DK166152B - Fremgangsmaade til fremstilling af penemforbindelser - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af penemforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK166152B
DK166152B DK538183A DK538183A DK166152B DK 166152 B DK166152 B DK 166152B DK 538183 A DK538183 A DK 538183A DK 538183 A DK538183 A DK 538183A DK 166152 B DK166152 B DK 166152B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
group
formula
penem
defined above
Prior art date
Application number
DK538183A
Other languages
English (en)
Other versions
DK166152C (da
DK538183A (da
DK538183D0 (da
Inventor
Viyyoor Moopil Girijavallabhan
Ashit Kumar Ganguly
Patrick Anthony Pinto
Richard William Versace
Stuart Walter Mccombie
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/445,295 external-priority patent/US4530793A/en
Priority claimed from US06/458,511 external-priority patent/US4435412A/en
Priority claimed from US06/461,845 external-priority patent/US4435413A/en
Priority claimed from US06/462,723 external-priority patent/US4456609A/en
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of DK538183D0 publication Critical patent/DK538183D0/da
Publication of DK538183A publication Critical patent/DK538183A/da
Publication of DK166152B publication Critical patent/DK166152B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166152C publication Critical patent/DK166152C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Measuring Magnetic Variables (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)

Description

DK 166152 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af penemforbindelser med den i krav 1's indledning definerede almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's 5 kendetegnende del anførte.
Penemer, der udgør en nylig forøgelse af familien af syntetiske &-lactamer, har virksom antibakteriel aktivitet. De er hidtil blevet fremstillet ved besværlige/ tidsrøvende flertrinsprocesser, der resulterer i lave ud-10 bytter og derfor er uøkonomiske.
Det er velkendt, at penemforbindelser med identiske strukturer, bortset fra stereo-konfiguration, har meget varierende anti-bakterielle aktiviteter. Fremstilling af forbindelser med den ønskede stereo-konfiguration 15 er derfor vigtig. Europæisk patentpublikation nr.
0.013.662 omtaler en fremgangsmåde, der gør det muligt at fremstille penemforbindelser, men kun som en blanding af stereo-isomere. Forbindelsen med den ønskede stereo-konfiguration skal derefter fraskilles fra blandingen 20 ved en tidsrøvende proces.
Europæisk patentpublikation nr. 0.058.317 omtaler en stereospecifik fremgangsmåde til fremstilling af penemforbindelser. Denne er en ønskelig fremgangsmåde til fremstilling af store mængder af en enkelt, specifik 25 penemforbindelse. Hvis det imidlertid er ønsket at fremstille penemforbindelser til forsøgsformål med forskellige substituenter i 2-stillingen, er nævnte fremgangsmåde ikke effektiv.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse 30 angår fremstilling af penemforbindelser med den almene formel I
35 I
#-N --·\ o coox 2
DK 166152B
hvor R er hydrogen, lavere alkyl, -CH^CF^, -CH2-CH2F, -CH2-CH(OH)-CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -1-methylimidazolyl-2-yl-methyl, -CH2-CH2-NH-CO-CH2-NH2, -CH2-CH2-CO-NH-5 CH3, -CH2-CH2“NH2, benzyl, -CH2CH2-C1, phenylthioethyl,
CH2CH2-S-^^I
^ q cyanomethyl, -CH2-CO-CH3, -CH2C02CH3, -CH2-CH2-CN, CH2-^>HH2 -CH2COONa, -CH2CH2COONa, 15 -CH2-CH(OH)COONa, -CH2-CH(OH)-CH3, -CH2-C(NH)-N(CH3)2, -CH0-C-CH^, N0H -ch3-s^ li CH3 20 -CH2CH2-s-^ jl CH3 25 30
XD
eller 35
DK 166152B
3
HO
ΎΊ -ch2ch2-s^n^ og
5 X er hydrogen, natrium eller en carboxy-beskyttende gruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen VI
JP« ? A_p-· s - c - y 10 ^ VI ch2-r2 hvor R2 er en beskyttet carboxygruppe, og Y er en elimi-nerbar gruppe, underkastes intramolekylær ringslutning i vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en ikke-nucleo-fil, stærk base ved en temperatur fra -50°C til -100°C til dannelse af en tautomer forbindelse [(Va), (Vb)] 20
OH S SH OH S S
v Λ_/ _^ c- } N R2 /-N\ 25 O O R2 (Va) (Vb) hvor R2 er som ovenfor defineret, og at, om. ønsket, en 30 sådan tautomer forbindelse omdannes til en forbindelse med formlen I, hvor R er en organisk gruppe som ovenfor defineret, idet R indføres ved (i) omsætning med en forbindelse med formlen
35 RZ
hvor R er en organisk gruppe som ovenfor defineret, og z er en eliminerbar gruppe, 4
DK 166152B
(ii}(til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R er en eventuelt substitueret (C2-Cg)alkylgruppe som ovenfor defineret), olefinaddition under anvendelse af et 1,2-umættet, eventuelt substitueret 5 (C2-Cg)alkylen, (iii)(til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R er en (C2-Cg)alkylgruppe med en hydroxygruppe bundet til det andet carbonatom fra svovlatomet og eventuelt bærer én eller flere substituenter som 10 ovenfor defineret), omsætning med en eventuelt sub stitueret 1,2-epoxy-(C2-Cg)alkan, hvorhos ved ovennævnte fremgangsmåde enhver funktionel gruppe i reaktanterne kan være beskyttet med beskyttelsesgrupper, der fjernes på et hvilket som helst egnet 15 procestrin, og en opnået forbindelse med formlen I, om ønsket, underkastes afbeskyttelse af en beskyttet car-boxylgruppe R2, om tilstede, og isoleres som den fri syre, et farmaceutisk acceptabelt salt eller en farmaceutisk acceptabel ester.
20 Denne særlige fremgangsmåde er egnet til fremstil- * ling af kendte og hidtil ukendte penemer i højt udbytte.
En primær fordel ved fremgangsmåden er, at den er stereospecifik og kan fremstille forbindelser udelukkende med den foretrukne stereo-konfiguration.
25 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen dannes først den tautomere forbindelse med formlerne Va og Vb. Derefter indføres i et enkelt trin R-gruppen i 2 stillingen.
Næsten enhver R-gruppe kan indføres på denne måde. Det er derfor muligt at masseproducere en stor mængde af den 30 tautomere forbindelse (Va og Vb) og anvende denne forbindelse til let at fremstille mange forskellige penem-forbindelser, hvilket er demonstreret i de nedenstående eksempler.
Ved fremgangsmåden ifølge nævnte EP-0.058.317 35 måtte ovennævnte R-gruppe være indeholdt i nævnte publikations forbindelse III, der derefter skal omdannes til 5
DK 166152B
publikationens forbindelse II, som til slut omdannes til publikationens penemforbindelse I. Hvis der skal foretages syntese af adskillige penemer med forskellige R-grup-per, må der således for hver enkelt ønsket penem gennem-5 føres tre trin, hvorimod det ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kun er nødvendigt med et enkelt trin, nemlig omdannelsen af Va^zz^TVb til det ønskede penemprodukt.
Ved de ovennævnte, ved fremgangsmåden ifølge op-10 findelsen anvendte omsætninger (i), (ii) eller (iii) til indføring af R-gruppen er ved omsætningen (i) typiske eliminerbare grupper Z halogenider, f.eks. chlor, brom og iod, hydroxy og trichlormethylsulfonyl.
Ved olefin-additionen (ii) dannes en forbindelse 15 med formlen I, hvor R er en eventuelt substitueret (C2~Cg)alkylgruppe.
Denne type omsætning er for eksempel anvendelig ved fremstilling af 2-alkylthio-substituerede penemer.
Ved anvendelse af olefiner med formlen 20 R3CH=CH2 hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl, f.eks. methyl, . ethyl eller propyl, kan der dannes forbindelser med formlen I, hvor R er ethyl, propyl, butyl og pentyl.
Ved omsætningen (iii) med en eventuelt substitue-25 ret 1,2-epoxy-(C2~Cg)alkan dannes en forbindelse med formlen I, hvor R er en (C2~Cg)alkylgruppe med en hy-droxygruppe bundet til det andet carbonatom fra svovlatomet og eventuelt bærende én eller flere andre substitu-enter.
30 Denne type omsætning kan således for eksempel an vendes til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R er f.eks.:
H
35 CH2 ' <r - *13
OH
6
DK 166152B
hvor er hydroxy{lavere)alkyl eller carboxy(lavere)-alkyl, hvor carboxygruppen kan være esterificeret eller saltdannet. Ved anvendelse af glycidol kan for eksempel vindes en forbindelse med formlen I, hvor R er 2,3-di-5 hydroxy-propyl. Glycidinsyre og alkalimetalglycidater fører til forbindelser med formlen I, hvor R er henholdsvis 2-hydroxy-3-carboxyl-propyl og alkalimetalsalte deraf.
For simpelheds skyld vil den tautomere forbindelse 10 [(Va), (Vb)] i det følgende blive betegnet blot som forbindelsen V.
Egnede carboxyl-beskyttende grupper er dem, der kan fjernes under konventionelle betingelser uden at reagere med andre funktionelle grupper, der er til stede 15 på β-lactamen, for eksempel allyliske, cyano(lavere)alkyl, (lavere)alkylsilylilavere)alkyl, sulfonestre, p-nitrobenzyl og trichlorethyl. For eksempel er den foretrukne beskyttelsesgruppe i R2 allyl.
Angivelsen "(lavere)alkyl" omfatter, med mindre 20 andet er angivet, forgrenede og ligekædede alkylgrupper med 1-6, fortrinsvis 1-4 C-atomer og omfatter for eksempel methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, pentyl og hexyl.
Angivelsen "fjernelig hydroxy-beskyttende gruppe" 25 betyder enhver gruppe, der er almindeligt benyttet til dette formål, blot med det krav, at den skal være kompatibel med hydroxy-substituenten på penemerne og β-lactam· mellemprodukterne og kunne fjernes under anvendelse af elementært zink eller ethvert andet konventionelt middel 30 til dette formål, der ikke ugunstigt påvirker penem- eller β-lactam-mellemprodukt·!·strukturen. De foretrukne hydroxy-beskyttende grupper omfatter trichlorethoxycar-nonyl, dimethyltributylsilyl, trimethylsilyloxycarbonyl og trimethylsilyl.
7
DK 166152B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes til fremstilling af penemer af enhver ønsket stereokemi. Den mest foretrukne stereokemi for penem-slutforbindelserne er (5R,6S,8R), og mindre foretrukket er (5R, 6R,8S) . Slutte penemer af ønsket stereokemi kan vindes ved valg af udgangsmateriale med passende stereokemi.
Ringslutningen af forbindelsen med formlen VI til den tautomere forbindelse V gennemføres i et vandfrit/ inert organisk opløsningsmiddel, for eksempel tetrahydro-jq furan, i nærværelse af en ikke-nucleofil, stærk base, for eksempel lithiumdiisopropylamid (LDA) og lithium-di-(trimethylsilyl)amin, ved fra -50 til -100°C og fortrinsvis ved ca. -70°C. Reaktionen vil i almindelighed være tilendebragt i løbet af fra ca. 5 minutter til 24 timer.
^ Sædvanligvis vil der blive anvendt en hovedsageligt ækvimolær mængde af den stærke base.
Omdannelsen af en tautomer forbindelse V til en forbindelse I gennemføres typisk i et vandfrit indifferent organisk opløsningsmiddel, for eksempel tetrahydro-2o furan, ethylether eller dioxan, ved temperaturer beliggende fra ca. -10 til ca. 45°C, f.eks. fra 10 til 45°C, idet stuetemperatur (ca. 25°C) foretrækkes.
Afbeskyttelse af hydroxygruppen i 8-stillingen kan være sket forud, ved anvendelse af passende reagenser, 25 som nedenfor omtalt, i nævnte opløsningsmidler og inden for et tilsvarende temperaturområde. Omdannelsen til forbindelsen I kan således gennemføres som en fortsættelse af et sådant forudgående afbeskyttelsestrin, nemlig uden isolering af den tautomere forbindelse V. De 2o samnie opløsningsmidler vil således blive anvendt i begge trin, og det vil også være almindeligt at gennemføre reaktionerne ved omtrent den samme temperatur, eller i det mindste inden for samme ovennævnte temperaturområde i begge trin. Hvis den tautomere først isoleres, kan der i dette 8
DK 166152B
trin anvendes andet opløsningsmiddel og anden temperatur end i det foregående trin, men nævnte betingelser vil ikke desto mindre fortrinsvis være de samme.
Omdannelse under anvendelse af en forbindelse RZ 5 gennemføres sædvanligvis i nærværelse af en base eller syre-acceptor. Sådanne baser og syre-acceptorer, der kendes til denne reaktionstype, kan anvendes, f.eks. u-organiske baser, såsom alkalimetalcarbonater eller -bi-carbonater, eller organiske baser, såsom triethylamin.
10 Alkyleringstrinnet kan for eksempel, ifølge én ud førelsesform, gennemføres ved at omsætte en forbindelse med formlen X: / ^10
CH,,SO,CH χυ X
3 3 \ R
R11 15 hvor R.JQ og ^ har sådanne betydninger, at gruppen -CHRi0Rn har en betydning svarende til R i formlen I, med den tautcmere forbindelse med formlen V. Denne særlige reaktion 2 ^ vil typisk blive gennemført i et egnet organisk opløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran. En hovedsageligt ækvimolær mængde af en syre-acceptor, for eksempel et uorganisk carbonat, letter reaktionen. Typiske reaktionstemperaturer ligger i området fra ca. -5°C til ca. 30°C, og reaktionen er i almindelighed tilendebragt i løbet af fra 1 til 24 timer.
Olefin-addition gennemføres i almindelighed ved anvendelse af en radikal-initiator, for eksempel ABN [2,2 ’-azobis (2-methylpropionitril) ] .
Fjernelsen af beskyttelsesgruppen fra den beskyt-tede carboxygruppe R£ kan gennemføres ved konventionelle metoder valgt i overensstemmelse med identiteten af be~ skyttelsesgruppen. Den foretrukne beskyttelsesgruppe er allylisk, fortrinsvis allyl, og dens fjernelse kan i al-^ mindelighed ske under katalytiske betingelser i nærværelse af en base, fortrinsvis ved anvendelse af metoder
DK 166152 B
9 beskrevet i ovennævnte EP-0.013.662. De allyliske grupper fjernes således fortrinsvis ved anvendelse af et egnet aprotisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether eller methylenchlorid, sammen med et alkalimetalalkylcar-5 boxylat, fortrinsvis kalium- eller natrium-2-ethylhexan-oat, (til dannelse af alkalimetal-penemsaltet, fortrinsvis natrium- eller kalium-penemsaltet, direktel, eller carboxylsyre, fortrinsvis 2-ethylhexansyre, (til dannelse af den frie penem-syre) og en blanding af en palladi-10 umforbindelse og triphenylphosphin som katalysator. Dette trin forløber helst med fjernelse af den allyliske beskyttelsesgruppe og dannelse af alkalimetalsaltet af penemen in situ.
Hvis produktet er en zwitterion, kræver afbeskyt-15 teisen af den allyliske gruppe kun katalysatoren og en hvilken som helst mild nucleofil (f.eks. H20 eller alkohol )..
Dannelsen af alkalimetalsalte og metaboli-serbare estre kan foregå ved at behandle den frie 20 syre ved konventionelle metoder. For eksempel kan den frie syre omsættes med en støkiometrisk mængde af en egnet ikke-toxisk base i et indifferent opløsningsmiddel efterfulgt af udvinding af det ønskede salt ved lyofilise-ring eller udfældning. En metaboliserbar ester kan også 25 dannes ved omsætning af et alkalimetalsalt af en penem med et reaktivt derivat af den ønskede esterfunktion.
For eksempel kan phthalidyl- eller pivaloyloxymethyl-estrene vindes ved omsætning af de tilsvarende alkali-metal-penemsalte med chlorphthalid eller pivaloyloxy-30 methylchlorid i et opløsningsmiddel, såsom dimethylform-amid, fortrinsvis med tilsætning af en katalytisk mængde natriumiodid.
Mellemprodukterne med formlen VI kan fremstilles for eksempel ifølge nedenstående Reaktionsskema, og ved processerne ifølge 35 dette reaktionsskema beskrevet nedenfor vil det forstås, at eventuelle funktionelle grupper i hvilke som helst af mellemprodukterne, om nødvendigt eller om ønsket, vil være beskyttede.
10
DK 166152B
Reaktions skema
OH OH
I | CH C-SR’ CH--C—i-1— SR'
5 3 I A’ 3 I
3 H + WCH2R2 ---^ H
J—\ J— \ \ , Xc«2R2
XX XXIII XXII
10 B· OH r CH, C-—SMet
15 3 I
H
' / J-\ jy Xch2r2
ν' XXI
20 OH * CH-.—c—--
3 ' II
h s
J_N
0 XcH2R2 25
VI
Trin A*
Omsætningen af azetidinon XX med det a-substitue-30 rede acetat XXIII gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en syre-acceptor, fortrinsvis ved en temperatur i området fra ca. 15 til ca. 30°C.
W er en eliminerbar gruppe, fortrinsvis tosyl, mesyl, chlor, brom, iod eller trifluormethylsulfonyl, 35 navnlig iod eller brom.
I acetatet XXIII er R2 fortrinsvis allylisk-oxy-carbonyl, navnlig allyloxycarbonyl.
i1
DK 166152B
Hvis opløsningsmidlet også er en syre-acceptor, f.eks. pyridin, kræves ingen yderligere syre-acceptor. Alternativt kan der anvendes et organisk opløsningsmiddel, der ikke er en syre-acceptor, f.eks. acetonitril.
5 I disse tilfælde skal der anvendes en separat syre-acceptor, der enten er organisk eller uorganisk. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i acetonitril, idet der som syre-acceptor anvendes caésiumcarbonat eller tetraalkyl-ammon iumhydrox id.
10
Trin B'
Trin B' kan gennemføres i et polært opløsningsmiddel, for eksempel methanol, ethanol, dimethylformamid, tetrahydrofuran eller vand. Egnede reaktive salte af 15 thiofile metaller er for eksempel hvilke som helst reaktive salte af kobber, kviksølv, sølv, bly, nikkel og thallium, hvori anionen ikke griber ind i reaktionen.
Det foretrækkes at anvende Cu(II), sølv(Il og Hg(II) og navnlig sølv(I). Saltene kan være salte af organiske el-20 ler uorganiske syrer, og egnede salte er for eksempel sølvnitrat, sølvfluoborat og sølvacetat. Sølvnitrat er' det foretrukne salt. Typiske kobbersalte er kobber(II)-acetat og kobber(II)nitrat. Et typisk egnet kviksølvsalt er mercuriacetat. I tilfælde af blysalte er det observe-25 ret, at disse fører til meget lavere reaktionshastigheder.
Sølvsalte er mest foretrukne på grund af deres lette genvinding og relative mangel på toxicitet.
Reaktionen lettes ved anvendelse af en syre-accep-30 tor, f.eks. pyridin eller triethylamin. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under en indifferent atmosfære, for eksempel nitrogen.
Trin C1 35 Dette trin kan gennemføres i et egnet opløsnings middel. Temperaturen vil sædvanligvis ligge i området fra ca. 10°C til ca. 45°C, og dér foretrækkes tempera- 12
DK 166152B
turer over 25°C.
Metalsalt-mellemproduktet med formlen XXI vil sædvanligvis blive behandlet med henblik på at beskytte hydroxygruppen i 5-stillingen (hvis den ikke allerede 5 er beskyttet) , før trin C’ gennemføres. Den resulterende beskyttede gruppe kan, om ønsket, afbeskyttes efter ringslutningen af forbindelsen med formlen VI, dvs. at afbeskyttelsen gennemføres for eksempel på forbindelsen med formlen V. Konventionelle hydroxy-beskyttelses- og 10 -afbeskyttelsesprocesser kan anvendes, som omtalt nedenfor.
Ved den foretrukne udførelsesform for denne fremgangsmåde anvendes mellemproduktet med formlen XXII direkte til reaktionen i trin B', uden separation fra den 15 reaktionsblanding, hvori det er dannet (i trin A*), og den således dannede forbindelse med formlen XXI anvendes ligeledes direkte, uden isolation fra reaktionsblandingen, til processen i trin C.
Hvis mellemproduktet med formlen XXI dannet i 20 trin B' behandles med henblik på at beskytte hydroxygruppen i 5-stillingen, før det behandles i trin C, kan beskyttelsesprocessen ligeledes gennemføres direkte på mellemproduktet med formlen XXI uden separation af dette fra den reaktionsblanding, hvori det er dannet. Ligele-25 des kan det således dannede beskyttede mellemprodukt behandles i trin C uden separation fra reaktionsblandingen.
Tilsvarende kan ringslutningen af mellemproduktet med formlen VI og fjernelsen af enhver hydroxy-beskyt-30 tende gruppe i 8-stilling fra den resulterende forbindelse gennemføres i rækkefølge på mellemprodukter, uden at de ringsluttede produkter skilles fra de reaktionsblandinger, hvori de er dannet, og hvor 8-hydroxygruppen 1 i den resulterende penem er beskyttet, vil denne beskyt-35 telsesgruppe derefter blive fjernet ved konventionelle l 3
DK 166152B
metoder. Derefter kan afbeskyttelse af carboxylgruppen i 3-stillingen og dannelse af en fri syre, et salt eller en metaboliserbar ester gennemføres under anvendelse af de ovenfor omtalte metoder.
5 Egnede hydroxy-beskyttende grupper er velkendte på penem-området, og metoder til deres binding til hydroxy-grupper er ligeledes velkendte. En særligt foretrukket beskyttelsesmetode, for eksempel til beskyttelse af 5-hydroxygruppen i forbindelserne med formlen xxi, 10 omfatter omsætning af det passende mellemprodukt, (for eksempel med formlen XXI) med en ubeskyttet hydroxygruppey med bis-silylacetamid, der let danner trimethylsilyl-beskyttelsesgruppen ved den rette hydroxydel. Beskyttelsen af 5-hydroxydelen i azetidinon-mellemprodukterne i de 15 ovenfor omtalte processer kan gennemføres uden isolation af det involverede mellemprodukt. Det anvendte indifferente opløsningsmiddel kan således være det samme som det, der anvendes til det foregående trin, f.eks. DMF.
Andre opløsningsmidler, for eksempel chloroform og me-20 thylenchlorid, kan også anvendes. Temperaturer for hy-droxy-beskyttelsesprocessen ligger typisk fra ca. 0 til ca. 30°C.
Metoder til fjernelse af en gruppe, der beskytter en 5- eller 8-hydroxygruppe, er velkendte på penem-områ-25 det. Når hydroxy-beskyttelsesgruppen er trimethylsilyl, sker fjernelse fortrinsvis ved tilsætning af en mild vandig syreopløsning, såsom eddikesyre, til den opløsning, hvori det mellemprodukt, der skal afbeskyttes, er fremstillet.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem nedenstående præparationer, eksempler og illustrationer. I disse angiver "NMR" kernemagnetiske resonansspektre, "rotation" angiver optisk drejning af forbindelserne i et egnet opløsningsmiddel, "MS" angiver masse-35 spektre, "UV" angiver ultraviolette spektre, og "IR" angiver infrarøde spektre. Chromatografi blev gennemført på silicagel, med mindre andet er anført. Angivelsen 14
DK 166152B
"stuetemperatur" refererer til en temperatur fra ca. 18 til ca. 25°C.
Fremstilling af Udgangsmaterialer 5
Præparation A
(3S,4R, 5R)-3-(1-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-(triphenylmethylthio)azetidin-2-on.
Til en 250 ml kolbe blev der sat 7,8 g (0f0223M) 10 3-(1-trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-acetoxyazetidin- 2- on, 220 ml acetonitril, 2,6 g (0,252M) caesiumcarbonat og 5,2 g (0,0188M) triphenylmethanthiol (tritylthiol).
Efter omrøring i 5 timer blev der tilsat yderligere 1,0 g (0,0036M) triphenylmethanthiol, og blandingen blev om- 15 rørt i yderligere en halv time. Efter afkøling i køleskab natten over blev der filtreret for at fjerne faste stoffer, og opløsningsmidlerne blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved vandtes et reaktions-råprodukt. Chroma tograf i af dette råprodukt på grov silicagel, idet der 20 blev elueret med methylenchlorid skiftende til 10% og 20% ethylacetat/methylenchlorid, gav 7,89 g (3S,4R,5R)- 3- (1-trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-(triphenylmethyl-thio)azetidin-2-on med følgende spektre: NMR: = 7,7-7,1, 16H, 5,05, lH,m, 4,85, 2H,q 25 (J=18Hz), 4,45, lH,d (J=l,5Hz), 3,3, lH,dd (J=l,5, 9Hz), 1,5, 3H,d (J=9Hz).
Præparation B
l-Methyl-2-chlormethyl-imidazol.
30 10 g 1-Methyl-imidazol og 100 ml af en 37% vandig formaldehydopløsning indførtes i en 150 ml Parr-bombe, og der blev opvarmet til 125°C i et oliebad. Vandet blev fjernet, og inddampningsresten blev inddampet til en gel. Gelen blev ekstraheret i opløsning med methanol. Metha-35 nolet blev fjernet. Produktet, l-methyl-2-hydroxymethyl- 15
DK 166152B
imidazol, blev isoleret fra en grov silicasøjle, og der blev krystalliseret af CCl^. 4,4 g l-Methyl-2-hydroxy-methyl-imidazol blev i en reaktionskolbe blandet med 5,7 ml SOCI2 i 50 ml CHCI3. Der blev omrørt 18 timer, og 5 opløsningsmidlet og overskud af SOCI2 blev fjernet i vakuum. Der blev inddampet til tørhed, hvorved vandtes produktet, l-methyl-2-chlormethyl-imidazol.
Præparation C
10 2- (N-Allyloxycarbonylglycylamino) -ethanthiol.
Pivaloylchlorid (2,4 ml) i CH^C^ (10 ml) blev sat til en afkølet (0-5°C> og omrørt opløsning af N-allyloxy-carbonylglycin (3,18 g) og triethylamin (2,8 ml) i tørt CH2CI2 (50 ml). Blandingen blev omrørt ved 0-5°C i 15 15 minutter, og derefter blev der tilsat en opløsning af 2-aminoethanthiol-hydrochlorid (2,4 g) og triethylamin (2,8 ml) i ethanol (15 ml) og CH2C12 (40 ml). Der blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, blandingen blev vasket med vandig 2N HjSO^ og vandigt NaHC03, tørret og 20 inddampet. Det resulterende faste stof blev tritureret med ether, filtreret og tørret, hvorved vandtes titelforbindelsen.
PMR (CDCl^): δ 1,42 (t, J=8 Hz, udveksl.med D20 IH), 2,61 (m, 2H) , 3,50 (q, J=7 Hz, 2H), 3,88 25 (d, J=7 Hz, 2H), 4,57 (m, 2H), 5,1-5,5 (m, 2H), 5,6-6,2 (m, 2H, IH udveksl, med D20) og 7,0 (br.s, IH, udveksl, med D20).
30 Præparation D
Allyl- (5R, 6S, 8R, 2 * RS) - (ethansulfinyl) -6- (1-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat.
En opløsning af allyl- (5R,6S,8R,2 *RS) -2-(ethylthio) -6-{l-hydroxyethyl)penem-3-carboxylat (31,5 g) i ethyl-35 acetat (200 ml) og dichlormethan (100 ml) blev omrørt 16
DK 166152B
ved 0-5°C. Der blev i løbet af en halv time tilsat en opløsning af m-chlorperoxybenzoesyre (80-85%, 22 g) i ethylacetat (120 ml). Efter yderligere en halv time blev opløsningen sat til en omrørt blanding af ethylacetat 5 (150 ml), vand (125 ml) og natriumbicarbonat (15 g), og der blev omrørt hurtigt i 15 minutter. Den organiske fase blev tørret over MgSO^, inddampet og hurtigt chroma-tograferet på silicagel, idet der blev elueret med 1:1 hexan/ethylacetat og derefter rent ethylacetat. Produkt-10 fraktionerne blev inddampet, og inddampningsresten blev pumpet ved højvakuum, hvorved vandtes titelforbindelsen som en tyk gul olie.
PMR(CDC13): <$ 1,2-1,6 (m,6H), 3,0-3,35 (m,2H), 3,38 (br.s, IH, udveksl.med D20), 3,83 (m,lH), 15 4,18 (m,lH), 4,75 (br.d, J=6,5 Hz), 5,2-5,6 (m,2H), 5,73 og 5,89 (begge d, J=l,5 Hz, total IH) og 5,8-6,2 (m,lH).
Den vundne forbindelse var en blanding af isomere, 20 der var diastereoisomere ved det oxiderede svovl. Blandingen anvendtes i de følgende eksempler, da begge isomere reagerer.
Eksempel 1 25 Fremstilling af allyl-(5R,6S,8R)-2-thiol-6-(1-hydroxy-ethyl)penem-3-carboxylat og allyl-(5R,6S,8R)-2-thion-6-(1-hydroxyethyl)penam-3-carboxylat.
A) Fremstilling af (3S,4R,5R)-1-allyloxycarbonylmethyl)-3-(1-hydroxyethyl-4-(triphenylmethylthio)azetidin-2-30 on.
3 g (3S,4R,5R)-3-(1-Hydroxyethyl)-4-(triphenylmethylthio) azetidin-2-on blev sat til 10 ml acetonitril indeholdende 0,286 g caesiumcarbonat. Der blev til systemmet sat 0,2 g α-iod-allylacetat. Systemet blev omrørt ved 35 stuetemperatur i 16 timer. Der blev fortyndet med ether (50 ml), filtreret, og etherlaget blev vasket med 1% van- 17
DK 166152B
dig phosphorsyre efterfulgt af vand. Efter tørring over natriumsulfat blev opløsningsmidlet fjernet, hvorved vandtes et skumagtigt fast stof.
NMR: = 8,4, IH, s, 7,65, IH, d(J=lHz), 5 7,05, IH, d(J=lHz), 5,95, IH, d (J=2HZ], 5,8, IH, m, 5,45-5,1, 2H, m, 4,3, IH, m, 4,1, 2H, Q(J=16Hz), 3,5, dd(J=2,6), 1,35, 3H, d(J=6Hz).
10 B) Fremstilling af sølv-(3S,4R,5R)-3-(l-hydroxyethyl)-l-allyloxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-thiolat.
Til en 50 ml kolbe med en nitrogenatmosfære blev der sat 10 ml methanol og 460 mg (3S,4R,5R)-l-(allyloxy-carbonyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-(triphenylmethylthio)aze- 15 tidin-2-on. Til dette system blev der sat 160 mg sølvnitrat og 0,15 ml pyridin. Systemet blev omrørt ved 20°C i 1 time. Reaktionen blev stoppet, og methanolen blev fjernet ved stripning, hvorved vandtes titelforbindelsen.
20 C) Fremstilling af sØlv-(3S,4R,5R)-3-(l-trimethylsilyloxv-ethyl)-l-allyloxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-thio-lat.
Hele mængden af sølv-(3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-l-allyloxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-thiolat frem- 2-* stillet i trin B) blev sat til 25 ml methylenchlorid. Til dette system blev der sat 1,1 ml bis-silylacetamid. Systemet blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter, hvorved vandtes titelforbindelsen.
30 D) Fremstilling af (3S,4R,5R)-l-(allyloxycarbonylmethyl)- 3-(l-trimethylsilyloxymethyl)-4-(1’-imidazolylthio-carbonylthio)azetidin-2-on.
Efter endt trin C) og til den samme opløsning blev der tilsat 350 mg thiocarbonyldiimidazol. Systemet blev 35 18
DK 166152B
omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Opløsningen blev filtreret, og bundfaldet blev vasket med methylenchlorid. Filtratet blev opsamlet, og methylenchloridet blev fjernet ved stripning. Inddampningsresten blev chromatografe-5 ret på silicagel, idet der blev elueret med 20% ethylace-tat/methylenchlorid, hvorved vandtes 335 mg af titelforbindelsen.
E) Fremstilling af (5R,6S,8R)-allyl-2-thiol-6-(1-tri- 10 methylsilyloxymethyl)penem-3-carboxylat og (5R,6S,8R)-allyl-2-thion-6-(1-trimethylsilyloxymethylpenam-lige-vægtsblanding.
170 mg (3S,4R,5R)-1-(Allyloxycarbonylmethyl)-3-(1-methylsilyloxymethyl)-4-(11-imidazolyl-thiocarbonylthio)-15 azetidin-2-on blev sat til 40 ml vandfrit tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Systemet blev afkølet til -78°C, og derefter blev der dråbevis til systemet sat 0,6 ml 1M lithium-di-(trimethylsilyl)amin i hexan. Systemet blev omrørt ved -78°C i 5 minutter. Der blev til sy-20 stemet sat 0,2 ml eddikesyre. Systemet blev fortyndet til 200 ml med methylenchlorid. Den organiske opløsning blev vasket med vand, vandig natriumbicarbonatopløsning og igen med vand. Produktet blev renset ved chromatografi ved hurtigt at eluere prøven gennem silicagel med 5% 25 ethylacetat/methylenchlorid, hvorved vandtes 125 mg af de ønskede produkter og de desilylerede produkter.
F) Fremstilling af (5R,6S,8R)-allyl-2-thiol-6-(1-hydroxy-ethyl)penem-3-carboxylat og (5R,6S,8R)-allyl-2-thion- 30 6-(1-hydroxyethyl)penam-ligevægtsblanding.
Til en 25 ml kolbe blev der sat hele blandingen dannet i trin E) sammen med 5 ml tetrahydrofuran, 1 ml vand og 1 ml eddikesyre. Systemet blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Ethylacetat blev sat til opløsnin-35 gen, og den organiske fase blev vasket med natriumbicar- 1 9
DK 166152B
bonatopløsning, vand og derefter brine. Den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved stripning, hvorved vandtes titelforbindeisen.
5
Eksempel 2
Fremstilling af (5R,6S,8R)-allyl-2-(2',2',2'-trifluor-ethyl)-6- (1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylat.
1. 0,735 ml Pyridin blev opløst i 25 ml tørt tolu-10 en, og der blev afkølet til -20°C under nitrogen. Der blev tilsat 1,45 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid efterfulgt af 0,703 ml 2,2,2-trifluorethanol, og reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur. Den resulterende rest blev vasket med vand, tørret med vand-15 frit natriumsulfat og destilleret, idet alle fraktioner med kogepunkt lavere end 100°C blev indsamlet, hvorved vandtes trifluormethyl-2,2,2-trifluorethylsulfonat.
2. (5R,6S, 8R)-Allyl-2-thiol-6-(1-hydroxyethyl)penem- 3-carboxylat,(5R,6S,8R)-allyl-2-thion-6-(1-hydroxy-20 ethyl)penam-3-carboxylat-ligevægtsblanding blev sat til 3 ml tetra-hydrofuran og 5 ml trifluormethyl-2,2,2-trif luorethylsulfonat. Der blev til systemet sat 1 ækvivalent kaliumcarbonat (pulver). Reaktionsblandingen holdtes ved stuetemperatur i 1 f tine, og opløsningen blev derefter sat i køleskab natten over. Opløsningen blev 25 fjernet fra køleskabet og omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningen blev filtreret, og der blev vasket med methylenchlorid/2% phosphorsyre. Opløsningsmidlet blev fordampet. Inddampningsresten blev opløst i varm 1:1 chloroform/petroleumsether og afkølet. Produktet krystal-30 liserede fra opløsning, hvorved vandtes 168 mg af titelforbindelsen.
Eksempel 3
Natrium-(5R,6S,8R)-2-(2,3-dihydroxy-l-propylthio)-6-35 (1-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat.
DK 166152 B
20 A.
OH „ OH u OH
J “ i 5 I
H3C-Cy. H3C-C„._
H -> Η | HO
5 J—N—Λ 1 0 Λ °v O o (I) (II) 10
Til en 100 ml kolbe blev der sat 400 mg (0,000696M) af en ligevægtsblanding af thion I med dens tilsvarende thiol-tautomere, 10 ml destilleret tetrahydrofuran, 154 mg (0/0Q208M) (3 a=kv.) glycidol og 25 mg kaliumcarbonat. Der blev om-15 rørt i incrcil tyndtlagschromatografi viste fraværelse af udgangsmateriale. Der blev syrnet med 10% phosphor syre til pH 7, tetrahydro-furanet blev fjernet på rotationsfordamper, og inddamp-ningsresten blev chromatograferet på en grov silicagel-søjle med 100% ethylacetat, hvorved der efter isolering 20 vandtes 160 mg af forbindelse II (61% udbytte).
B. Til en 50 ml kolbe blev der under nitrogenatmosfære sat en opløsning af 160 mg af forbindelse II, vundet i trin A, i 2 ml ethylacetat, 73 mg (0,000442M) natrium- 25 ethyl-2-hexanoat, 10 mg triphenylphosphin og 5 mg Pd(Ph3)P^. Reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer, afkølet i køleskab natten over, der blev tilsat vand, og produktet blev ekstraheret på en HPLC-søjle med 100% H20, hvorved der efter isolering vandtes 32 mg af titelfor-30 bindeisen som et hvidt amorft fast stof.
DK 166152B
21
Eksempel 4
Natrium-(5R,6S,8R) -2-(2,3-dihydroxypropylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat.
A. Til en opløsning af 0,20 g af en ligevægtsblanding 5 af allyl-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyethyl)-2-thion- og allyl-(5R, 6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-thiol-penem-3-carboxylat og diisopropylethylamin (0,15 g) i tør acetonitril (4 ml) blev der sat 2,3-dihydroxy-l-brompropan (0,2 g). Efter ca. 1 time ved 25°C blev der fortyndet med vandig vinsyre 10 og tørret over magnesiumsulfat. Der blev inddampet, og inddampningsresten blev isoleret fra dichlormethan, hvorved vandtes allyl-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyethyl)-2-(2,3-dihydroxypropylthiol^penem-3-carboxylat.
15 B. 160 mg Produktforbindelse fra trin A blev behandlet ved nøjagtigt samme fremgangsmåde som i Eksempel 3B, hvorved der efter isolering vandtes 32 mg af titelforbindelsen.
20 Eksempel 5 (5R,6S,8R)-2-(l-Methyl-2-imidazolylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylsyre.
A. (5R,6S,8Rl-Allyl-2-(l-methyl-2-imidazolylmethylthio)- 6- (1-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat.
25 X en 250 ml kolbe indførtes under nitrogen 1,38 g af samme thion-thiol-ligevægtsblanding som i Eksempel 4, 50 ml tetrahydrofuran (THF) og'1,2 g 1-methyl-2-chlormethyl-imidazol (Præparation B). Der blev afkølet til 0°C. Der blev dråbevis i løbet af 3 minutter tilsat 30 1,15 g NaHCO^ som en 10% vandig opløsning. Der blev omrørt ca. 45 minutter og henstillet en time ved 0°C. THF-opløsningsmidlet blev fjernet, og titelproduktet blev udvundet på en silicasøjle.
22
DK 166152B
NMR - (CDC13) δ = 6,95, lH,s, 6,86, lH,s, 5,91 IH, m, 5,73, IH, d, 5,32, 2H, m, 4,7, 2H, m, 4,3, 2H, s, 4,2, IH, m, 5 3,7, IH, dd (J=l,5, 6Hz) , 3,68, 3H, s, 1,3, 3H, d (J=6Hz).
B. 1,05 g Produkt fra trin A blev opløst i 40 ml ethyl-10 acetat. Der blev ved stuetemperatur omsat med ca. 200 mg Pd°-reagens, 200 mg triphenylphosphin og 1,5 ml hexansy-re. Den resulterende titelforbindelse blev ekstraheret med vand. Udbyttet blev forøget ved at opløse ikke-omsat udgangsmateriale i 15 ml C^C^, 1 ml hexansyre, 0,3 ml 15 pyridin, 1,50 mg triphenylphosphin og ca. 100 mg Pd° i ^ time. Den resulterende titelforbindelse blev ekstraheret med vand og samlet med den foregående ekstrakt. Produktet havde: NMR - (D20). = 7,3, IH, s, 7,27, IH, s, 20 5,6, IH, d(J=l,6 Hz), 4,4,,IH, m, 3,85, IH, dd(J=l,5, 6Hz] , 3,81, 3H, s, 1,24, 3H, d(J=6 Hz).
25
Eksempel 6 (5R,6S,8R).-6- (1-Hydroxyethyl) -2- (2-glycylaminoethylthio)-penem-3-carboxylsyre.
30 A. Allyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-N-[allyloxy-carbonylglycylamino] ethylthio) -penem-3-carboxylat.
En opløsning af produktet fra Præparation D (0,50 g), og produktet fra Præparation C (0,58 g) i dichlor-methan blev omrørt ved 0-5°C, og der blev tilsat diiso-35 propylethylamin (0,2 g). Efter 5 minutter blev opløsnin- 23
DK 166152B
gen vasket med 10% vandig vinsyre, tørret, og inddamp-ningsresten blev renset ved præparativ tic (eluering med ethylacetat, produkt Rf 0,4), hvorved vandtes titelforbindelsen som et bleggult skum.
5 PMR (CDC13): 1,35 (d, J=7 Hz, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,4-4,0 (m, 6H), 4,24 (m, IH), 4,60 (d, J=7,5 Hz, 2H), 4,63 (m, 2H), 5,2-5,6 (m, 4H), 5,75 (d, J=l,5 Hz, IH), 5,7-6,2 (m, 3H) og 7,20 (hr. t, 10 J=7 HzJ· B. En blanding af a 1 ly 1-trimethylsilylethylketonralonat (0,225 g), 2-ethylhexansyre (0,20 g) og triphenylphosphin (0,05 g) blev omrørt ved 30-35°C i CH2C12 (20 ml) under nitrogen, ^5 og der blev tilsat tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,03 g). Efter 1,5 time blev bundfaldet indsamlet ved centrifugering efter tilsætning af ether (15 ml), vasket med 3 x 10 ml 4:1 ether/CH2Cl2 og tørret under nitrogen, hvorved vandtes titelforbindelsen som et cremefarvet 20 pulver.
IR (nujol): 3400, 1770, 1650 og 1590 cm”1.
Eksempel 7
A* f H f H
25 S A_Y SVSA
_^ Π ΝΗ00σί2ΝΗ2 J—N -4 }-N-i h oo2^V co2—j__ 30 Til en opløsning af 0,20 g af en ligevægtsblanding af allyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-thion-penam-3-carboxylat og allyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-thi- ol-penem-3-carboxylat og diisopropylethylamin (0,15 g) i tørt acetonitril (4 ml) blev der sat l-iodo-2-(N-allyl-35 oxycarbonylglycylamino)-ethan (0,23 g). Efter 1 time ved stuetemperatur blev der fortyndet med vandig vinsyre og 24
DK 166152B
tørret over magnesiumsulfat. Der blev inddampet, og ind-dampningsresten blev isoleret fra dichlormethan, hvorved vandtes allyl-(5R,6S,8R.]-6-(l-hydroxyethyl)-2-(2-[N-al-lyloxycarbonylglycylamino]ethylthio)-penem-3-carboxylat 5 som et bleggult skum.
B. Produktet fra trin A blev behandlet ved nøjagtigt at følge fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 6, trin B, hvorved vandtes (5R,6S,8R]-6-(1-hydroxyethyl)-2-(glycyl-10 aminoethylthio)-penem-3-carboxylsyre.
Eksempel 8
Allyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-[2-(methylcarbamoyl) -ethylthio]-penem-3-carboxylat.
15
?H Η ?H H
\t. Z .S. S I, : -S„ SV^CONHCH,
'rfY —>J"rTY
y·· —N··----i, λ-N---- 0 a* o \ si
20 H COjV CO/V
Til en opløsning af 0,20 g af en ligevægtsblanding af allyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-thion-penem-3-25 carboxylat og allyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-thi- ol-penem-3-carboxylat og diisopropylethylamin (0,15 g) i tørt acetonitril (4 ml) blev der sat N-methyl-3-iodpro-pionamid (0,2 g). Efter 1 time ved 25°C blev der fortyndet med ethylacetat (25 ml), vasket med vandig vinsyre 30 og tørret (MgSO^). Der blev inddampet, og inddampnings-resten blev krystalliseret af dichlormethan, hvorved vandtes titelforbindelsen.
De (5R,6R,8S)-isomere svarende til (5R,6S,8R)-for-35 bindeiserne vundet i ovenstående eksempler kan vindes ved at benytte tilsvarende fremgangsmåder som dem i eksemplerne beskrevne, men anvende passende stereospecifikt
DK 166152 B
25 udgangsmateriale, nemlig (3R,4R,5S)-3-(1-trichlorcarbox-yloxyethyl)-4-(triphenylmethylthio)-a2etidin-2-on.
(5R,6S,8R)-Allyl-2-(substitueret thio)-6-(l-hydro-xyethyl)-penem-3-carboxylaterne kan let omdannes til de-5 res tilsvarende alkalimetalsalte ved fremgangsmåden beskrevet i ansøgernes europæiske patentansøgning, publikation nr. 0013663. Ved denne fremgangsmåde kan allyl-gruppen fjernes ved at anvende et passende aprotisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether el-10 ler methylenchlorid, sammen med kalium- eller natrium-2-ethylhexanoat og en blanding af en palladiumforbindelse og triphenylphosphin som katalysator, hvorved direkte vindes det tilsvarende penem-natrium- eller -kaliumsalt.
Ved at følge forsøgsmetoderne anført ovenfor under 15 anvendelse af passende udgangsmaterialer kunne der fremstilles følgende forbindelser.
OH H
I * c
CH, - C ---SR
20 Η I
d*-N-
C02M
M=hydrogen eller et alkalimetalsalt (fortrinsvis natri-25 um- eller kaliumsalt).
Eksempel Nr. R
9 -CH2CH2 Data for kaliumsalt af (5R,6S,8R)-isomer: NMR δ = 1,25-1,49, 6H, 30 δ = 2,76-3,14, 2H, δ = 3,85-3,94, IH, δ = 4,12-4,37, IH, 6 = 5,65-5,76, IH, d,(D20)
Rotation: 35 [a]£6 = -145,2° IR: 1600 cm ^ og 1770 cm ^ (nujol).
DK 166152B
Eksempel Nr. ^ 2^ 10 -CH2CH2CH3 Data for natriumsalt af (5Rf 6Sf 8R)-isomer:
Brunt pulver.
IR-spektrum (nujol) vmax.
5 1770 og 1600 cm-1.
11 -CH2CH2F Data for natriumsalt af (5R,6S,8R)-isomer: [a]^6= +150,8° [H20] 10 NMR, D20: 5,75, IH, d (J=l Hz), 5,05 og 4,4 (2 tripletter - CH2F) 2H, (J=l,8 Hz, 9 Hz), 4,3, IH, m, 3,95, IH, dd, J=1 og 8 Hz, 3,3, 2H, m, 2,2, IH (udvekslelig - OH), 1,3, 3H, d, J=9 Hz.
20 12 -CH2CH2OH Data for natriumsalt af (5R,6R,8S)-isomer:
Bleggult pulver.
Ή NMR (D20): 1,24 (d, 3, J= 7), 3,0 (m,2), 3,77 25 (t,2,J= 7), 3,63 (dd,l, J= 6,2), 4,15 (m,l), 5,60 (d,l,J= 2).
13 -CH2CH2NH2 fri syre af (5R,6S,8R)- isomer: cremefarvet pulver.
14 -CH2CgH5 .kaliumsalt af (5R,6S,8R)- isomer: lysebrunt faststof.
27
DK 166152B
Eksempel Nr. R
15 -CH2CH2C1 Data for natriumsalt af (5R,6S,8R)-isomer: D20, 6 5,6 (lH,d), 4,2 5 (IH, t), 3,75 (3H, m), 3,2 (2H,m, 1,2 (3H,d).
16 CH2CH2-S-C6H5 natriumsalt af (5R,6S,8R)- isomer: gult pulver.
10 D20, (5 7,3 (5H, m) , 5,5 (IH, d), 4,1 (IH, t), 3,75 (IH, d af d), 3,1 (4H, m), 1,25 (3H, d).
15 17 CH2CH2-S~^0 natriumsalt af (5r,6S,8R)~ S isomer: grålighvidt fast stof.
D20: (5 5,58 (IH, s) , 5,0 (IH, m), 3,8-4,5 (5H, m), 20 3,3 (4H, m), 1,2 (3H, d).
18 -CH2CN Data for natriumsalt af (5R,6S,8R)-isomer:
90mHz NMR D20/CD3CN 25 120ppm, D J=6Hz, 3H
5,70ppm, D J=lHz, IH.
28
Eksempel Nr. R
DK 166152B
O
19 -CH2C-CH3 Data for natriumsalt af (5R, 6S,8R)-isomer: 5 90mHz NMR D2/ l,30ppm,
D J=6Hz, 3H
2,40ppm, s, 3H
3,90 ppm, DD 6Hz, 1Hz, IH, 4,25ppm, m, IH,
10 5,65ppm D J=lHz, IH
Massespektrum:
Stamion 324 masseenheder 100% Ion 117 masseenheder 15 20 CH2C02CH3 kaliumsalt af (5R,6S,8R): blegbrunt fast stof.
21 -CH2CH2CN Data for natriumsalt: 60mH NMR D20
20 · 1,30ppm, D J=6Hz, 3H
2,80-3,40ppm, m, 4H, 3,90ppm, dd J=6 Hz, IH, 4,20ppm, m, IH, 5,70ppm, D J=lHz, IH.
25
22 j—S
CH2-/O Y-NH2 Data for fri syre af N (5R,6S,8R)-isomer: 90 mHz NMR (D2<0) 30 δ = 6,52, IH, s, 5,52, IH, d (J=l,5 Hz), 4,28-4,04, IH, m, 4,0- 3,87, 2H, m, 1,19, 3H, d (J=6Hz).
35
Eksempel Nr. R
29
DK 166152 B
23 CH2COONa Data for dobbelt natrium- salt (M=Na) af (5R,6S,8R)-isomer: 5 90 mHz NMR (D20) δ = 6,64, IH, d(J=l,5Hz), 4,3-4,06, IH, m, 3,87, IH, dd (J= 1,5, 6Hz), 3,62, 2H, s, 1,25, 3H, d(J=6Hz).
10 24 CH2CH2COONa Data for dinatriumsalt (M=Na) af (5R,6S,8R)-isomer: [α]§6 (H O) = +153,7°.
15 PMR(D20): 1,36 (d, J=Hz, 2H), 2,6(m,2H), 3,2{m,2H), 3,93(dd,J=8 og 2Hz, IH), 4,28(m,IH) og 5,71 (d, 20 J=2Hz, IH).
25 -CH-.CH COONa Data for dobbeltnatriumsalt OH af (5R,6S,8R)-isomer: 25
60mHs NMR D20 l,15ppm, d J=6Hz, 3H
2,8-3,40ppm, m, 2H 3,85ppm, m, IH
30 4,20ppm, m, 2H
5,60ppm, D J- 1Hz, IH.
H
26 CH0 - C - CH, natriumsalt af (5R,6S,8R)- 2 , ό OH isomer: gulbrunt fast stof.
35
Eksempel Nr. r 30
DK 166152B
27 -CH0-C-N(CH,)~ Data for natriumsalt af 2 || i 2 NH (5R,6S/8R)-isomer: 90 mHz NMR D20 l,25ppm, D J=6Hz, 3H,
5 3,17ppm, s, 3H
3,30ppm, s, 3H
3,8-4,3ppm, m, 2H 5,70ppm, D J=lHz, H
10 28 "Cii2_C“CH3 Data for natriumsalt:
N 60 mHz NMR D.O
l 2
OH
l,20ppm, D J=6Hz, 3H l,95ppm, sf 3H 3,60ppm, s, 2H 3,80ppm, DD J=6Hz, 1Hz, IH 4,20ppm, m, IH 5,60ppm, D J=lHz, IH.
20 N~'"N
29 -CH^CH^-S—\ Il natriumsalt: gulst fast N^N , _ I stof.
CH3 D20: δ 5,4 (lH,d), 4,1 (IH,t), 3,8 (3H,s), 3,73 25 (lH,d af d), 2,9-3,6 (4H, m), 1,13 (3H, d).
N—i 30 -CH2CH2-S—^ 1} natriumsalt: brunt fast 30 ? stof* 3 D20: δ 7,1 (2H,d), 5,5 (lH,d), 4,1 (IH,t), 3,8 (3H, s, IH, d) , 3,1 (4H, m), 1,3 (3H, d).
5
Eksempel Nr. r 31
DK 166152B
31 CH2CH2S~^ Data for natriumsalt af S (5R,6S,8R)-isomer: D20: 6 7,8-7,0 (4H,m), 5,25 (IH, d), 4,0 (lH,t), 3,5 (IH, d), 2,7-3,4 (4H, m), 1,3 (3H, d).
10 3 2 /NH Data for natriumsalt af (5R,6S,8R)-isomer: 90 mHz NMR D20 15
l,20ppm, D J=6Hz, 3H
l,5-2,3ppm, m, 4H
2,7-3,5ppm, m, 4H 3,75ppm, DD 6Hz, 1Hz, IH 20 4,15ppm, m, IH
5,60ppm D J=lHz, IH
Massespektrum:
Stamion ved 348 (330 25 + 18 NH* ) 100% ion ved 152 33 Nl 1 natriumsalt af (5R,6S,8R)- 30 isomer: lysebrunt fast stof.
D20, d 7,2 (IH,s), 6,95 (IH, s), 5,2 (IH, d), 3,95 (IH, m), 3,6 (3H, IH, d af 35 d) , 1,05 (3H, d) .

Claims (3)

34 HO Data for natriumsalt af (5R,6S,8R)-isomer: brunt 5 -CH2CH2-S'J^N^ pulver. D20: <5 7,75 (lH,m), 7,0 (2H,d), 5,52 (IH,d), 4,1 (lH,m), 3,78 (lH,d), 3,1 (4H,br), 1,17 (3H,d). 10
1. Fremgangsmåde til fremstilling af penemforbin-15 delser med den almene formel I PH S A-A — SR Jr-N-^
20. COOX hvor R er hydrogen, lavere alkyl, -CH2CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CH(OH)-CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -1-methylimidazolyl-a-yl-methyl, -CH2-CH2-NH-CO-CH2-NH2, -CH2-CH2-CO-NH-CH3, -CH2-CH2-NH2, benzyl, -CH2CH2-C1, phenylthioethyl, CTjCBj-S-^P 30 cyanomethyl, -CH2-CO-CH3, -CH2C02CH3, -CH2-CH2-CN, CB2 ~(ξ>-ΝΗ2 DK 166152B -CH2COONa, -CH2CH2COONa, -CH2-CH(OH)COONa, -CH2~CH(OH)-CH3, -CH2~C(NH)-N(CH^)2, -CH--C-CH,, NOH 5 —CH0“S—% Il
2. En fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 1*2 er allyloxycarbonyl.
2 N-'N I ch3 -ch2ch2-s—(( Il 10 ch3 CH2CH2S-<s2§) 15 -O« » JO eller HO ys
25 -CHjCH^S^lK og X er hydrogen, natrium eller en carboxy-beskyttende gruppe, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen VI OH S 30. u A_^ s - c - y o^J Ns vi ch2-r2 35 DK 166152B hvor R2 er en beskyttet carboxygruppe, og Y er en elimi-nerbar gruppe, underkastes intramolekylær ringslutning i vandfrit, inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en ikke-nucleo-5 fil, stærk base ved en temperatur fra -50°C til -100°C til dannelse af en tautomer forbindelse [(Va), (Vb)] L/V55 wVs ,o Π I - Π >—1“-‘-“a /-N-^ o o R2 (Va) (Vb) 15 hvor R2 er som ovenfor defineret, og at, om ønsket, en sådan tautomer forbindelse omdannes til en forbindelse med formlen I, hvor R er en organisk gruppe som ovenfor defineret, idet R indføres ved 2q (i) omsætning med en forbindelse med formlen RZ hvor R er en organisk gruppe som ovenfor defineret, og Z er en eliminerbar gruppe, 25 (ii)(til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R er en eventuelt substitueret (C2~Cg)alkylgruppe som ovenfor defineret), olefinaddition under anvendelse af et 1,2-umættet, eventuelt substitueret (C2~Cg)alkylen, 30 (iii)(til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R er en (C2~Cg)alkylgruppe med en hydroxygruppe bundet til det andet carbonatom fra svovlatomet og eventuelt bærer én eller flere substituenter som ovenfor defineret), omsætning med en eventuelt sub-35 stitueret 1,2-epoxy-(C2~Cg)alkan, hvorhos ved ovennævnte fremgangsmåde enhver funktionel gruppe i reaktanterne kan være beskyttet med beskyt- DK 166152B telsesgrupper, der fjernes på et hvilket som helst egnet procestrin, og en opnået forbindelse med formlen I, om ønsket, underkastes afbeskyttelse af en beskyttet car-boxylgruppe 1^, om tilstede, og isoleres som den fri 5 syre, et farmaceutisk acceptabelt salt eller en farmaceutisk acceptabel ester.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-10 t e g n e t ved, at der fremstilles en forbindelse med \ formlen I med steriokemien (5R, 6S, 8R) eller (5R, 6R, 8S) .
DK538183A 1982-11-29 1983-11-24 Fremgangsmaade til fremstilling af penemforbindelser DK166152C (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44529582 1982-11-29
US06/445,295 US4530793A (en) 1982-11-29 1982-11-29 Processes for the production of penems
US45851183 1983-01-17
US06/458,511 US4435412A (en) 1982-11-29 1983-01-17 5R,6S,8R-2-(1-Methyl-2-imidazolylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid
US46184583 1983-01-28
US06/461,845 US4435413A (en) 1983-01-28 1983-01-28 (5R-6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-glycylaminoethylthio)-penem-3-carboxylic acid
US46272383 1983-01-31
US06/462,723 US4456609A (en) 1983-01-31 1983-01-31 (5R, 6S, 8R-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-[methylaminocarbonyl]-ethylthio)-penem-3-carboxylic acid

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK538183D0 DK538183D0 (da) 1983-11-24
DK538183A DK538183A (da) 1984-05-30
DK166152B true DK166152B (da) 1993-03-15
DK166152C DK166152C (da) 1993-08-09

Family

ID=27503921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK538183A DK166152C (da) 1982-11-29 1983-11-24 Fremgangsmaade til fremstilling af penemforbindelser

Country Status (14)

Country Link
EP (2) EP0110280B1 (da)
JP (1) JPH0631254B2 (da)
KR (1) KR880002512B1 (da)
AT (1) ATE112778T1 (da)
AU (1) AU575545B2 (da)
DE (1) DE3382761T2 (da)
DK (1) DK166152C (da)
FI (1) FI834305A (da)
GR (1) GR81289B (da)
HU (1) HU194889B (da)
IL (1) IL70327A0 (da)
NO (1) NO165073C (da)
NZ (1) NZ206389A (da)
PT (1) PT77712B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2159519B (en) * 1982-03-26 1986-08-20 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3,2,0heptane derivatives; azetidinones
DE3372773D1 (de) * 1982-03-26 1987-09-03 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
EP0320497A1 (en) * 1983-01-25 1989-06-14 Merck & Co. Inc. Substituted 2-thioxopenams, intermediates therefrom and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems
DK141784A (da) * 1983-03-14 1984-09-15 Schering Corp Penemforbindelser, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US4772597A (en) * 1983-10-14 1988-09-20 Pfizer Inc. 2-azacycloalkylthiopenem derivatives
YU44241B (en) * 1983-10-14 1990-04-30 Pfizer Process for making derivatives of 2-azacyclothiopenem
US4584133A (en) * 1983-11-07 1986-04-22 Schering Corporation Process for the production of penems
US4782145A (en) * 1986-06-02 1988-11-01 Pfizer Inc. Process for penem derivatives
US4767853A (en) * 1986-07-21 1988-08-30 Schering Corporation Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof
PH24872A (en) * 1986-08-25 1990-12-26 Schering Corp (5r,6s,8r)-6-(-1-hydroxyethyl)-2-(3r-pyrrolidin-2-one-3-yl)thiopenem-3-carboxylic acid
US4992543A (en) * 1988-10-19 1991-02-12 Pfizer Inc. Penem derivatives
JP2559649B2 (ja) * 1991-08-30 1996-12-04 茂 只野 薬草入浴剤の製造方法
WO2018071358A1 (en) * 2016-10-10 2018-04-19 The Johns Hopkins University Antibacterial agents against d,d- and l,d-transpeptidases

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB207453A (en) * 1923-03-10 1923-11-29 Thomas Ford Improvements in automatic stapling, label tacking machines and the like
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
IL59081A0 (en) * 1979-01-10 1980-05-30 Schering Corp 2-penem compounds and a method for preparing them
DE3070269D1 (en) * 1979-08-10 1985-04-18 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their preparation
SE8101464L (sv) * 1980-03-10 1981-09-11 Sankyo Co 2-penem-3-karboxylsyraderivat, deras framstellning och anvendning
JPS56142282A (en) * 1980-03-10 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS572292A (en) * 1980-06-06 1982-01-07 Sankyo Co Ltd Production of penem-3-carboxylic derivative
DE3167198D1 (en) * 1980-08-16 1984-12-20 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
IT1190842B (it) * 1981-06-30 1988-02-24 Erba Farmitalia Via di sintesi di derivati otticamente attivi dell'acido 2-penem-3-carbossilico
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
EP0070204B1 (en) * 1981-07-15 1987-11-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
JPS5835190A (ja) * 1981-08-25 1983-03-01 Sankyo Co Ltd ペネム−３−カルボン酸誘導体
CA1190236A (en) * 1981-10-23 1985-07-09 Edward J.J. Grabowski Antibiotic synthesis
US4411906A (en) * 1981-11-25 1983-10-25 Schering Corporation (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates
EP0087792A1 (en) * 1982-03-01 1983-09-07 Merck & Co. Inc. 6-Substituted-2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids, process for preparing them and antibiotic compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
PT77712A (en) 1983-12-01
JPH0631254B2 (ja) 1994-04-27
DK166152C (da) 1993-08-09
GR81289B (da) 1984-12-11
KR880002512B1 (ko) 1988-11-26
JPS59108789A (ja) 1984-06-23
ATE112778T1 (de) 1994-10-15
HU194889B (en) 1988-03-28
IL70327A0 (en) 1984-02-29
AU2167683A (en) 1984-06-07
EP0345827A1 (en) 1989-12-13
KR840006807A (ko) 1984-12-03
DK538183A (da) 1984-05-30
DE3382761D1 (de) 1994-11-17
NO165073B (no) 1990-09-10
NZ206389A (en) 1986-10-08
NO165073C (no) 1990-12-19
AU575545B2 (en) 1988-08-04
EP0110280B1 (en) 1994-10-12
DK538183D0 (da) 1983-11-24
PT77712B (en) 1986-05-12
DE3382761T2 (de) 1995-03-09
FI834305A0 (fi) 1983-11-24
NO834331L (no) 1984-05-30
EP0110280A1 (en) 1984-06-13
FI834305A (fi) 1984-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0051813B1 (en) 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)hept-2-ene derivatives
DK166152B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af penemforbindelser
US4778883A (en) 3-(CHFCH3)-azetidinone intermediates
US4443373A (en) Process for the production of antibiotic penems
EP0146730B1 (en) Process for the production of penems
Agami et al. Asymmetric synthesis of pipecolic acid derivatives
EP0240164A2 (en) Preparation of azetidinones
IE58409B1 (en) Anhydropenicillins and a stereocontrolled process for producing azetidinones
DK174280B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af allyl-2-thioxopenam-3-carboxylat-forbindelser og mellemprodukter ved fremgangsmåden
EP0283253B1 (en) Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate
JPS6228786B2 (da)
US4559406A (en) Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid
US4769451A (en) Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones
FI82698B (fi) Foerfarande foer framstaellning av penemfoereningar.
PL163376B1 (pl) S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL
PL172378B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL
US4895940A (en) Process for the preparation of penems
US4564473A (en) 6-Unsubstituted-7-oxo-4-oxa-diazabicyclo(3.2.0)hept-2-ene derivatives
FI105810B (fi) (3S,4S)-3-[(1R)-1-trialkyylisilyylioksietyyli]-4-[(1R)-(heterosyklyylitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin-2-onijohdannaisten käyttö karbapeneemiantibioottien valmistuksessa
US5360904A (en) Process for preparing penem esters
US4973687A (en) Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones
RU2175971C2 (ru) Способ получения 2-галогенметилпенемов и производные 2-азетидинона в качестве промежуточных соединений
JP3406669B2 (ja) β−ラクタム系化合物の製造方法及びその中間体
IL94943A (en) Preparation of face assemblies
IE49408B1 (en) Azetidinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed