-ol 0,31 27 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydro- -6-trifluormethylacridin-l-ol 0,63 73· 9-[(2,3,4,5,6-Pentafluor-30 benzyl)-amino]-1,2,3,4- -tetrahydroacridin-l-ol-fumarat 5,0 20 * (Kendte forbindelser) 35 Tacrin 0,63 13
Pilocarpin 5,0 13 0 8 DK 167250 B1
Effektive mængder af de her omhandlede forbindelser kan indgives til en patient ved en hvilken som helst af de forskellige metoder, f.eks. oralt i form af kapsler eller tabletter, parenteralt i form af sterile opløsninger 5 eller suspensioner og i nogle tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger. De færdige produkter af den frie base kan, selv om de selv er effektive, formuleres og indgives i form af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte med henblik på stabilitet, krystallisa-10 tionsnemhed, forøget opløselighed og lignende.
Syrer, som er anvendelige til fremstilling af de her omhandlede, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromid-syre, svovlsyre, salpetersyre, phosphor- og perchlorsyre, 15 samt organiske syrer, såsom vin-, citron-, eddike-, rav-, ' malein-, fumar- og oxalsyre .
De her omhandlede aktive forbindelser kan indgives oralt, f.eks. med et indifferent fortyndingsmiddel eller med en spiselig bærer, eller de kan være indeholdt i 20 gelatinekapsler eller komprimeres til tabletter. Til oral terapeutisk indgivelse kan de her omhandlede aktive forbindelser inkorporeres med strækkemidler og anvendes i form af tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler, tyggegummi og lignende. Disse 25 præparater bør indeholde mindst 0,5% aktiv forbindelse, men mængden kan varieres afhængigt af den bestemte form og kan hensigtsmæssigt være på 4% til ca. 70% af vægten af enheden. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater er sådan, er der opnås en egnet dosis. Foretrukne 30 materialer og præparater ifølge opfindelsen fremstilles således, at en oral dosisenhedsform indeholder 1,0-300 mg aktiv forbindelse.
Tabletter, piller, kapsler, pastiller og lignende * kan også indeholde de følgende bestanddele: et binde-35 middel, såsom mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatine, et strækkemiddel, såsom stivelse eller lactose, et desintegreringsmiddel, såsom alginsyre, 0 9 DK 167250 B1 "Primogel", majsstivelse og lignende, et smøremiddel, såsom magnesiumstearat eller "Sterotex", et glidemiddel, såsom kolloidt siliciumdioxid, og et sødemiddel, såsom saccharose eller saccharin, eller et smagsmiddel, såsom 5 pebermynte, methylsalicylat eller orangesmagsstof. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den foruden materialer af den ovennævnte type indeholde en flydende bærer, såsom en fed olie. Andre dosisenhedsformer kan indeholde andre forskellige materialer, som modificerer den fysiske form 10 af dosisenheden, f.eks. overtræk, Således kan tabletter eller piller overtrækkes med sukker, schellak eller andre enteriske overtræksmidler. En sirup kan foruden de aktive forbindelser indeholde saccharose som et sødemiddel og visse konserveringsmidler, farvestoffer og smagsstoffer.
15 Materialer anvendt ved fremstillingen af disse forskellige præparater bør være farmaceutisk rene og ugiftige i de anvendte mængder.
Til parenteral terapeutisk indgivelse kan de her omhandlede aktive forbindelser inkorporeres i en opløsning 20 eller suspension. Disse præparater bør indeholde mindst 0,1% aktiv forbindelse, men mængden kan varieres mellem 0,5% og ca. 30% af vægten deraf. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater er sådan, at der opnås en egnet dosis. Foretrukne materialer og præparater ifølge opfindel-25 sen fremstilles således, at en parenteral dosisenhed indeholder 0,5-100 mg aktiv forbindelse.
Opløsningerne eller suspensionerne kan også indeholde de følgende bestanddele: et sterilt fortyndingsmiddel, såsom vand til injektion, saltopløsning, ikke flygtige olier, 30 polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre syntetiske opløsningsmidler, antibakterielle midler, såsom benzylalkohol eller methylparabener, antioxidanter, såsom ascorbinsyre eller natriumhydrogensulfit, chelaterings-‘ midler, såsom ethylendiamintetraeddikesyre, puffere, såsom 35 acetater, citrater eller phosphater, og midler til indstilling af toniciteten, såsom natriumchlorid eller dextro- 10 DK 167250 B1 o se. Det parenterale præparat kan være indeholdt i éngangssprøjter eller flerdosis-beholdere lavet af glas eller plast.
Eksempler på de her omhandlede forbindelser omfatter: 5 9-amino-l,2,2,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-amino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-amino-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-amino-6-fluor-1,2,2,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylacridin- 10 -l-ol, 9-benzylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-benzylamino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-benzylamino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-15 acridin-l-ol, 9-(2-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin- -l-ol, 9-(3-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin- -l-ol, 20 9-(4-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin- -l-ol, 6-chlor-9- (4-f luorbenzylamino) -1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol , 9-(2-chlorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin- 25 -l-ol, 9-(3-chlorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l- -ol, 9-(4-chlorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin- -l-ol, 30 1,2,3,4-tetrahydro-9- (2-trifluormethylbenzyl) -amino- -acridin-l-ol, 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9-(2-trifluormethylben-zylamino)-acridin-l-ol, 1,2,3,4-tetrahydro-9-(3-trifluormethylbenzylamino)-35 -acridin-l-ol, 11 DK 167250 B1 o 1,2,3,4-tetrahyd.ro-9- (4-trifluormethylbenzylamino) --acridin-l-ol, 9—[(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-amino]-1,2,3,4-tetra-hydroacridin-l-ol, 5 9-phenethylamino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol,
De følgende eksempler tjener til illustration af den foreligaende opfindelse.
10 Eksempel 1 2-(3-Oxocyclohexen-l-vl)-aminobenzonitril (mellemprodukt)
Til 1,5 liter tetrahydrofuran sættes 98,32 g anthra-nilonitril. Blandingen gøres sur over for lakmus med koncentreret HC1 og opvarmes med mekanisk omrøring til tilbage- ig svaling. Til den tilbagesvalende opløsning sættes dråbevis en opløsning indeholdende 93,3 g (1 ækv.) 1,3-cyclo-hexadion i 700 ml tetrahydrofuran. Efter at tilsætningen er afsluttet, tilbagesvales reaktionsblandingen i endnu 0,5 time, hvorpå den afkøles og filtreres til dannelse af 2Q 161 g (91%) produkt som et HCl-salt med smp. 206°C. En portion af produktet vaskes først med 10%'s (hvor ved den omdannes til en fri base), hvorpå den omkrystalliseres fra dichlormethan/hexaner til dannelse af et pulver med smp. 210°C.
25
Analyse for ci3Hi2N20: C% H% N%
Beregnet: 73,57 5,70 13,20
Fundet: 73,44 5,79 13,20 30 % 35 0 12 DK 167250 B1
Eksempel 2 4-Chlor-2-(3-oxocyclohexen-l-yl)-amlnobenzonitril-hydro-chlorid (mellemprodukt) I 75 ml tetrahydrofuran opløses 5,00 g 2-amino-4-5 -chlorbenzonitril. HCl-gas bobles ind i den mekanisk om rørte opløsning, indtil der er dannet en opslæmning. Gassen frakobles, og opløsningen bringes til tilbagesvaling.
Til den tilbagesvalende opslæmning sættes dråbevis i løbet af 10 minutter en opløsning indeholdende 3,67 g (1,1 ækv.) 10 1,3-cyclohexadion i 75 ml tetrahydrofuran. Tilbagesvalin gen fortsættes i 0,5 time, hvorunder reaktionen når sin afslutning. Opslæmningen afkøles og filtreres, og filterkagen vaskes med tetrahydrofuran til dannelse af 8,87 g (96%) af et fast stof med smp. 229°C (med sønderdeling).
15 Analyse for c;l3Hhc1N20 HC1: C% H% N%
Beregnet: 55,13 4,27 9,89
Fundet: 55,35 4,55 9,74 20
Eksempel 3 9-Amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on (mellemprodukt) I 2 liter tetrahydrofuran kombineres 219,3 g 2-(3--oxocyclohexen-l-yl)-aminobenzonitril-hydrochlorid, 250 25 g (2 ækv.) formalet K2C03 og 3 g CuCl-katalysator. Den mekanisk omrørte blanding tilbagesvales i 5 timer, hvorpå den filtreres varmt til fjernelse af uorganiske salte. Filtratet inddampes til en remanens, og remanensen omkrystalliseres to gange fra isopropanol til dannelse af 30 77,4 g (41%) af et pulver med smp. 236-238°C.
Analyse for ci3H12N20i C% H% N% * Beregnet: 73,57 5,70 13,20 35 Fundet: 73,37 5,83 13,20 0 13 DK 167250 B1
Eksempel 4 9-Benzylamino-3,4-dihydroacridin-l (2H) -on (mellemprodukt)
Til en tofaset opløsning bestående af 150 ml dichlor-methan og 100 ml 50%'s vandigt NaOH sættes 4,00 g 9-amino-5 -3,4-dihydroacridin-l (2H)-on og 0,96 g tetrabutylammonium- hydrogensulfat-katalysator. Blandingen omrøres mekanisk i 0,5 timer, hvorefter 2,47 ml (1,1 ækv.) benzylbromid tilsættes i én portion. Efter 4 timers kraftig omrøring er reaktionen afsluttet, baseret på tyndtlagschromatografi-10 analyse. Reaktionsblandingen hældes i vand/is, og dichlor-methanlaget fraskilles, tørres over MgSO^ og inddampes til et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres tre gange fra dichlormethan/hexaner til dannelse af 2,35 g (41%) produkt med smp. 162-163°C.
15 Analyse for C2Q H18N20i C% H% N%
Beregnet: 79,44 6,00 9,25
Fundet: 79,43 6,11 9,31 20
Eksempel 5 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol
Til 100 ml tørt tetrahydrofuran sættes 5,00 g 9--amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on. Den mekanisk omrørte 25 suspension afkøles til -5°C, og der tilsættes dråbevis 21,4 ml (1,0 ækv.) 1,1 M LiAlH4-opløsning i ether. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen i yderligere 2 timer, hvorpå reaktionen er afsluttet, baseret på tyndtlagschromatografianalyse. LiAlH^'et 30 neutraliseres med 2 ml mættet NH^Cl, og saltene opløses med 30%'s kaliumhydroxid. Det uopløselige produkt frafil-treres og skylles med vand. Bundfaldet opløses derpå i 3N HC1, og de tilbageblevne uopløselige salte frafiltre-‘ res. Den sure opløsning vaskes med EtOAc og gøres basisk 35 (pH-værdi = 9) med 10%'s NaOH. Det udfældede produkt fra- 0 14 DK 167250 B1 filtreres og vaskes med vand. Efter tørring ved 80 C under vakuum natten over fås 4,15 g (82%) af et pulver med smp. 245°C.
Analyse for C13H14N20: 5 C% H% N%
Beregnet: 72,87 6,58 13,07
Fundet: 72,57 6,71 13,00
Eksempel 6 10 9-Benzylamino-l ,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol I 75 ml tørt tetrahydrofuran opløses 3,81 g 9-benzyl-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on med mekanisk omrøring. Opløsningen afkøles i is under N2/ og der tilsættes dråbevis 5,9 ml (0,5 ækv.) 1,1 M LiAlH^-opløsning i ether. Efter 15 0,5 timer er reaktionen afsluttet, baseret på tyndtlags- chromatografianalyse. Det overskydende hydrid neutraliseres med 0,5 ml mættet NH^Cl-opløsning, og de uorganiske salte ekstraheres i 30%'s kaliumhydroxid. Tetrahydrofuranopløs-ningen dekanteres og inddampes til et fast stof, som om-20 krystalliserer fra dichlormethan/EtOAc (1:10) til dannelse af 2,89 g (75%) af et fast stof med smp. 159°C.
Analyse for ^20Η20Ν2Ο: C% H% N%
Beregnet: 78,92 6,62 9,20 25 Fundet: 78,77 6,88 9,20
Eksempel 7 3.,4-Dihydro-9-(2-fluorbenzylamino)-acridin-l (2H)-on (mellemprodukt) 30 I en blanding bestående af 150 ml dichlormethan og 100 ml 50%'s NaOH kombineres 5,00 g 9-amino-3,4-dihydro-acridin-l(3H)-on, 3 ml (1 ækv.) 2-fluorbenzylchlorid og 1,20 g (0,15 ækv.) tetrabutylammoniumhydrogensulfat. To-» fase-blandingen omrøres mekanisk natten over, og der til-35 sættes igen 3 ml 2-fluorbenzylchlorid. Efter 4 timers yderligere omrøring er reaktionen afsluttet, baseret på tyndt- 0 15 DK 167250 B1 lagschromatografi. Reaktionsblandingen fordeles mellem vand og dichlormethan, og dichlormethanlaget fraskilles, tørres over MgSO^, filtreres og inddampes til et fast stof.
Det faste stof renses ved chromatografi på silicagel 5 (EtOAc), og det fremkomne produkt omkrystalliseres fra
EtOAc/toluen (1:4) til dannelse af 4,09 g (54%) af et fast stof med smp. 163,5-164°C.
Analyse for C2q H17FN20: C% H% N% 10 Beregnet: 74,98 5,35 8,74
Fundet: 74,80 5,42 8,76
Eksempel 8 15 3,4-Dihydro-9-(phenethylamino)-acridin-1(2H)-on (mellemprodukt) I en blanding bestående af 300 ml dichlormethan og 200 ml 50%'s NaOH kombineres 10,00 g 9-amino-3,4-dihydro-acridin-1(2H)-on, 28 ml (6 ækv.) 2-phenethylbromid og 3 g (0,2 ækv.) tetrabutylammoniurahydrogensulfat-katalysator.
20 Blandingen omrøres mekanisk i 4 dage, hvorunder 28 ml 2--phenethylbromid tilsættes med intervaller på 12 timer.
Efter 4 dage adskilles lagene, og dichlormethanlaget inddampes til en olie, som ekstraheres i 3N HCl og vaskes med EtOAc. HCl-opløsningen gøres derpå basisk med 10%'s NaOH.
25 Det fremkomne bundfald ekstraheres i dichlormethan, og dichlormethanlaget inddampes til en olie, der hovedsagelig indeholder udgangsmaterialet og slutproduktet. Rensningsmetoden er chromatografi på silicagel med 20%'s EtOAc/dichlorme-than-opløsningsmiddel. Det således fremkomne produkt om- 30 krystalliseres fra dichlormethan/hexaner til dannelse af 2,52 g (17%) af et fast stof med smp. 129-132°C.
Analyse for c2iH20N2O: C% H% N%
Beregnet: 79,72 6,37 8,85 35 Fundet: 79,78 6,39 8,98
O
DK 167250 Bl 16
Eksempel 9 9-Amino-7-chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on (mellemprodukt) I 5 liter toluen kombineres 200 ml dimethylformamid, 180,71 g 5-chlor-2-(3-oxocyclohexen-l-yl)-aminobenzonitril-5 -hydrochlorid, fremstillet på samme måde som forbindelserne i eksempel 1 og 2, 176 g (2 ækv.) formalet og 3 g cuprochlorid (CuCl). Efter 6 timer tilbagesvaling tilsættes endnu 3 g CuCl. Efter 12 timers tilbagesvaling tilsættes endnu 3 g CuCl. Efter tilbagesvaling natten over ind-10 dampes reaktionsblandingen, og remanensen ekstraheres med dichlormethan via et Soxhlet-ekstraktionsapparat i 12 timer. Dichlormethanopløsningen inddampes til et fast stof. Det faste stof suspenderes i vand, og H^SO^ tilsættes. Det fremkomne salt, som udfældes, filtreres og gøres basisk 15 med 10%’s NaOH. Det faste stof filtreres og omkrystalliseres to gange fra isopropanol/toluen til dannelse af 6,84 g (4%) af et fast stof med smp. 260°C.
Analyse for ci3HiiclN20: C% H% Ni 20 Beregnet: 63,27 4,49 11,35
Fundet: 63,42 4,50 11,28
Eksempel 10 25 9-(2-Fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol- -maleat I 250 ml tørt tetrahydrofuran opløses 4,89 g 3,4-di-hydro-9-(2-fluorbenzylamino)-acridin-1(2H)-on. Den mekanisk omrørte opløsning afkøles til 0°C under N2/ og der tilsættes 30 14 ml (1 ækv.) 1,1 M LiAlH^ i Et20 i løbet af 0,5 timer.
Efter tilsætningen er reaktionen fuldendt, baseret på tyndt-lagschromatografi, og den standses derfor ved tilsætning af 2 ml mættet NH^Cl-opløsning. De uorganiske stoffer fra-' filtreres, og tetrahydrofuranopløsningen inddampes til dan-35 nelse af et produkt. Produktet omkrystalliseres fra dichlor-methan/hexaner til dannelse af 3,85 g (78%) af et fast stof 0 17 DK 167250 B1 med smp. 140-142°C. Til yderligere rensning af produktet omdannes 3,39 g af produktet til maleatsaltet ved at kombinere det med 1,1 ækv. maleinsyre opløst i isopropanol. Det fremkomne bundfald omkrystalliseres fra MeOH/EtOAc (1:4) 5 til dannelse af 3,75 g af et fast stof med smp. 151-152°C. Analyse for C^H^F^O C^H^O^: C% H% N%
Beregnet: 65,74 5,29 6,39
Fundet: 66,05 5,48 6,42 10
Eksempel 11 9-Phenethylamino-l ,2,3,4-tetrahydroacr idin-l-ol-maleat I 75 ml tørt tetrahydrofuran opløses 2,45 g 9-phene-15 thylamino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on. Opløsningen afkøles i is, og der tilsættes dråbevis 7,0 ml (1 ækv.) 1,1 M LiAlH^ i Et20. Efter 0,5 timer er reaktionen fuldstændig. Reaktionsblandingen neutraliseres med 0,5 ml mættet NH4C1--opløsning, og de fremkomne uorganiske salte frafiltreres.
20 Filtratet inddampes til et fast stof, og maleatsaltet dannes ved at sætte 1,1 ækv. maleinsyre i isopropanol til en suspension af produktet i isopropanol. I begyndelsen dannes en opløsning, men saltet udfældes i løbet af 0,5 timer ved omgivelsestemperatur. Saltet frafiltreres og omkrystal-25 liseres fra EtOAc/MeOH (5:1) og tørres ved 80°C i vakuum til dannelse af 1,14 g (32%) af et fast stof med smp. 169°C.
Analyse for C2iH22N2° C4H4°4: C% H% N%
Beregnet: 69,11 6,03 6,45 30 Fundet: 69,03 6,09 6,37
Eksempel 12 9-Amino-7-chlor-l,2,3,4-tetrahvdroacridin-l-ol-maleat * I 50 ml tørt tetrahydrofuran suspenderes 4,00 g 35 9-amino-7-chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on. Den mekanisk omrørte blanding afkøles i is, og der tilsættes dråbevis 0 18 DK 167250 B1 14,73 ml (1 ækv.) 1,1 M LiAlH^ i ether. Efter 0,5 timer er reaktionen fuldstændig. Den standses med mættet NH4C1--opløsning, og saltene ekstraheres i 30%'s kaliumhydroxid. Tofase-blandingen fortyndes med hexaner, og produktet 5 samles ved filtrering, hvorpå det vaskes med vand og tørres i vakuum til dannelse af 3,00 g (75%) af et fast stof med smp. 164°C (med sønderdeling). Maleatsaltet fremstilles ved at sætte 1,1 ækv. maleinsyre i isopropanol til en suspension af 2,94 g af produktet i isopropanol. I begyn-10 delsen dannes en opløsning, men saltet udfældes i løbet af få minutter. Det filtreres og skylles med Et20 til dannelse af 3,90 g (91%) af et fast stof. Dette omkrystalliseres fra MeOH/EtOAc (1:1) til dannelse af 2,79 g (65%) af et fast stof med smp. 200°C (med sønderdeling) .
15 Analyse for ci3Hi3C1N2° C4H404: C% H% N%
Beregnet: 55,96 4,70 7,68
Fundet: 56,29 4,98 7,67 20 Eksempel 13 9-Amino-6-chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on I 200 ml tetrahydrofuran kombineres 5,00 g 4-chlor--2-(3-oxocyclohexen-l-yl)-aminobenzonitril-hydrochlorid, 4,88 g (2 ækv.) formalet vandfrit K2C03 og 0,36 g (0,1 25 ækv.) CuBr (CH3)2S anvendt som en katalysator. Den mekanisk omrørte blanding tilbagesvales natten over. Den inddampes derpå til en remanens og ekstraheres med flere portioner MeOH. MeOH-ekstrakten inddampes, og remanensen chromato-graferes på silicagel, hvorpå det rensede produkt omkry-30 stalliseres fra EtOAc til dannelse af 2,07 g (47%) af et fast stof med smp. 285-287°C.
Analyse for C^3H^C1N20: C% 1% N% ‘ Beregnet: 63,27 4,49 11,35 33 Fundet: 63,48 4,52 11,52 0 19 DK 167250 B1
Eksempel 14 9-Amino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol-maleat I 60 ml tørt tetrahydrofuran suspenderes 2,79 g 9-amino-6-chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on. Den mekanisk 5 omrørte suspension afkøles til 0°C, og 10,3 ml (1 ækv.) 1,1 M LiAlH4 i ether tilsættes langsomt i løbet af 5 minutter. Blandingen bliver en opløsning, og efter 0,5 timer er reaktionen fuldstændig, baseret på tyndtlagschromatogra-fianalyse. Reaktionen standses med 200 ml 30%'s kalium-10 hydroxidopløsning tilsat langsomt. De to lag adskilles og tetrahydrofuranlaget inddampes til et fast stof. Det faste stof suspenderes i vand, og en minimal mængde 3N HCl tilsættes til at opløse det. Den fremkomne vandige opløsning vaskes to gange med EtOAc og gøres let basisk med 15 10%'s NaOH. Det fremkomne bundfald filtreres og lufttørres til dannelse af 2,76 g (98%) af et fast stof med smp.
235-236°C. Det faste stof suspenderes i 25 ml isopropanol, og dertil sættes 1,35 g maleinsyre i isopropanol. Først dannes en opløsning, men efter omrøring i 0,5 timer udfæl-20 des saltet. Blandingen afkøles derpå yderligere i is og filtreres til dannelse af 3,70 g af et fast stof. Dette omkrystalliseres fra EtOAc/MeOH (1:1) til dannelse, efter tørring ved 80°C under vakuum, af 2,41 g (58%) af et fast stof med smp. 190-191°C (med sønderdeling).
25 Analyse for ci3Hi3ClN2° C4H4°4: C| H% N%
Beregnet: 55,98 4,70 7,68
Fundet: 55,95 4,68 7,88 30
Eksempel 15 9-Amino-3,4-dihydro-6-fluoracridin-1(2H)-on (mellemprodukt)
Til en suspension af 29,8 g N-(3-oxo-cyclohexen-l-» -yl)-2-amino-4-fluorbenzonitril i 500 ml tetrahydrofuran 35 sættes 21,5 g formalet kaliumcarbonat og 1,3 g c.uprochlo- 0 20 DK 167250 B1 rid. Denne blanding opvarmes ved tilbagesvaling i 1,5 timer. Reaktionsblandingen fortyndes derpå med 150 ml di-chlormethan/methanol (1:1) og filtreres. Den varme opløsning sættes direkte til en søjle af magnesiumsilicat 5 og elueres (ethanol/dichlormethan) til dannelse af 27,5 g af et pulver med smp. 269-273°C (sønderdeling). En portion af dette omkrystalliseres fra tetrahydrofuran til dannelse af analytisk rene krystaller med smp. 266-269°C.
Analyse for C^H^-jF^O: 10 C% H% N%
Beregnet: 67,81 4,82 12,17
Fundet: 67,93 5,16 12,21
Eksempel 16 15 9-Amino-3,4-dihydro-6-trifluormethylacridin-1(2H)-on--maleat (mellemprodukt)
Til en opløsning af 27,2 g N-(3-oxo-cyclohexen-l-yl)--2-amino-4-trifluormethylbenzonitril i 650 ml tetrahydrofuran sættes 26,8 g kaliumcarbonat og 1,9 g CuCl. Blan-20 dingen opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer. Til blandingen sættes 150 ml ethanol, der opvarmes til tilbagesvaling, og suspensionen filtreres varmt. Filtratet koncentreres til et fast stof.
En portion på 3,7 g af den frie base omkrystallise-25 res fra methanol til dannelse af 2,0 g af et fast stof med smp. 269-272°C. Dette optages i 100 ml varm isopropanol og 25 ml dichlormethan, og opløsningen gøres sur med en opløsning af maleinsyre i isopropanol. Det faste stof, som udkrystalliseres, samles til dannelse af 2,5 g af et fast 30 stof med smp. 209-210°C (sønderdeling).
Analyse for ci4HnF3N2°*C4H404; C% H% N% * Beregnet: 54,55 3,82 7,07 35 Fundet: 54,36 3,70 7,01 0 DK 167250 Bl 21
Eksempel 17 9-Benzylamino-3,4-dihydro-6-fluoracridin-1(2H)-on-maleat (mellemprodukt)
Til en suspension af 9,0 g 9-amino-3,4-dihydro-6-5 -fluoracridin-1(2H)-on i 80 ml dimethylsulfoxid sættes 6,1 g pulveriseret kaliumhydroxid. Dette omrøres indtil opløsning, og der tilsættes 8,4 g benzylbromid. Efter omrøring i 1,5 timer sættes 200 ml vand til reaktionskolben. Bundfaldet filtreres, skylles med vand, opløses i dichlor-10 methan og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Det fremkomne faste stof tritureres med ethylether til dannelse af 8,8 g af et fast stof med smp. 140-150°C.
En portion på 3,25 g suspenderes i 80 ml isopropanol, og der tilsættes 1,3 g maleinsyre. Suspensionen omrøres i 15 3 timer og filtreres til dannelse af 3,7 g af et fast stof med smp. 185-186°C. Dette omkrystalliseres fra 150 ml methanol/isopropanol (2:1) til dannelse af 2,05 g analytisk rent pulver med smp. 190-191°C.
Analyse for C20H17NF2°1C4H4°4: 20 C% H% N%
Beregnet: 66,05 4,85 6,42
Fundet: 66,30 4,80 6,35
Eksempel 18 25 9-Benzylamino-6-chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H) -on (mellemprodukt)
Til en tofase-opløsning bestående af 150 ml toluen og 100 ml 30%'s kaliumhydroxid sættes 3,00 g 9-amino-6--chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 0,62 g tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat. Reaktionsblandingen omrøres meka-30 nisk og bringes til tilbagesvaling (kp.: 90°C) med et dampbad. Til den tilbagesvalende blanding sættes en opløsning af 3,04 ml benzylbromid i 20 ml toluen i løbet af 0,5 timer. I løbet af 1 time er reaktionen fuldstændig ved * TLC. Toluenlaget fraskilles, og det vandige lag ekstraheres 35 med ethylacetat. De organiske stoffer kombineres, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra dichlor-methan/hexan til dannelse af 1,63 g af et fast stof med 0 22 DK 167250 B1 smp. 141-143°C.
Analyse for C20H17ClN2O: C% H% N%
Beregnet: 71,32 5,09 8,32 5 Fundet: 71,29 5,18 8,06
Eksempel 19 9-Benzylamino-3,4-dihydro-6-trifluormethylacridin-l(2H)-on (mellemprodukt) 10 Til en suspension af 7,0 g 9-amino-3,4-dihydro-6- -trifluormethylacridin-1(2H)-on i 75 ml dimethylsulfoxid sættes 6 g pulveriseret kaliumhydroxid. Dette omrøres i 10 minutter ved omgivelsestemperatur. På dette tidspunkt tilsættes 5,2 g benzylbromid. Dette omrøres i 2 timer ved 15 s tuetemperatur.
Til reaktionsblandingen sættes derpå 200 ml vand.
Den vandige fase ekstraheres 3 x med ethylacetat, og de kombinerede organiske stoffer vaskes med vand og tørres (mættet natriumchloridopløsning, vandfrit magnesiumsul-20 fat).
Den ønskede amin renses via flashchromatografi (3%fs i—PrOH/CgHj-CH^) til dannelse af 5,4 g af et fast stof med smp. 128-134°C. En portion af dette omkrystalliseres fra isopropylether til dannelse af et analytisk rent fast 25 stof med smp. 136-138,5°C.
Analyse for C2iHi7F3^20: C% H% N%
Beregnet: 68,10 4,63 7,56
Fundet: 68,32 4,61 7,55 30 1 35 0 23 DK 167250 B1
Eksempel 20 3,4-Dihydro-9-(3-fluorbenzylamino)-acridin-1(2H)-on (mellemprodukt) I 300 ml toluen og 200 ml 30%'s kaliumhydroxid kombineres 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 1,92 5 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat-katalysator. Den mekanisk omrørte blanding opvarmes til tilbagesvaling, og en opløsning af 9,25 ml 3-fluorbenzylbromid i 40 ml toluen tilsættes i løbet af 0,5 timer. Derpå tilbagesvales reaktionsblandingen yderligere i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes 10 derpå i 500 ml is, og lagene isoleres. Det vandige lag ekstraheres med ethylacetat. De organiske stoffer kombineres og vaskes med mættet NaCl-opløsning, tørres over magnesium-sulfat, filtreres og inddampes til et fast stof. Det faste stof renses ved præparativ højtryksvæskechromatografi 15 (ethylacetat). De produktholdige fraktioner kombineres og koncentreres til et fast stof. Det faste stof omkrystalli-seres fra dichlormethan/pentan (1:1) til dannelse af 7,15 g fast stof med smp. 156-157°C.
Analyse for C20H17M20·· 20 C% H% N%
Beregnet: 74,98 5,35 8,74
Fundet: 75,49 5,43 8,73
Eksempel 21 25 3,4-Dihydro-9-(4-fluorbenzylamino)-acridin-1(2H)-on (mellemprodukt]
Til 300 ml toluen og 200 ml 30%'s kaliumhydroxid sættes 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 1,92 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat-katalysator. Den mekanisk omrørte tofase-opløsning opvarmes til tilbagesvaling, og 30 der tilsættes dråbevis 9,4 ml 4-fluorbenzylbromid i 50 ml toluen. Tilbagesvalingen fortsættes i i alt 2 timer. Reaktionsblandingen hældes på is, og toluenlaget fraskilles.
Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat. De organiske * stoffer kombineres, vaskes med mættet NaCl-opløsning, tør-35 res over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra ethylacetat/hexan (1:1) til dannelse af 5,89 g produkt med smp. 158-159°C.
0 24 DK 167250 B1
Analyse for C20H17FN2O: C% H% N%
Beregnet: 74,98 5,35 8,74
Fundet: 75,25 5,29 8,99 5
Eksempel 22 6-Chlor-3,4-dihydro-9-(4-fluorbenzylamino) -acridin-1(2H)-on (mellemprodukt)
Til 300 ml toluen og 200 ml 30%'s kaliumhydroxid 10 sættes 9,00 g 9-amino-6-chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 3/10 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat-katalysator.
Den mekanisk omrørte opløsning opvarmes til tilbagesvaling (90°C), og 9,54 ml 4-fluorbenzylbromid i 50 ml toluen tilsættes dråbevis i løbet af 0,5 timer. Efter tilbagesvaling 15 i 3 timer er reaktionen fuldendt ved TLC. Blandingen hældes i 500 ml is. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med dichlormethan (DCM herefter). De organiske lag kombineres og vaskes med mættet NaCl-opløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til en olie. Olien 20 renses ved præparativ høj tryksvæskechroma tograf i (ethylace-tat/hexan, 1:1), og de produktholdige fraktioner kombineres og inddampes til et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra DCM/pentan (1:1) til dannelse af 6,10 g fast stof med smp. 156-157,5°C.
25 Analyse for C20H16C1FN2O: C% H% N%
Beregnet: 67,70 4,55 7,90
Fundet: 67,73 4,41 7,82 30 Eksempel 23 9- (2-Chlorbenzylamino) -3,4-dihydroacridin-l (2H) -on (mellemprodukt)
Til en suspension af 8,0 g 9-amino-3,4-dihydroacridin--l(2H)-on i 75 ml dimethylsulfoxid sættes 6,2 g pulveriseret “ kaliumhydroxid. Der omrøres i 0,5 timer ved omgive Ise s tem-35 peratur. Til denne opløsning sættes 9,4 g 2-chlorbenzyl- bromid. Efter 1 time tilsættes yderligere 1 ml af bromidet.
Der omrøres i yderligere 1 time. På dette tidspunkt tilsættes 200 ml vand, og bundfaldet filtreres og vaskes med 0 25 DK 167250 B1 vand. Det faste stof optages i dichlormethan og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Forbindelsen renses via flashchromatografi til dannelse af 6,75 g fast stof med smp. 150-161°C. En portion af dette omkrystalliseres fra 5 methanol til dannelse af analytisk rene nåle med smp.
162-165°C.
Analyse for C20H17ClN2O: C% H% N%
Beregnet: 71,32 5,09 8,32 10 Fundet: 71,17 5,25 8,24
Eksempel 24 9- (3-Chlorbenzylamino) -3,4-dihydroacridin-l (2H)-on (mellemprodukt) Til en suspension af 8,0 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-15 -l(2H)-on i 75 ml dimethylsulfoxid sættes 6 g pulveriseret kaliumhydroxid. Der omrøres ved omgivelsestemperatur i 45 minutter. Derpå tilsættes 8,22 g 3-chlorbenzylbroraid. Efter 1,5 timer tilsættes yderligere 2,5 ml af benzylbromidet.
Der omrøres i yderligere 45 minutter.
20 På dette tidspunkt sættes 210 ml vand til reaktions- beholderen. Blandingen omrøres til et granulært bundfald, som filtreres og skylles med vand og diethylether. Det faste stof filtreres og omrøres i ether og filtreres igen og tørres til dannelse af 6,0 g af et fast stof med smp.
25 137,5-140°C. En portion af dette omkrystalliseres fra toluen/hexan (1:1) til dannelse af et analytisk rent fast stof med smp. 139-141°C.
Analyse for C20H17C1N2°! C% H% N% 30 Beregnet: 71,32 5,09 8,32
Fundet: 71,18 5,20 8,34 35 0 26 DK 167250 B1
Eksempel 48 9- (4-Chlorbenzylamino) -3,4-dihydroacridin-l (2H) -on (mellemprodukt)
Til en suspension af 8,0 g 9-amino-3,4-dihydroacridin--l(2H)-on i 75 ml dimethylsulfoxid sættes 6,1 g pulveriseret 5 kaliumhydroxid. Dette omrøres ved stuetemperatur i 0,5 timer. Til denne opløsning sættes 7,63 g 4-chlorbenzyl-chlorid opløst i 10 ml dimethylsulfoxid. Denne opløsning omrøres i 3,5 timer ved stuetemperatur.
Til reaktionsblandingen sættes derpå 200 ml vand.
10 Der omrøres i 0,5 timer, hvorefter bundfaldet samles, vaskes med vand, optages i dichlormethan og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Dette koncentreres til et fast stof, som tritureres med ethylether til dannelse af 9,3 g af et fast stof med smp. 162-164,5°C.
15 Analyse for C20H17C^N2O: C% H% N%
Beregnet: 71,32 5,09 8,32
Fundet: 71,38 5,06 8,26 20 Eksempel 26 3,4-Dihydro-9-[(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-amino]-acridin--1(2H) -on (mellemprodukt)
Til en suspension af 7,45 g 9-amino-3,4-dihydroacridin--l(2H)-on i 70 ml dimethylsulfoxid sættes 6 g pulveriseret 25 kaliumhydroxid. Til den fremkomne opløsning sættes 10,5 g pentafluorbenzylbromid. Dette omrøres ved omgivelsestempera tur i 2 timer.
Reaktionsblandingen sættes derpå til 200 ml vand og ekstraheres med 3 x ethylacetat. De kombinerede organiske 30 stoffer vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Dette sættes direkte til en magnesiumsilicat-søjle og elueres med ethylacetat, hvorpå der fås en mørk olie.
Den ønskede amin renses via flashchromatografi (ethyl-» acetat) til dannelse af 5,8 g af et fast stof med smp.
35 119-124°C. En portion på 2,0 g af dette faste stof omkrystal liseres fra ethylacetat/hexan (1:4) til dannelse af 1,3 g af et analytisk rent pulver med smp. 122-124°C.
0 27 DK 167250 B1
Eksempel 27 3,4-Dihydro-9-(2-trifluormethylbenzylamino)-acridin-1(2H)-on (mellemprodukt) I 300 ral toluen og 200 ml 30%'s kaliumhydroxid kom-5 bineres 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 3,20 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Tofase-blandingen omrøres mekanisk og opvarmes til tilbagesvaling (90°C), og der tilsættes dråbevis 30,0 g 2-trifluormethylbenzylbromid i 50 ml toluen i løbet af 1 time. Efter tilsætningen fort-10 sættes opvarmningen i 2 timer, hvorunder reaktionen når sin afslutning. Blandingen hældes i 500 ml is, og lagene isoleres. Den vandige fase ekstraheres med DCM. De organiske opløsninger kombineres, vaskes med mættet saltopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og ind-15 dampes til en olie, som renses ved præparativ højtryksvæske-chromatografi (ethylacetat). De produktholdige fraktioner inddampes til et fast stof, som omkrystalliseres fra ethyl-acetat/hexaner (1:1) til dannelse af 6,49 g fast stof med smp. 167°C.
20 Analyse for C2iHi7F3N20: C% H% N%
Beregnet: 68,10 4,63 7,56
Fundet: 67,85 4,67 7,55 25 Eksempel 28 3,4-Dihvdro-6-fluor-9-(2-trifluormethylbenzylamino)-acridin--l(2H)-on (mellemprodukt)
Til en suspension af 7,6 g 9-amino-3,4-dihydro-6--fluoracridin-1(2H)-on i 85 ml dimethylsulfoxid sættes 30 6,0 g pulveriseret kaliumhydroxid. Dette omrøres til en opløsning, og der tilsættes 7,8 g 2-trifluormethylbenzyl-chlorid. Dette omrøres i i alt 2 timer, hvorunder 2 portioner på 1 ml af benzylchloridet sættes til reaktions-* blandingen.
35 Derpå sættes 210 ml vand til reaktionsbeholderen, og det granulære bundfald filtreres, vaskes med vand, opløses i dichlormethan og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Dette koncentreres til et fast stof, som triture- 0 28 DK 167250 B1 res med ether til dannelse af 10,3 g af et fast stof med smp. 146-151°C.
En portion på 4,0 g af dette omkrystalliseres fra 20 ml n-butylacetat til dannelse af 3,2 g af et analytisk 5 rent pulver med smp. 149-152°C.
Analyse for C21H16P4N20:
Cl H« NS Beregnet: 64,94 4,14 7,21
Fundet: 64,65 4,25 7,39 10
Eksempel 29 3,4-Dihydro-9- (3-trifluormethylbenzylamino) -acridin-1 (2H) -on (mellemprodukt) I 150 ml toluen og 700 ml 30%'s kaliumhydroxid kom-15 bineres 3,00 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 0,72 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Reaktionsblandingen omrøres mekanisk og opvarmes med et dampbad. Hertil sættes dråbevis en opløsning af 13,5 g 3-trifluormethylbenzyl-bromid i 30 ml toluen i løbet af 1 time. Efter tilsætnin-20 gen fortsættes opvarmningen i 1 time, hvorunder reaktionen når sin afslutning. Den organiske fase fraskilles, vaskes med iskold mættet NaCl-opløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til en olie. Olien fortyndes med 10 ml ethylacetat og renses ved præparativ 25 højtryksvæskechromatografi (ethylacetat). De produktholdige fraktioner inddampes og omkrystalliseres fra DCM/hexan til dannelse af 2,20 g fast stof med smp. 147-149°C.
Analyse for C2iHi7F3N20: C% H% N% 30 Beregnet: 68,10 4,63 7,56
Fundet: 68,23 4,77 7,60 35 DK 167250 Bl
Eksempel 30 3,4-Pihydro-9-(4-trIfluormethylbenzylamino)-acridin-1(2H)-on (mellemprodukt) 0 29 I 300 ml toluen og 200 ml 30%'s kaliumhydroxid kom-5 bineres 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 3,20 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat-katalysator. Den mekanisk omrørte blanding opvarmes til tilbagesvaling, og der tilsættes dråbevis 30,0 g 4-trifluormethylbenzylbromid i 50 ml toluen i løbet af 1 time. Efter omrøring ved tilbage-10 svaling i 4 timer er reaktionen fuldendt ved TLC. Blandingen hældes i 50 ml is, og det vandige lag fraskilles og ekstraheres med DCM. De organiske stoffer kombineres, vaskes med mættet NaCl-opløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til en olie. Olien renses ved 15 præparativ høj tryks væskechroma tograf i (ethylacetat), og det isolerede produkt omkrystalliseres fra dichlormethan/pentan (1:1) til dannelse af 3,87 g fast stof med smp. 174-176°C.
Analyse for C21H17F3N2^: C% H% N% 20 Beregnet: 68,10 4,63 7,56
Fundet: 68,46 4,81 7,39
Eksempel 31 25 9-Amino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol
Til en afkølet suspension af 5,0 g 9-amino-3,4-di-hydro-6-fluoracridin-l-(2H)-on i 85 ml tetrahydrofuran sættes 22 ml 1M opløsning af lithiumaluminiumhydrid i THF. Dette omrøres i 1 time, hvorpå reaktionen standses 30 med 8 ml mættet ammoniumchloridopløsning. De uorganiske stoffer filtreres og skylles med ethylacetat, og de kombinerede organiske stoffer tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Dette filtreres og koncentreres til dannelse af * 5,0 g pulver med smp. 203-206°C (sønderdeling). Dette 35 omkrystalliseres fra THF/hexan til dannelse af 3,95 g af et analytisk rent pulver med smp. 207-209°C (sønderdeling).
0 30 DK 167250 B1
Analyse for ci3Hi3FN2°: C% H% N%
Beregnet: 67,23 5,64 12,06
Fundet: 67,60 5,92 12,10 5
Eksempel 32 9-Amino--l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylacridin-l-ol 2,4 g 9-Amino-3,4-dihydro-6-trifluormethylacridin-10 -1(2H)-on suspenderes i 60 ml tetrahydrofuran. Til denne afkølede opløsning sættes 9 ml 1M opløsning af lithium-aluminiumhydrid i THF. Dette omrøres i 30 minutter.
Reaktionen standses med 5 ml mættet ammoniumchlorid-opløsning. Denne fortyndes derpå med ethylacetat, og de 15 uorganiske stoffer filtreres og skylles med ethylacetat.
De kombinerede organiske stoffer tørres derpå over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til dannelse af 2,4 g af et fast stof med smp. 221-225°C (sønderdeling). Dette kombineres med 1,4 g fra en tidligere reaktion og omkry-20 stalliseres fra THF/hexan (1:1) til dannelse af 2,1 g af et analytisk rent pulver med smp. 224-226°C (sønderdeling) .
Analyse for ci4Hi3F3N20i C% H% N%
Beregnet: 59,57 4,64 9,93 25 Fundet: 59,99 4,67 9,95
Eksempel 33 9-Benzylamino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol 30
Til en afkølet suspension af 4,85 g 9-benzylamino--3,4-dihydro-6-fluoracridin-l(2H)-on i 80 ml THF sættes 7,5 ml 1M opløsning af lithiumaluminiumhydrid i THF. Dette omrøres i 1 time..
* 35 0 31 DK 167250 B1
Reaktionen standses derpå med 5 ml mættet ammonium-chloridopløsning. De uorganiske stoffer filtreres og skylles med ethylacetat. De kombinerede organiske stoffer tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til et fast 5 stof, som tritureres med ethylether til dannelse af 3,3 g af et pulver med smp. 155-162°C. Dette omkrystalliseres fra ethylacetat/hexan (120 ml) til dannelse af 2,4 g af et analytisk rent fast stof med smp. 164-166°C.
Analyse for C20H19FN2O: 10 C% H% N%
Beregnet: 74,51 5,94 8,69
Fundet: 74,39 5,96 8,58 15 Eksempel 34 9-Benzylamino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol
Til 100 ml tørt THF sættes 2,90 g 9-benzylamino-6--chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on. Den mekanisk omrørte opløsning afkøles med is under nitrogen, og der tilsættes 20 dråbevis 4,3 ml 1 M lithiumaluminiumhydrid-opløsning i THF i løbet af 10 minutter. Efter 1 times omrøring ved 10°C er reaktionen tilendebragt ved TLC, og den standses med 1 ml mættet ammoniumchloridopløsning. De uorganiske salte frafiltreres, og filtratet inddampes til et fast stof.
25 Det faste stof omkrystalliseres fra dichlormethan/pentan (1:1) til dannelse af 2,14 g fast stof med smp. 163°C.
Analyse for C20H19ClN2O: C% H% N%
Beregnet: 70r90 5,65 8,27 30 Fundet: 70,75 5,78 8,21 % 35 0 32 DK 167250 B1
Eksempel 35 9-Benzylamino-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin--l-ol
Til en afkølet opløsning af 3,5 g 9-benzylamino-3,4-5 -dihydro-6-trifluormethylacridin-1(2H)-on i 60 ml THF
sættes 5 ml 1M opløsning af lithiumaluminiumhydrid i THF. Dette omrøres i 1 time ved istemperatur.
Reaktionen standses derpå med 5 ml mættet ammonium-chloridopløsning. De uorganiske stoffer filtreres og skylles 10 med ethylacetat, og de kombinerede organiske stoffer tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Dette koncentreres til et fast stof med smp. 153-157°C, som omkrystalliseres fra iso-propylether til dannelse af 2,0 g af et analytisk rent pulver med smp. 156-158°C.
15 Analyse for C2iH]_9F3N20: C% H% N%
Beregnet: 67,73 5,14 7,52
Fundet: 67,49 5,01 7,42 20
Eksempel 36 9-(3-Fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol I 100 ml THF opløses 3,00 g 3,4-dihydro-9-(3-fluor-benzylamino)-acridin-1(2H)-on. Den mekanisk omrørte op-25 løsning afkøles i is under nitrogen, og der tilsættes dråbevis 4,68 ml 1M lithiumaluminiumhydrid i THF i løbet af 15 minutter. Efter 0,5 timer viser TLC-analyse, at reaktionen er tilendebragt, og der neutraliseres med 1 ml mættet ammoniumchloridopløsning, og de fremkomne salte 30 filtreres. Filtratet inddampes til en olie, som krystalliserer ved triturering med pentan. Det faste stof filtreres og omkrystalliseres fra dichlormethan/pentan (1:1) til dannelse af 2,50 g fast stof med smp. 128°C.
* Analyse for C2Q H19FH20: 35 C% H% N%
Beregnet: 74,51 5,94 8,69
Fundet: 74,78 5,94 8,93 0 33 DK 167250 B1
Eksempel 37 9-(4-Fluorbenzylamino)-1,2/3,4-tetrahydroacridin-l-ol 1 100 ml tørt THF opløses 3,00 g 3,4-dihydro-9--(4-fluorbenzyl)-aminoacridin-1(2H)-on. Den mekanisk om- 5 rørte opløsning afkøles i is, og der tilsættes 4,68 ml 1M LiAlH4 i THF i løbet af 5 minutter. Efter 1/2 time er reaktionen tilendebragt ved TLC. Det overskydende hydrid neutraliseres med 1 ml mættet ammoniumchloridopløsning,. og de fremkomne salte filtreres. THF-filtratet inddampes 10 til et fast stof, som omkrystalliseres fra dichlormethan/-pentan (1:1) til dannelse af 2,47 g fast stof med smp.
169,5-170°C.
Analyse for C20H19FN2O; C% H% N% 15 Beregnet: 74,51 5,94 8,69
Fundet: 74,42 5,86 8,83
Eksempel 38 6-Chlor-9-(4-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-20 -l~ol
Til 100 ml tørt THF sættes 4,06 g 6-chlor-3,4-di-hydro-9-(4-fluorbenzylamino)-acridin-1(2H)-on, og den mekanisk omrørte opløsning afkøles til 10°C under en nitrogenatmosfære. Til reaktionsblandingen sættes 5,8 ml 1M 25 LiAlH4 i THF i løbet af 15 minutter. Efter 1/2 time er reaktionen tilendebragt ved TLC-analyse, og den standses med 1 ml mættet ammoniumchloridopløsning, og de uorganiske salte frafiltreres. Filtratet inddampes til et fast stof, som omkrystalliseres fra dichlormethan til dannelse af 30 3,18 g fast stof. Forbindelsen undergår en krystalstruk turændring ved 176-177°C, før den smelter ved 187-188°C.
Analyse for C^QH^gClF^O: C% H% N% y Beregnet: 67,32 5,08 7,85 35 Fundet: 67,03 4,96 7,60 o 34 DK 167250 B1
Eksempel 3 9 9- (2-Chlorbenzylaminol -1,2,3,4-tetrah,ydroacridin-l-ol
Til en afkølet suspension af 4,0 g 9-(2-chlorbenzyl-amino)-3,4~dihydroacridin-l(2H)-on i 75 ml tetrahydrofuran 5 sættes 6,5 ml 1M opløsning af lithiumaluminiumhydrid i THF. Dette omrøres ved isbadtemperatur i 1,5 timer.
Reaktionen standses derpå med 15 ml mættet ammonium-chloridopløsning. Saltene filtreres, vaskes med ethylace-tat, og filtratet tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
10 Dette koncentreres til et fast stof, som tritureres med ethylether og filtreres til dannelse af 3,8 g af et pulver med smp. 136-141°C. Dette omkrystalliseres fra ethylacetat til dannelse af 2,75 g af et analytisk rent fast stof med smp. 141-143°C.
15 Analyse for C20H19C1N2O: C% H% N%
Beregnet: 70,89 5,65 8,27
Fundet: 70,80 5,55 8,19 20 Eksempel 40 9- (3-Chlorbenzvlamino) -1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol
Til en isafkølet suspension af 3,6 g 9-(3-chlorben-zylamino)-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on i 75 ml THF sættes en 1M opløsning af lithiumaluminiumhydrid i THF (6 ml) .
25 Dette omrøres ved isbadtemperatur i 45 minutter.
Reaktionen standses derpå med 15 ml mættet ammonium-chloridopløsning, bundfaldet filtreres og vaskes med ethylacetat, og de organiske stoffer tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Der koncentreres til et fast stof, som 30 tritureres med ethylether til dannelse af 3,6 g af et fast stof med smp. 140-142°C.
Analyse for c2oH19C^N20: C% H% N% » Beregnet: 70,89 5,65 8,27 35 Fundet: 71,01 5,85 8,26 0 35 DK 167250 B1
Eksempel 41 9-(4-Chlorbenzylamino)-1,2,3/4-tetrahydroacridin-l-ol
Til en afkølet opløsning af 6,25 g 9-(4-chlorbenzyl-amino)-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on i 140 ml tetrahydrofuran 5 sættes 10 ml 1M LiAlH^-opløsning i THF. Dette omrøres ved isbadtemperatur i 1 time.
Reaktionen standses derpå med 10 ml mættet ammonium-chloridopløsning, de uorganiske stoffer filtreres og vaskes med ethylacetat. De kombinerede organiske stoffer tør- 10 res over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til et fast stof. Dette omkrystalliseres fra ethylacetat til dannelse af 5,1 g af et analytisk rent stof med smp.
175,5-177,5°C.
Analyse for C20H19c1N2O: 15 Ct H% Ht
Beregnet: 70,89 5,65 8,27
Fhndet: 71,09 5,69 8,24
Eksempel 42 20 1» 2,3,4-Tetrahydro-9-(2-trifluormethylbenzylamino)-acridin- -l-ol I 100 ml tørt THF opløses 4,31 g 3,4-dihydro-9-(2--trifluormethylbenzylamino)-acridin-l(2H)-on, og den mekanisk omrørte opløsning afkøles til 10°C under nitrogen.
25 Til opløsningen sættes dråbevis 5,.8 ml 1M LiAlH^ i THF i løbet af 15 minutter. Mindre end 0,5 timer efter tilsætningen er reaktionen tilendebragt ved TLC, og den standses med 1 ml mættet ammoniumchlorid, og saltene filtreres. Filtratet inddampes til et fast stof, som opløses i dichlormethan.
30 Dichlormethanopløsningen tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet tilbagesvales, og pentan tilsættes for at bevirke krystallisation. Krystallerne samles fra den afkølede moderlud til dannelse af 3,44 g * fast stof med smp. 158-160°C.
35 Analyse for C21H19F3N20: C% H% N%
Beregnet: 67,73 5,14 7,52
Fundet: 67,88 5,26 7,58 0 36 DK 167250 B1
Eksempel 43 6-Fluor-l/2,3/4-tetrahydro-9-(2-trifluormethylbenzylamino)--acr idin-l-ol
Til en afkølet opløsning af 5,7 g 3,4-dihydro-6-fluor-5 -9- (2-trifluormethylbenzylamino)-acridin-1(2H)-on i 80 ml tetrahydrofuran sættes 7,5 ml 1M opløsning af lithium-aluminiumhydrid i THF. Dette omrøres i 0,5 timer, hvorpå reaktionen standses med 6 ml mættet ammoniumchloridopløs-ning. De uorganiske stoffer filtreres, skylles med ethyl-10 acetat, og de kombinerede organiske stoffer tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Der koncentreres til et fast stof, som tritureres med ether til dannelse af 5,1 g af et pulver. Dette omkrystalliseres to gange fra ethylacetat/hexan til dannelse af 3,1 g analytisk rene krystaller med smp.
15 149-153°C.
Analyse for C21H18F4N20: C% H%_ N%
Beregnet: 64,61 4,65 7,18
Fundet: 64,76 4,75 7,06 20
Eksempel 44 l,2,3,4-Tetrahydro-9-(3-trifluormethylbenzylamino)-acridin--l-ol I 100 ml tørt THF opløses 3,86 g 3,4-dihydro-9-(3-25 -trifluormethylbenzyl) -aminoacridin-1 (2H) -on. Opløsningen omrøres mekanisk under nitrogen og afkøles i is. Til opløsningen sættes dråbevis 5,2 ml 1M LiAlH^ i THF. Efter omrøring i yderligere 0,5 timer er reaktionen tilendebragt. Der neutraliseres med 1 ml mættet ammoniumchlorid, og 30 saltene frafiltreres. THF-Filtratet inddampes til en olie, som størkner ved triturering med pentan. Det faste stof omkrystalliseres fra dichlormethan/pentan (1:1) til dannelse af 3,12 g fast stof med smp. 154-155°C.
* Analyse for C21H19F3N20: 35 C% H% N%
Beregnet: 67,73 5,14 7,52
Fundet: 67,92 5,19 7,65 0 37 DK 167250 B1
Eksempel 45 1,2,3,4-Tetrahydro-9-(4-trifluormethylbenzylamino)-acridin--l-ol I 100 ml tørt THF opløses 2,49 g 3,4-dihydro-9-(4-5 -trifluormethylbenzylamino)-acrldin-1(2H)-on. Den mekanisk omrørte opløsning afkøles under nitrogen til 10°C, og der tilsættes dråbevis 3,4 ml 1M LiAlH4 i THF i løbet af 10 minutter. Efter 1/2 times omrøring er reaktionen tilendebragt. Der neutraliseres med 1 ml mættet ammoniumchlorid-io opløsning, og de fremkomne salte filtreres. Filtratet inddampes til et fast stof, som omkrystalliseres fra dichlor-methan/pentan (1:1) til dannelse af 1,91 g fast stof med smp. 174-176°C.
Analyse for C2iHi9F3N2^: 15 C% H% N%
Beregnet: 67,73 5,14 7,52
Fundet: 68,11 5,02 7,47
Eksempel 46 20 9- [2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyl)-amino]-1,2,3,4-tetrahydro- acridin-l-ol-fumarat
Til en afkølet opløsning af 3,8 g 3,4-dihydro-9-- [ (2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-amino]-acridin-1(2H)-on i 60 ml tetrahydrofuran sættes 5 ml 1M opløsning af lithium-25 aluminiumhydrid i THF. Efter 1 time tilsættes yderligere 1 ml LiAlH4-opløsning. Dette omrøres i 0,5 timer, hvorpå reaktionen standses med 5 ml mættet ammoniumchloridopløs-ning. De uorganiske stoffer filtreres og skylles med varmt THF. Filtratet fortyndes med ethylacetat og tørres over 30 vandfrit magnesiumsulfat. Dette koncentreres derpå til et fast stof, som tritureres med diethylether til dannelse af 2,25 g af et pulver med smp. 202-207°C (sønderdeling).
Den frie base opløses i 150 ml ethanol og 50 ml * methanol, og der gøres surt med en ethanolisk fumarsyre-35 opløsning. De fremkomne krystaller samles og tørres til dannelse af 2,15 g af et fast stof med smp. 214-216°C (sønderdeling).
0 38 DK 167250 B1
Analyse for C20H15F5N2O: C% H% N%
Beregnet: 56,47 3,75 5,49
Fundet: 56,56 3,96 5,47 5 10 15 20 25 30 * 35

Claims (10)

  1. 39 DK 167250 B1 1. 9-Aminoacridinderivater, kendetegnet ved, at de har formlen 5 h^r1 10 hvori X er hydrogen, halogen, eller trifluormethyl, og R1 er hydrogen eller phenyl-C^-Cg-alkyl, hvori phenylgruppen kan være substitueret med halogen eller trifluormethyl, 15 en optisk antipode deraf, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og solvater deraf. 2. 9-Aminoacridinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacri-din-l-ol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionsalt 20 deraf. 3. 9-Aminoacridinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 9-benzylamino-1,2,3,4-tetrahydro-acridin-l-ol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
  2. 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptablet syreadditionssalt deraf ifølge krav 1 i forbindelse med en farmaceutisk acceptabel bærer.
  3. 5. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel, som er nyttigt ved behandling af forskellige hukommelsesdysfunktioner, som er karakteriseret ved formindsket cholinerg funktion.
  4. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse 35 med formlen I 40 DK 167250 B1 Bs I H 0H 5 hvori X er hydrogen, halogen eller trifluormethyl,
  5. 10 R1 er hydrogen eller phenyl-C^^-Cg-alkyl, hvori phenylgruppen kan være substitueret med halogen eller trifluormethyl, en optisk antipode deraf, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og solvater deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II 15 o
  6. 20 I H hvori X har den ovennævnte betydning, cycliseres i nærværelse af et metalhalogenid til dannelse af en forbindelse med formlen IV NH o
  7. 25. II IV 30 hvori X har den ovennævnte betydning, som derefter enten a) omsættes med en forbindelse med formlen RW, hvori R er phenyl-C^-Cg-alkyl, hvori phenylgruppen kan være substitueret med halogen eller trif luormethyl, og W er Cl, Br, 35. eller gruppen OSO3CH3, til dannelse af en forbindelse med formlen V DK 167250 B1
  8. 41. R XN/ O V hvori R og X har den ovennævnte betydning, som derefter omsættes med et egnet metalhydrid, såsom L1AIH4, 10 og det fremkomne produkt hydrolyseres, til dannelse af en forbindelse med formlen XI/I H\/R ? H OH
  9. 15 XI>/I hvori X og R har den ovennævnte betydning, eller 20 b) omsættes med et egnet metalhydrid, såsom LiAlH^ og det fremkomne produkt hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med den almene formel NEL·
  10. 1. H OH 25 hvori X har den ovennævnte betydning. *
DK488885A 1984-10-25 1985-10-24 9-amino-acridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler DK167250B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/664,731 US4631286A (en) 1984-10-25 1984-10-25 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US66473184 1984-10-25
US06/781,155 US4695573A (en) 1984-10-25 1985-10-01 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US78115585 1985-10-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK488885D0 DK488885D0 (da) 1985-10-24
DK488885A DK488885A (da) 1986-04-26
DK167250B1 true DK167250B1 (da) 1993-09-27

Family

ID=27099040

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK488885A DK167250B1 (da) 1984-10-25 1985-10-24 9-amino-acridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler
DK141992A DK168704B1 (da) 1984-10-25 1992-11-26 N-(3-Oxocyclohexen-1-yl)-2-aminobenzonitrilderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK141992A DK168704B1 (da) 1984-10-25 1992-11-26 N-(3-Oxocyclohexen-1-yl)-2-aminobenzonitrilderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4839364A (da)
EP (1) EP0179383B1 (da)
JP (1) JPH01125362A (da)
KR (1) KR900007624B1 (da)
AR (1) AR247394A1 (da)
AT (1) ATE63903T1 (da)
AU (2) AU589141B2 (da)
CA (1) CA1292744C (da)
DE (1) DE3582995D1 (da)
DK (2) DK167250B1 (da)
ES (3) ES8701165A1 (da)
FI (1) FI86421C (da)
GR (1) GR852555B (da)
HU (1) HU196183B (da)
IE (1) IE58696B1 (da)
IL (3) IL90300A (da)
NO (1) NO172847C (da)
NZ (2) NZ213932A (da)
PH (1) PH22614A (da)
PT (1) PT81362B (da)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
GB8610980D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Heterocyclic fused tricyclic compounds
US4789678A (en) * 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
US4816456A (en) * 1986-10-01 1989-03-28 Summers William K Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states
US4753950A (en) * 1986-11-24 1988-06-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds
US4897400A (en) * 1987-02-13 1990-01-30 Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal
FI91401C (fi) * 1987-03-17 1994-06-27 Hoechst Roussel Pharma Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi
US4762841A (en) * 1987-03-30 1988-08-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(b)quinoline-2,1'cycloalkanes)
ATE92046T1 (de) * 1987-04-20 1993-08-15 Hoechst Roussel Pharma 9-hydroxyamino-tetrahydroacridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente.
US6075144A (en) 1987-04-20 2000-06-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds
US4843079A (en) * 1987-04-23 1989-06-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Fused heteroalkylene quinolinamines
US4970316A (en) * 1987-05-07 1990-11-13 American Home Products Corporation Pyrano-, thiopyrano- and cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
EP0306826A1 (en) * 1987-09-08 1989-03-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-(substituted alkylidene)fused bicycloalkylidene and hetero-alkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
US5013741A (en) * 1987-09-08 1991-05-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US5037833A (en) * 1988-07-25 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US4800203A (en) * 1987-09-24 1989-01-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo(1,2-b)cinnolines
US5202440A (en) * 1987-10-05 1993-04-13 Pfizer Inc. Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives
US4985430A (en) * 1987-12-03 1991-01-15 Mitsubishi Kasei Corporation 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
ATE89553T1 (de) * 1988-11-16 1993-06-15 Hoechst Roussel Pharma Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridine, verfahren fuer ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
US4927820A (en) * 1988-11-25 1990-05-22 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine
GB8827704D0 (en) * 1988-11-28 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New acridine derivatives & processes for their production
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
US4916135A (en) * 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
US5053513A (en) * 1990-03-29 1991-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method of reducing a carbonyl containing acridine
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB2264707A (en) * 1991-06-18 1993-09-08 Roger Michael Marchbanks Acridine derivatives for treating alzheimer's disease
US5434165A (en) * 1991-11-18 1995-07-18 Sanawa Kagaku Kenkyusho Company, Ltd. Nootropic agents, compositions of, and method of use thereof
JP2873898B2 (ja) * 1992-04-13 1999-03-24 富山化学工業株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法
US5247091A (en) * 1992-07-30 1993-09-21 Hoechst Celanese Corporation Preparation of enamines in aqueous media
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
ES2059263B1 (es) * 1992-10-27 1995-10-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol.
WO1995003052A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Warner-Lambert Company Controlled release tacrine drug delivery systems and methods for preparing same
US5434170A (en) * 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
ES2144353B1 (es) * 1997-12-26 2001-01-01 Consejo Superior Investigacion Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion.
KR100381716B1 (ko) * 2000-10-09 2003-04-26 한국화학연구원 항암활성을 가지는 아크리딘 유도체
US20050222123A1 (en) 2004-01-27 2005-10-06 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
WO2006004201A1 (ja) * 2004-07-01 2006-01-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. 神経再生促進剤
WO2006050359A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
WO2006059252A2 (en) * 2004-11-12 2006-06-08 Neurochem (International) Limited Methods and fluorinated compositions for treating amyloid-related diseases
US20080188510A1 (en) * 2005-05-23 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel methods using zonisamide
CA2650711A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
AU2015205995A1 (en) * 2014-01-15 2016-07-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Water soluble 4-azapodophyllotoxin analogs
KR101586473B1 (ko) * 2014-04-30 2016-01-19 (주)이컴프 스크롤 압축기
RU2567388C1 (ru) * 2014-12-10 2015-11-10 Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE532397C (de) * 1929-04-23 1931-08-27 J D Riedel E De Haeen Akt Ges Verfahren zur Darstellung polycyclischer Basen
US3122553A (en) * 1959-08-20 1964-02-25 Bansen Inc 4-alkyl resorcinolates of aminoacridines
US3033866A (en) * 1960-02-17 1962-05-08 Smith Kline French Lab Novel 9-acridanemethanol derivatives
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
US3318896A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
DE2337474C2 (de) * 1973-07-24 1982-01-21 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel
PL101032B1 (pl) * 1976-04-06 1978-11-30 Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli
DE2748333A1 (de) * 1977-10-28 1979-05-03 Hoechst Ag Mittel gegen malaria
US4550113A (en) * 1982-08-19 1985-10-29 Nauchno-Issledovatelsky Institut Po Biologicheskikm Ispytaniyam Khimicheskikh Soedineny 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)quinoline monohydrate hydrochloride as stimulant of neuro-muscular transmission of smooth muscles
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
DK569087A (da) * 1986-10-31 1988-05-01 Sumitomo Pharma Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
AU615768B2 (en) 1991-10-10
JPH0584306B2 (da) 1993-12-01
GR852555B (da) 1986-02-24
AU3823489A (en) 1989-10-26
FI854156A0 (fi) 1985-10-23
AU4903885A (en) 1986-05-01
NZ213932A (en) 1990-12-21
CA1292744C (en) 1991-12-03
FI86421B (fi) 1992-05-15
HUT41009A (en) 1987-03-30
PT81362B (pt) 1987-11-30
KR860003227A (ko) 1986-05-21
US4839364A (en) 1989-06-13
EP0179383B1 (en) 1991-05-29
NZ229248A (en) 1990-12-21
DK168704B1 (da) 1994-05-24
FI86421C (fi) 1992-08-25
IE852632L (en) 1986-04-25
DK141992A (da) 1992-11-26
ES8701165A1 (es) 1986-11-16
ES8802383A1 (es) 1988-05-16
NO172847C (no) 1993-09-15
DK488885D0 (da) 1985-10-24
NO904711L (no) 1986-04-28
IL76796A (en) 1990-03-19
ES8801213A1 (es) 1988-01-01
JPH01125362A (ja) 1989-05-17
KR900007624B1 (ko) 1990-10-17
PT81362A (en) 1985-11-01
IL90300A (en) 1990-11-29
IE58696B1 (en) 1993-11-03
HU196183B (en) 1988-10-28
DK141992D0 (da) 1992-11-26
AU589141B2 (en) 1989-10-05
ES554569A0 (es) 1988-01-01
ATE63903T1 (de) 1991-06-15
ES554568A0 (es) 1988-05-16
EP0179383A2 (en) 1986-04-30
NO904711D0 (no) 1990-10-30
IL76796A0 (en) 1986-02-28
PH22614A (en) 1988-10-17
IL90300A0 (en) 1989-12-15
NO172847B (no) 1993-06-07
AR247394A1 (es) 1994-12-29
DE3582995D1 (de) 1991-07-04
ES548137A0 (es) 1986-11-16
EP0179383A3 (en) 1987-01-28
FI854156L (fi) 1986-04-26
DK488885A (da) 1986-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167250B1 (da) 9-amino-acridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler
US4695573A (en) 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4631286A (en) 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
EP0496314B1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments
FI101297B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi
US4754050A (en) 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
EP0567090B1 (en) Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors
US4835275A (en) Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds
EP0368188B1 (en) 1,2,3,4-Tetrahydro-1,9-acridinediamines, a process for their preparation and their use as medicaments
FI90416C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi
AU623452B2 (en) Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments
DK174628B1 (da) Anellerede heteroalkylenquinolinaminer, isomere og salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler
DK168290B1 (da) 4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel med aktivitet til lettelse af hukommelses-dysfunktion samt farmaceutisk præparat indeholdende et af de nævnte derivater
US5472975A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds
EP0405342A1 (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US5192789A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds
US4652567A (en) Benzo(c)-1,5-naphthyridines useful for treating a patient having drug induced memory impairment in need of memory enhancement
FI90872B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi
NZ226055A (en) N-(substituted alkylidene) fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines, and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK