JP3406669B2 - β−ラクタム系化合物の製造方法及びその中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はβ−ラクタム系抗生物質を製造す
るために有用な方法に関する。とりわけ、本発明はβ−
ラクタム系抗生物質を製造するために有益な中間生成物
であるカルバペナム誘導体の製造方法、及びその方法に
有用な中間体に関する。より詳細には、新規有用なアゼ
チジノン誘導体を環化させることを特徴とするβ−ラク
タム系化合物の製造方法、及びそのようなアゼチジノン
誘導体に関する。現在感染症の処置に臨床上使用されて
いる抗生物質の中にβ−ラクタム系抗生物質があるが、
そのβ−ラクタム系薬物もさらに分類でき、比較的新し
い薬物としてカルバペナム又はカルバペネム骨格を有す
る抗生物質が挙げられる。

【０００２】このカルバペナム又はカルバペネム抗生物
質を製造する方法には、アゼチジノン誘導体からカルバ
ペナム骨格を有する誘導体の製造工程が包含され得る。
このような工程として、ＥＰ ００３７０８０ Ａ１に
は、下記反応式で示される工程が記載されている：

【化６】 この工程は、好ましくは触媒ＣuＳＯ₄、Ｐd(ＯＡc)₂又
はＲh₂(ＯＡc)₄などの存在下にジアゾ中間体を５０−１
００℃に加熱することを特徴とする環化反応である。こ
の工程は現在一応工業的に大規模に利用されている。

【０００３】しかし、上記の工程は、使用するアジド試
薬やジアゾ中間体の加熱時爆発性が高いという欠点を有
している。即ち、大量のジアゾ中間体を取り扱うことは
爆発性の危険性から望ましくなく、従って上記の工程は
カルバペナム骨格製造のための工業的製法としては、満
足のいく方法ではない。そこで、本発明者らは鋭意研究
を行い、上記のアジド試薬、ジアゾ中間体を使用するこ
となく、安全かつ簡易にカルバペナム骨格を製造できる
方法を見いだした。

【０００４】本発明は、式(II)：

【化７】 ［式中、Ｒ^１は、水素、置換基を有していてもよいアル
キル、置換基を有していてもよいアミノ、Ｒ^２はカルボ
キシ保護基、Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリー
ル、Ｘは、Ｏ又はＳが介在していてもよく、さらに置換
基を有していてもよいアルキレンを表わす］で示される
アゼチジノン誘導体を環化することを特徴とする式
(Ｉ)：

【化８】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸはそれぞれ前記と同意義であ
る］で示されるβ−ラクタム系化合物の製造方法に関す
る。

【０００５】上記式中、Ｒ¹においてアルキルとは、直
鎖又は分枝状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、好ましくはＣ₁−Ｃ₄
アルキルを意味する。該アルキルの置換基としてはハロ
ゲン、及びヒドロキシ保護基により保護されていてもよ
いヒドロキシ等が例示される。ヒドロキシの保護基とし
ては例えば、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル（例えば、
ｔ−ブチルオキシカルボニル）などの低級アルコキシカ
ルボニル、ハロゲン化(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシカルボニル
（例えば、２−ヨードエチルオキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）などのハ
ロゲン化低級アルコキシカルボニル、ベンゼン環に置換
分(群)を有することあるフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ
カルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）な
どのアリール(低級)アルコキシカルボニル、トリ(Ｃ₁−
Ｃ₄)アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル）などのトリ(低級)アルキルシリ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシメチル（例えば、メトキシメチ
ル）、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシメチル
（例えば、２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキルチオメチル（例えば、メチルチオメチル）などの
置換メチル、テトラヒドロピラニル、などの通常の基が
挙げられる。Ｒ¹における特に好ましい基は、ヒドロキ
シエチルである。

【０００６】Ｒ¹におけるアミノ基の置換基は、ペニシ
リン、セファロスポリンの化学の分野で、分子中の他の
部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能な炭素数
１−２０のアミノ保護基が好ましい。代表例には、いず
れも更に置換基を有していてもよい炭素数１−８のアル
キル（t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエトキシ
メチル、トリクロロエチル、テトラヒドロピラニルな
ど）、炭素数７−２０のアラルキル（ベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリチル、メトキシベンジル、ニトロベン
ジル、メチルベンジルなど）、炭素数６−１２のアリー
ルチオ（ニトロフェニルチオなど）、炭素数１−８のア
ルキリデン、炭素数７−１４のアラルキリデン（ベンジ
リデンまたは置換ベンジリデン）、アシル［炭素数１−
８のアルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルな
ど）、炭素数７−１５のアラルカノイル（フェニルアセ
チル、フェニルグリシル、フェニルグリコリル、フェニ
ルマロニル、チアゾリルアセチル、アミノチアゾリル−
α−ヒドロキシイミノアセチルなど）、炭素数７−１５
のアロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイルなど）、炭
素数２−１２のアルコキシカルボニル（ここにアルキル
部分はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルエチ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ
ブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなど）、炭素数８−１５のアラ
ルコキシカルボニル（ここにアラルキル部分はベンジ
ル、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど）、炭素数
３−１０の二塩基性酸アシル（サクシニル、フタロイル
など）、ハロスルホニル、炭素数０−１０の燐酸アシル
（ジアルコキシホスホリル、ジクロロホスホリルな
ど）、その他］、炭素数３−１５のトリアルキルシリ
ル、炭素数３−１５のトリアルキルスタニルなどのアミ
ノ保護基がある。

【０００７】上記式中、Ｒ^２における「カルボキシ保護
基」なる用語は例えば、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（例えば、メ
チル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）などの低級
アルキル、ハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₃アルキル（例えば、２−
ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチル）などの
ハロゲン化低級アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシメチル
（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブト
キシメチル）などの低級アルコキシメチル、Ｃ₁−Ｃ₅ア
ルカノイルオキシメチル（例えば、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル）などの低級脂肪族アシルオキシ
メチル、１−(Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシ)エ
チル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチル）などの低級アル
コキシカルボニルオキシエチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルもし
くはフェニルによって置換されていることあるＣ₃−Ｃ
₁₀アルケニル（例えば、アリル、２−メチルアリル、３
−メチルアリル、３−フェニルアリル）などの置換され
ていることある低級アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、
ニトロ、ハロゲンなどから選ばれる置換分(群)をベンゼ
ン環に有することあるフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル（例
えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジメ
トキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−クロロベンジル）などの置換されていること
あるモノアリール(低級)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ
などから選ばれる置換分(群)をベンゼン環に有すること
あるジフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル（例えば、ジフェニ
ルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチル）などの置換されて
いることあるジアリール(低級)アルキル、ハロゲン、ニ
トロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシなどによって置換されている
ことあるフェニル（例えば、フェニル、ｐ−クロロフェ
ニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ニトロフ
ェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニル）
などのアリール、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルによって置換されて
いることあるピリジル又はピリミジル（例えば、２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ル、２−(４，６−ジメチル)ピリミジル）などのヘテロ
アリール、フタリジルなどの、カルボキシ基を保護する
通常の基を意味する。

【０００８】上記式中、Ｒ^３における「アリール」とし
てはフェニル、ナフチルが挙げられ、これらは、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ等で置換されていてもよい。なかでもフェニ
ルが特に好ましい。

【０００９】Ｘの定義において、アルキレンとしては、
好ましくはＣ₁−Ｃ₅アルキレン、更に好ましくはＣ₁−
Ｃ₃アルキレンであり、例えばメチレン、エチレン、プ
ロピレン、ブチレン、ペンチレンが挙げられる。これら
はＯもしくはＳによって介在されていてもよく、さらに
置換基（低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、アリール、低級アルケニル等）によって置換され
ていてもよい。このアルキレンとしては例えば、−ＯＣ
Ｈ₂−、−ＳＣＨ₂−、−Ｏ(ＣＨ₂)₂−、−Ｓ(ＣＨ₂)
₂−、又は式：

【化９】 で示される基等が例示される。好適な基の１例は、一般
式： Ｃ_nＨ_2n+1ＣＨ＝ （ｎは０以上の整数、好ましくは０から５までの整数）
で表される基（アルキリデン）であり、エチリデン（Ｃ
Ｈ₃ＣＨ＝）、プロピリデン（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ＝）、イ
ソプロピリデン（(ＣＨ₃)₂Ｃ＝）等が例示され、特に好
ましくは、エチリデンである。

【００１０】本発明の方法は上記のようにアゼチジノン
誘導体からβ−ラクタム系化合物を合成する工程からな
る。この方法は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中にて
行われるが、好ましくは非プロトン系溶媒中にて行う。
非プロトン系溶媒としてはメチレンクロライド、ベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフランなどが好ましい。反
応は、温度：−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜５
０℃、特に好ましくは氷冷下〜室温にて行い、反応は数
十分〜数十時間で実質的に終了する。

【００１１】本反応は、好ましくは、触媒存在下にて行
う。該触媒としては、化合物（II）を環化させるもので
あればよいが、なかでも遷移金属触媒、とりわけロジウ
ム塩が好ましい。該ロジウム塩としては、カルボン酸と
の塩が例示され、酢酸塩（Ｒh₂(ＯＡc)₄）、トリフルオ
ロ酢酸塩（Ｒh₂(ＣＦ₃ＣＯ₂)₄)、ピバリック酸塩（Ｒh₂
((ＣＨ₃)₃ＣＣＯ₂)₄)、オクタン酸塩（Ｒh₂(Ｃ₇Ｈ₁₅Ｃ
ＯＯ)₄)等が挙げられる。触媒量は、使用する触媒の種
類、反応温度等により異なるが、好ましくは、アゼチジ
ノン誘導体１モル当たり０．００１〜０．１モルであ
る。

【００１２】本発明は別の態様として、本発明方法の出
発物質として使用できる式(II)：

【化１０】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは前記と同意義であ
る。］で示される新規なアゼチジノン誘導体をも提供す
る。本発明のアゼチジノン誘導体は、例えば式(III)：

【化１１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸはそれぞれ前記と同意義であ
る］で示される化合物を式： Ｒ³−Ｉ(Ｑ)₂ （ここに、Ｒ³は前記と同意義、Ｑは酸の負イオンに由
来する置換基である）で示される化合物と反応させるこ
とにより製造される。

【００１３】Ｒ³−Ｉ(Ｑ)₂において、Ｑは酸、即ち有機
酸又は無機酸の負イオンに由来する置換基を表す。該有
機酸としてはカルボン酸、スルホン酸等が例示される。
また、該無機酸としては、ハロゲン化水素酸（ＨＦ、Ｈ
Ｃl、ＨＢr等）が例示される。Ｒ³−Ｉ(Ｑ)_２の好まし
い例としては、ＰhＩ(ＯＣＯＣＨ₃)_２、ＰhＩ(ＯＣＯＣ
Ｆ₃)_２、ＰhＩＦ_２等が挙げられる。該反応は溶媒中、
塩基存在下にて行われる。溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさないものであればさしつかえないが、好ましく
は、メタノール等のアルコール系溶媒である。塩基とし
ては、有機塩基（第３級アミン、芳香族塩基など）、又
は無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの酸
化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）が使用可能で
ある。なお、化合物(III)はβ−ラクタム系抗生物質の
分野において公知の方法を応用して製造することができ
る。また、化合物(II)はＲ³−Ｉ(Ｑ)_２の代わりに（Ｐh
ＩＯ)n、ＰhＩ(ＯＨ)ＯＴs等を用いて文献［Varvoglis
A., Synthesis, 709(1984)、Moriarty R. M., Valid R.
K., Synthesis, 431(1990)］に記載の方法を適用する
ことによっても合成可能である。

【００１４】本発明はさらに、式(II)で示されるアゼチ
ジノン誘導体の上記の製造方法を経由する式(Ｉ)のβ−
ラクタム系化合物の製造方法、即ち、式(III)：

【化１２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸはそれぞれ前記と同意義であ
る］で示される化合物を式： Ｒ³−Ｉ(Ｑ)₂ （ここに、Ｒ³、及びＱは前記と同意義である）で示さ
れる化合物と反応させ、式(II)：

【化１３】 で示されるアゼチジノン誘導体を製造し、次いで得られ
た式(II)の化合物を環化させることを特徴とする式
(Ｉ)：

【化１４】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^３及びＸはそれぞれ前記と同意義
である］で示されるβ−ラクタム系化合物の製造方法、
をも提供するものである。

【００１５】本発明方法によって得られる式(Ｉ)で示さ
れる化合物は、例えば特願平４−２２１７６７号に記載
されている式：

【化１５】 で示される化合物を製造するための出発原料として使用
できる。例えば、これをリン酸エステル化して活性化し
たものにチオール化合物を作用させれば公知の２−チオ
化カルバペネム化合物を、またエノールクロル化すれば
公知の３−クロロカルバセフェム化合物にそれぞれ誘導
できる。

【００１６】以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定
するものでない。実施例１ ジフェニルメチル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
オキソ−１−カルバペナム−３−カルボキシレート(化
合物３）

【化１６】 Ｉ．（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−［（Ｒ）−３−ジフェニルメトキシカルボ
ニル−１−メチル−２−オキソ−３−フェニルヨードニ
オプロピル］−アゼチジン−２−オン（化合物２） （Ａ法） ヨードベンゼンジアセテート（１．６８ｇ、
５．２２ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶か
し、これにナトリウムメチラートの１．２６Ｎメタノー
ル溶液（８．２８ml、１０．４ミリモル）を加えて、室
温で１０分間撹拌する。次に化合物１:（３Ｓ，４Ｒ）
−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
［（Ｒ）−３−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メ
チル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン
（２．００ｇ、５．０６ミリモル）を加え、室温で２０
分間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（３
０ml）を加え、酢酸ナトリウムを濾去する。濾液を濃縮
し、残渣に酢酸エチル（１０ml）とヘキサン（４０ml）
を加えて結晶化し濾過すれば、淡黄白結晶として化合物
２（２．７０ｇ、８９％）を得る。 （Ｂ法） ヨードベンゼンジアセテート（４２０mｇ、
１．３０ミリモル）をメタノール（５ml）に溶かし、こ
れに炭酸カリウム（１８０mｇ、１．３０ミリモル）を
加え、室温で１０分間撹拌する。次に、化合物１（５０
０mｇ、１．２７ミリモル）を加え、室温で２０分間撹
拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（８ml）を
加え、酢酸カリウムを濾去する。濾液を濃縮し、残渣に
酢酸エチル（４ml）とヘキサン（２０ml）を加えて結晶
化し濾過すれば、淡黄白結晶として化合物２（７０２m
ｇ、９３％）を得る。

【００１７】化合物２：融点；１０９〜１１１℃；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈz），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈ
z），７．４〜７．２（１２Ｈ，ｍ），６．８６（１
Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，brs），４．１４〜３．８
８（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
z，８．３Ｈz），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
z，８．８Ｈz），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
z），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈz）； ＩＲ（ＣＨＣl₃）cm^-1：３４００（br），１７５２，１
６５５，１５６０，１５４５，１５３８，１３８０，１
３７０，１３４０。

【００１８】ＩＩ． 標題の化合物３ 上記Ｉ項で得た化合物２（２００mｇ、０．３３５ミリ
モル）をジクロロメタン（６ml）に懸濁させ、これにロ
ジウムアセテート（１．５mｇ、０．００３４ミリモ
ル）を加えて、室温で２０分間撹拌する。反応液をジク
ロロメタンでうすめ、水で１回、塩水で１回洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチ
ル：酢酸＝２５０：２５０：１で溶出）により精製すれ
ば、無色フォームとして化合物３（１１３mｇ、８６
％）を得る。 化合物３：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：７．４〜７．
２（１０Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），４．７６
（１Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，quintet，Ｊ＝６．５
Ｈz），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，７．９
Ｈz），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈz，７．０
Ｈz），２．７７（１Ｈ，quintet，Ｊ＝７．７Ｈz），
１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈz），１．２０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈz）； ＩＲ（ＣＨＣl₃）cm^-1：３６００，３５００（br），１
７６５，１７５０（肩），１４９５，１４５５，１３８
０，１３６０，１２９５。

【００１９】実施例２ ｐ−ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−
１−カルバ−２−ペネム−３−カルボキシレート（化合
物６）

【化１７】 Ｉ．（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メ
チル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
オキソ−３−フェニルヨードニオプロピル］−アゼチジ
ン−２−オン（化合物５） 化合物４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−tert−
ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（Ｒ）−
１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン（５０
０mｇ、１．０４ミリモル）をメタノール（１ml）に溶
かし、−５℃に冷却する。これに、水酸化カリウム（１
３６mｇ、２．０８ミリモル）をメタノール（１ml）に
溶かして加え、次に、ヨードベンゼンジアセテート（３
３７mｇ、１．０５ミリモル）をメタノール（２ml）に
溶かして加え、−１０〜−５℃で４０分間撹拌する。反
応液に氷水を加え、ジクロロメタンで２回抽出する。有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮すれば、淡
黄色結晶として化合物５（６０６mｇ、８６％）を得
る。 化合物５：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：８．１８〜
８．１４（２Ｈ，ｍ），７．７〜７．３（７Ｈ，ｍ），
６．１０（１Ｈ，brs），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．
３６〜４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２２〜４．０８（１
Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈz，
４．１Ｈz），３．０４〜２．９７（１Ｈ，ｍ），１．
１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈz），１．１４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．２Ｈz），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０
５（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ）。

【００２０】ＩＩ． 標題の化合物６ 上記Ｉにて得た化合物５（１２０mｇ、０．１７６ミリ
モル）をジクロロメタン（１ml）に溶かし、氷冷下、ロ
ジウムアセテート（８mｇ、０．０１８ミリモル）を加
えて２０分間撹拌する。反応液を濾過し、濃縮する。ｐ
−ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバ−２−ペネ
ム−３−カルボキシレートを含む残渣をアセトニトリル
（２ml）に溶かし、氷冷下、塩化ジフェニルリン酸（４
４μl、０．２１２ミリモル）及びジイソプロピルエチ
ルアミン（３７μl、０．２１２ミリモル）を加え、５
０分間撹拌する。反応液を酢酸エチルでうすめ、希塩
酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で各々１回づ
つ洗浄する。次に、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（トルエン：酢酸エチル＝１０：１）で精製すれ
ば、無色泡状物として化合物６（５０mｇ、４０％）を
得る。 化合物６：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：８．２〜８．
１（２Ｈ，ｍ），７．６〜７．１５（１２Ｈ，ｍ），
５．３３，５．２３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．６Ｈ
z），４．３２〜４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈz，７．６Ｈz），３．５４〜
３．３４（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．０Ｈz，５．７Ｈz），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈz），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈz），０．８６
（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０６（３
Ｈ，ｓ）。

【００２１】実施例３ ｐ−ニトロベンジル・（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
オキソ−１−カルバペナム−３−カルボキシレート(化
合物１３)

【化１８】 Ｉ．（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソ−３−フェニルヨ
ードニオプロピル］−アゼチジン−２−オン(化合物１
２) ヨードベンゼンジアセテート（４５６mｇ、１．４２ミ
リモル）をメタノール（５ml）に溶かし、これに炭酸カ
リウム（１９６mｇ：１．４２ミリモル)を加えて、室温
で２０分間撹拌する。−７８℃に冷却し、化合物１１:
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］−アゼチ
ジン−２−オン（５００mｇ、１．３７ミリモル）を加
え、同温で３０分間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に
酢酸エチル（８ml）を加え、不溶の酢酸カリウムを濾去
する。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（５ml）とヘキ
サン（１５ml）を加えて結晶化し、濾取する。得られた
結晶を水洗し、乾燥すれば、白色結晶として、化合物１
２（６７６mｇ：８７％）を得る。 化合物１２： 融点：８８〜８９℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈz），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
z），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz），７．４３〜
７．３５（４Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，brs），５．
２０（２Ｈ，ｓ），４．２〜３．８５（２Ｈ，ｍ），
３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈz，８．５Ｈ
ｚ），３．７４（１Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，brd，
Ｊ＝８Ｈz），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈz），
１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈz）． ＩＲ（ＣＨＣl₃）cm^-1：３４００（br），１７５０，１
６５５，１５２０，１３８０，１３７０，１３４０．

【００２２】ＩＩ 標題の化合物１３ 先に得た化合物１２（２００mｇ：０．３５３ミリモ
ル）をジクロロメタン（６ml）に溶かし、これにロジウ
ムアセテート（１．６mｇ：０．００３６ミリモル）を
加えて、室温で２０分間撹拌する。反応液をジクロロメ
タンでうすめ、水で１回と塩水で１回洗浄する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル：酢
酸＝２５０：２５０：１で溶出）で精製すれば、無色泡
状物として、化合物１３（１０７ｍｇ：８４％）を得
る。なお、この化合物１３には、クロマトグラフィー中
の異性化の結果、１―α異性体５％を含む。 化合物１３：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈz），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
z），５．３４及び５．２７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
３．３Ｈz），４，７５（１Ｈ，ｓ），４．３４（１
Ｈ，quintet，Ｊ＝６．５Ｈz），４．２５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，７．８Ｈz），３．２８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈz，６．５Ｈz），２．８４（１Ｈ，qu
intet，Ｊ＝７．８Ｈz），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈz），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈz）． ＩＲ（ＣＨＣl₃）cm^-1：３５９０，３５００（br），１
７６０，１６０５，１５２３，１４５５，１３７５，１
３４５．

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 477/00 C07D 205/08 C07D 205/085 C07D 463/00 C07D 501/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(II)： 【化１】 ［式中、Ｒ^１は、水素、置換基を有していてもよいアル
   キル、置換基を有していてもよいアミノ、 Ｒ^２はカルボキシ保護基、 Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリール、 Ｘは、ＯもしくはＳが介在していてもよく、さらに置換
   基を有していてもよいアルキレンを表わす］で示される
   アゼチジノン誘導体を環化することを特徴とする式
   (Ｉ)： 【化２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸはそれぞれ前記と同意義であ
   る］で示されるβ−ラクタム系化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 該環化を触媒の存在下で行なうことを特
   徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の製造方法において、式
   (III)： 【化３】 ［式中、Ｒ^１は、水素、置換基を有していてもよいアル
   キル、置換基を有していてもよいアミノ、 Ｒ^２はカルボキシ保護基、 Ｘは、ＯもしくはＳが介在していてもよく、さらに置換
   基を有していてもよいアルキレンを表わす］で示される
   化合物を式： Ｒ³−Ｉ(Ｑ)₂ （ここに、Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリール、
   Ｑは、酸の負イオンに由来する置換基である）で示され
   る化合物と反応させることにより、式(II)で示されるア
   ゼチジノン誘導体を製造することを特徴とする請求項１
   に記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｒ^３がフェニル、Ｑがアセチルオキシで
   ある請求項１、２又は３に記載の方法。
5. 【請求項５】 式(II)： 【化４】 ［式中、Ｒ^１は、水素、置換基を有していてもよいアル
   キル、置換基を有していてもよいアミノ、 Ｒ^２はカルボキシ保護基、 Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリール、 Ｘは、ＯもしくはＳが介在していてもよく、さらに置換
   基を有していてもよいアルキレンを表わす］で示される
   アゼチジノン誘導体。
6. 【請求項６】 Ｒ^３がフェニルである請求項５に記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 式(III)： 【化５】 ［式中、Ｒ^１は、水素、置換基を有していてもよいアル
   キル、置換基を有していてもよいアミノ、 Ｒ^２はカルボキシ保護基、 Ｘは、ＯもしくはＳが介在していてもよく、さらに置換
   基を有していてもよいアルキレンを表わす］で示される
   化合物を式： Ｒ³−Ｉ(Ｑ)₂ （ここに、Ｒ^３は置換基を有していてもよいアリール、
   Ｑは、酸の負イオンに由来する置換基である）で示され
   る化合物と反応させることを特徴とする請求項５に記載
   のアゼチジノン誘導体の製造方法。