DK165952B - 1,3-oxazolidin-2-on-derivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents
1,3-oxazolidin-2-on-derivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK165952B DK165952B DK230185A DK230185A DK165952B DK 165952 B DK165952 B DK 165952B DK 230185 A DK230185 A DK 230185A DK 230185 A DK230185 A DK 230185A DK 165952 B DK165952 B DK 165952B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- oxazolidin
- formula
- phenyl
- piperidinopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 165952B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 1,3-oxazolidin- 2-on-derivater, især 1,3-oxazolidin-2-on~derivater repræsenteret ved den almene formel I: ’ Λ/ - 0\xN"CH2C32CH2-\ (5H2>n T v>—' 1 o 10 hvori R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer, X er et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, og n er et helt tal fra 4 til 6, eller syreadditionssalte deraf.
15 Endvidere angår opfindelsen fremgangsmåder til fremstilling af sådanne derivater. De nye 1 ,3-oxazolidin-2-on-deriva-ter har nyttig virkning som nærmere angivet nedenfor.
Det har med vægt været fremført, at glutaminsyre virker som en excitatorisk neurotransmitter på højere-20 stående dyrs og på menneskers centralnervesystemer og på laverestående dyrs neuromuskulære forbindelser ["Glutamate as a Neurotransmitter" redigeret af G. D. Chiara & G. L. Gessa, Raven Press, New York, 1981 og Η. M. Gers-chenfeld: Physiol. Rev. £3, 1-119 (1973)]. Det har også 25 været rapporteret, at dystrofi, rigiditet, tremor, kon-vulsion og lignende fremkaldes ved indgivelse af kain-syre ("kainic acid”), domosyre ("domoic acid"), quis-qualsyre ("quisqualic acid"), ibotensyre ("ibotenic acid") og lignende, hvilke syrer er overordentligt stær-30 fce agonister for glutaminsyre hos højerestående dyr og hos mennesker [oleny et al.: Brain Res., 77, 507-512 (1974)].
Det er også kendt, at det centrale og den perifere nervesystem, idet man ældes, undergår hypoergia til 35 udvikling af Parkinson's syge, motoneurone lidelser, demens, tremor, spinocerebellar degeneration og lignen- 2
DK 165952B
de. Disse lidelser formodes at kunne tilskrives manglende balance i forholdet mellem excitatoriske nerver og inhibitoriske nerver (f.eks. forholdet mellem glutamin-syre og GABA) på grund af tab af neuroner på visse spe-5 cifikke steder eller generel hypoergia af nervesystemet [Toshishige Hirai: Shinkei Shimpo, Γ7, 69 (1973)].
Under betragtning af det foregående er medikamenter, som selektivt kan blokere glutaminsyre, nyttige til behandling af neuropati, som oftest er en lidelse, der 10 ledsager senilitet, og vil omfatte lidelser, såsom vertigo, gener ved skuldrene, konvulsion, tremor og lignende, hvilke lidelser alle er et resultat af nervesystemer i ubalance eller hyperstenia i muskelafslapning.
Glutaminsyre virker som en excitatorisk neuro-15 transmitter for insekters neuromuskulære forbindelser. Kemikalier, der er i stand til at blokere glutaminsyre er også egnede til anvendelse indenfor landbruget, på grund af deres evne til at reducere og svække insekters aktivitet [Morifusa Eto: Kagaku to Seibutsu, 21_, 725 20 (1983)].
Ved den intensive forskning, der førte til opfindelsen, har det vist sig, at 1,3-oxazolidin-2-on-derivater med formlen I har fortrinlige blokerende virkninger overfor glutaminsyre og néuroaksiale muskelafslappende 25 virkninger, dvs. rigiditetsreducerende og afslappende virkninger på anæmiske decerebreringsrigiditetsprøver.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er derfor nyttige til terapeutisk behandling af en sygdom, som involverer spastisk paralyse og rigiditet, og effektive 30 til undertrykkelse af og frigøring for dyskinesia, athetose, myoklonus, blodmider, tremorer, dystonia og neuropathisk ballismus, så som parkinsonisme, chorea, epilepsi og lignende.
Følgende strukturelt lignende forbindelser til forbindelserne ifølge opfindelsen kendes: 4-methyl-5- 35 phenyl-3-(2-piperidinoethyl)-l,3-oxazolidin-2-on [ziko-lova et al.: Farmatsiya (Sofia), 14, 16-21 (1964) og
Nikolova: Izv. Inst. Fiziol., Bulg. Akad. Nauk. 12, Γ ] s
DK 165952B
3 217-226 (1969)] og 4-methyl-5-phenyl-3-(2-pyrrolidino- ethyU-l,3-oxazolidin-2-on [zikolova et al.: Farmatsiya (Sofia), 14 16-21 (1964)].
Imidlertid rapporterer Zikolova et al. intet om 5 disse forbindelsers farmakologiske virkninger. Nikolova rapporterer, at 4-methyl-5-phenyl-3-(2-piperidinoethyl)-1,3-oxazolidin-2-on har en analgetisk virkning, men at det ikke udøver nogen antikonvulsionsvirkning eller neu-raxial muskelafslappende virkning. I et eksperiment ud-10 ført af opfinderne af nærværende opfindelse viste den sidstnævnte forbindelse sig at have en overordentlig vag neuraxial muskelafslappende virkning.
Det tilsigtes derfor med opfindelsen at tilvejebringe hidtil ukendte l,3-oxazolidin-2-on-derivater, som 15 er repræsenteret ved formlen I ovenfor, og som har for-trinnelige blokerende virkninger overfor glutaminsyre og rigiditetsreducerende og afslappende virkninger og således er nyttige både som lægemidler og som kemikalier til landbruget.
20 Det tilsigtes endvidere med opfindelsen at til vejebringe hidtil ukendte fremgangsmåder egnet til anvendelse ved fremstilling af sådanne 1,3-oxazolidin-2-on-derivater.
Opfindelsen angår i et første aspekt et 1,3-oxa-25 zolidin-2-on-derivat med den følgende formel: ^, 0 N-CH-CH,CH,-N (CH-)
30 T
0 hvori R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer, X er et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, og n er 35 et helt tal fra 4 til 6, eller et syreadditionssalt deraf.
Ifølge et andet aspekt af opfindelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant
DK 165952 B
4 derivat eller dets syreadditionssalt, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man omsætter en forbindelse med formlen: 5 A / y~( ss OH NHCH2CH2CH2-N^JCH2)n 10 hvori R , X og n er som defineret ovenfor, med et dial- kylcarbonat eller en forbindelse med formlen:
Cl-C-Y
II
0 15 hvori Y er et halogenatom eller en trichlormethyloxy-gruppe, og eventuelt omdanner reaktionsproduktet til et syreadditionssalt deraf.
Ifølge et tredje aspekt af opfindelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant 20 derivat eller dets syreadditionssalt, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man omsætter en forbindelse med formlen: 25 ^ OH NHCH2CH,CH2-H^JCH2)n hvori R, X og n er som defineret ovenfor, med en forbin-30 delse med formlen:
Cl-C-OR, 1 1 0 hvori Ri er en lavere alkylgruppe til dannelse af en 35 forbindelse med formlen: Λ (\ \
DK 165952B
5
<S) R
x K
OH N-CH2CH2CH2-N (CH2)a 5 C-0 crl hvori R, Rj, X og n er som defineret ovenfor, ringslutter den sidstnævnte forbindelse ved opvarmning i tilstedeværelse af en base, og eventuelt omdanner reaktions- 10 produktet til et syreadditionssalt deraf.
Ifølge et fjerde aspekt af opfindelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant derivat eller dets syreadditionssalt, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man i tilstedeværelse af kalium- eller 15 natnumcarbonat omsætter en forbindelse med formlen:
0 NH
20 X
hvori R og X er som defineret ovenfor, med en forbindelse med formlen: z-ch2ch2ch2-m^(ch2 ) 25 v'--/ hvori Z er et halogenatom eller en tosyloxy-, mesyloxy-eller acetoxygruppe, og n er som defineret ovenfor, og eventuelt omdanner reaktionsproduktet til et syreadditionssalt deraf.
30
Kort forklaring til tegningerne:
Pig. 1 er et diagram, der viser en cortical neurons udløsningshastighed under indgivelse af L-glutaminsyre 35 under konstant strømstyrke ved anvendelse af en udvalgt forbindelse ifølge opfindelsen, og 6
DK 165952B
Fig. 2 er et diagram, der viser udløsningshastigheden for en cortical neuron stimuleret af glutamatfasen under anvendelse af en sådan udvalgt forbindelse.
I forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I 5 angivet i det foregående omfatter ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, der kan anvendes som R i formlen I, f.eks. propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1-raethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1-methyl-butyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-methylpentyl, 10 4-methylpentyl, 1-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-methyl-heptyl, 6-methylheptyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-ethylbu-tyl og lignende. Lavere alkylgrupper, der kan anvendes som X, omfatter f.eks. methyl, ethyl, n-propyl og iso-propyl. Lavere alkoxygrupper, der også kan anvendes som 15 X, omfatter f.eks. methoxy, ethoxy og n-propyloxy. Halogenatomer, der også kan anvendes som X, omfatter f.eks. chlor, brom og fluor.
Hver af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter alle stereoisomerene, dvs. en cis-isomer (4RS, 5SR) 20 og en trans-isomer (4RS, 5RS) og dens optiske isomere (4R, 5S), (4S, 5R), (4R, 5R) og (4S, 5S). Det skal bemærkes, at disse to typer isomere er indenfor opfindelsens rammer.
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan f.eks. frem-25 stilles ved en af de følgende fremgangsmåder.
Fremgangsmåde 1:
En forbindelse med formlen II omsættes med et dialkylcarbonat eller en forbindelse med formlen III til 30 fremstilling af den ønskede forbindelse med formlen I.
'Λ \
DK 165952B
7 y~( i
oa NHCK2CH2Ca2-^^J/CH2) n + Cl-C-Y eller dialkylcarbonat 5 II III
0 N-CH-CE«CE,-N (CE9)n
Tz z z v / z n '1 I formlerne I, II og III er Y et halogenatom eller en trichlormethyloxygruppe, og R, X og n er som 15 defineret i forbindelse med formlen I i det foregående.
Reaktionen udføres i tilstedeværelse af en base, såsom natriumhydroxid, og i en heterogen opløsningsmiddelblanding af vand og et organisk opløsningsmiddel, såsom ether eller chloroform ved en temperatur fra -10 20 til +10°C. Det foretrækkes, at et dialkylcarbonat eller forbindelsen III anvendes i forholdet fra 2 til 4 mol pr. mol af forbindelsen II, og at reaktionstiden er i området fra 0,5 til 2 timer.· 25 Fremgangsmåde 2:
Forbindelsen II omsættes med en forbindelse med formlen VI til dannelse af en forbindelse med formlen V, som dernæst ringsluttes ved opvarmning i tilstedeværelse af en base til forbindelsen I.
DK 165952 B
;
OatlHCH2CH2CH2-tI^CH2)n + Cl-C-OR1 5 II W
A./' _> / \ /~\ OH N-CH2CH2CH2-H (CH2)n 10 i Λ
c=o v I
ORx XÆ>'/ 15 > y~( s* n 0^-CH2CH2CH2-N^JCH2 5 n 6 i I disse formler er Ri en lavere alkylgruppe, og R, X og n er som defineret ovenfor.
20 Omsætningen af forbindelsen II med forbindelsen IV udføres i tilstedeværelse af en base, såsom natriumhydroxid, i et heterogent opløsningsmiddelsystem af vand og et organisk opløsningsmiddel, såsom ether eller chloroform, ved en temperatur fra -5 til +15°C. Ringslutnin- 25 gen af forbindelsen V udføres ved opvarmning af denne i tilstedeværelse af en base, såsom natriummethoxid, natriumethoxid eller aluminiumisopropoxid, i et opløsningsmiddel såsom toluen eller xylen ved en temperatur fra 100 til 140°C.
30 Det foretrækkes, at forbindelsen IV anvendes i et forhold på 1 til 2 mol pr. mol af forbindelsen II, og at reaktionstiden er i området fra 0,5 til 2 timer.
Fremgangsmåde 3: / 35 En forbindelse med formlen VI omsættes med en forbindelse med formlen VII til fremstilling af forbindelsen I.
i \ \
DK 165952B
(jo) * /^\ ΧκΛ—( / + Z-Ca2C32CS2-N (CH2)n
O NH
Y
5 0 vi vii -> O M-CS-CH-,CH,-N (CH,)_ 2 i. 2 _y 2 n
O I
I disse formler er Z et halogenatom eller en 15 tosyloxy-, mesyloxy- eller acetoxygruppe, og R, X og n er som defineret ovenfor.
Omsætningen af forbindelsen VI med forbindelsen VII udføres i tilstedeværelse af en svag base, såsom kalium- eller natriumcarbonat, i et organisk opløsnings-20 middel, såsom acetone, methylethylketon eller methyliso-butylketon, ved en temperatur på mellem 50°C og reflux-temperaturen. Det foretrækkes, at forbindelsen VII og den svage base anvendes i forhold på henholdsvis 1 til 2 gange og mindst 2 gange den molære mængde af forbindel-25 sen VI, og at reaktionstiden er i området fra 2 til 50 timer. Forbindelsen VII anvendes fortrinsvis som hydro-chlorid, som er stabilt.
Forbindelserne II og VI, der begge er udgangsmaterialer til udøvelse af fremgangsmåderne 1 til 3 oven-30 for, kan f.eks. fremstilles ved følgende reaktionsskema.
DK 165952 B
10 bV ” Λ" ‘^© R WT R 11 \ / 0 (K) o / . i) soci2 f§X*>-K \ / ii) ©r A1C13
O O
bV>
* O X
NaB{CN)H3 or AJ[OC3(CH3 )2] 3 vyk nh2sh2h2o V OH * X o
• WV2 H2· Pd/C XX.NOH
il ^-2— ot
Van Z-tCK-K-N^fcH.) / \ Cl-C-Y or Cl-C-OR, vn / \ 0 0 / \ (nr) 3/ <0>
0>^H
R I T “ hvori R, R^, X, Y, 2 og n er som defineret ovenfor.
! i
DK 165952B
11 I disse formler er R, Ri, X, Y, Z og n som defineret ovenfor.
En forbindelse med formlen X kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen VIII med kalium-5 phthalimid eller ved Friedel-Crafts acylering af syre-chlorid og benzen i tilstedeværelse af en aluminium-chloridkatalysator. Syrechloridet opnås ud fra en forbindelse med formlen IX ved behandling med thionylchlo-rid.
10 En forbindelse med formlen XI kan fremstilles ved reduktion af forbindelsen X med et reduktionsmiddel, så som natriumcyanoborhydrid eller aluminiumisopropoxid.
En forbindelse med formlen XII kan fremstilles ved hydrazinolyse af forbindelsen XI eller ved palla-15 diumkatalyseret hydrogenering af en forbindelse med formlen XIII.
Forbindelsen II kan opnås ved omsætning af forbindelsen XII med forbindelsen VII. Forbindelsen VI kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen XII med for-20 bindeisen III eller IV.
Hver isomer af forbindelsen I kan opnås enten ved en fremgangsmåde, ved hvilken der fortrinsvis kan fremstilles en isomer, eller ved separation af en blanding af isomere af forbindelsen I.
25 De således fremstillede 1,3-oxazolidin-2-on-de- rivater kan på sædvanlig måde omdannes til deres syreadditionssalte. Syreadditionssalte, der ifølge opfindelsen er nyttige, omfatter f.eks. hydrochlorider, hydro-bromider, sulfater, p-toluensulfonater, fumarater, ci-30 trater, maleater, oxalater og lignende.
De følgende forbindelser er især typiske for forbindelserne I ifølge opfindelsen:
Forbindelse 1: (4RS,5SR)-4-(1-methylethyl)-5-pheny1-3-35 (3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin-2-on 12
DK 165952B
Forbindelse 2: (4RS/5RS)-4-(1-methylethyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 3: (4RS,5SR)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 5 Forbindelse 4: (4RS,5RS)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 5: (4S,5R)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 6 s (4Rf 5S)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-10 (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 7: (4S,5S)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 8: (4R, 5R)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 15 Forbindelse 9: (4RS,5SR)-4-(l-methylethyl)-5-phenyl-3- (3-pyrrolidinopropyl)-l,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 10: (4RS,5RS)-4-(l-methylethyl)-5-phenyl-3-(3-pyrrolidinopropy1)-1,3-oxazolidin- 2-on 20 Forbindelse 11: (4RS,5SR)-4-(l-methylethyl)-3-[3-per- hydroazepin-l-yl)propyl]-5-phenyl-l, 3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 12: (4RS,5RS)-4-(l-methylethyl)-3-[3-per-hydroazepin-l-yl) propyl ]-5-phenyl-l, 3 -25 oxazolidin-2-on
Forbindelse 13: (4RS,5SR)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-l,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 14: (4RS,5RS)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 30 Forbindelse 15: (4RS,5SR)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-per- hydroazepin-l-yl)propyl]-5-phenyl-l, 3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 16: (4RS,5RS)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-per-hydroazepin-l-yl)propyl]-5-phenyl-l,3-35 oxazolidin-2-on
DK 165952 B
13
Forbindelse 17: (4S,5R)-4-(l-methylpropyl)-3-[3-per- hydroazepin-l-yl)propyl]-5-pheny1-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 18: (4R, 5S )-4-( 1-methy lpropyl )-3-[3-per-5 hydroazepin-l-yl)propyl-5-phenyl-l, 3- oxazolidin- 2-on
Forbindelse 19: (4S,5S)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-per- hydroazepin-l-yl)propyl]-5-phenyl-l,3-oxazolidin-2-on 10 Forbindelse 20: (4R,5R)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-per- hydroazepin-l-yl)propyl ]-5-phenyyl-l, 3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 21: (4RS,5SR)-5-(2-inetliylphenyl)-4-(2-me- thylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-15 oxazolidin-2-on
Forbindelse 22: (4RS,5RS)-5-(2-methylphenyl)-4-(2-me-thylpropyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 23: (4RS,5SR)-5-(3-methylphenyl)-4-(2-me-20 thylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)—1,3- oxazolidin-2-on
Forbindelse 24: (4RS,5RS)-5-(3-methylphenyl)-4-(2-me- thylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 25 Forbindelse 25: (4RS,5SR)-5-(4-methylphenyl)-4-(2-me- thylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 26: (4RS,5RS)-5-(4-methylphenyl)-4-(2-me- thylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-30 oxazolidin-2-on
Forbindelse 27: (4RS,5SR)-5-(4-methoxyphenyl)-4-(2-me-thylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 28: (4RS,5RS)-5-(4-methoxyphenyl)-4-(2-me-35 tbylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-l,3-
DK 165952B
14 oxazolidin- 2-on
Forbindelse 29: (4RS, 5RS) -5 =·(4-fluorpheny1)-4-(2-me- thylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)~l,3-oxazolidin-2-on 5 Forbindelse 30: (4RS, 5RS )-5-( 4-fluorphenyl )-4-( 2-me- thylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl-l,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 31: (4RS, 5SR)-5-(4-chlorphenyl)-4-(2-me- thylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-10 oxazolidin-2-on
Forbindelse 32: (4RS,5RS)-5-(4-chlorphenyl)-4-(2-me- thylpropyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 33: (4RS, 5RS)—5-phenyl-3-(3-piperidinopro-15 pyl)-4-propyl-l,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 34: (4RS,5SR)-5-phenyl-3-(3-piperidinopro-pyl)-4-propyl-l,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 35: (4RS,5RS)-4-butyl-5-pheny 1-3-(3-piperidinopropyl )-1,3-oxazolidin-2-on 20 Forbindelse 36: (4RS,5SR)-4-butyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl )-l, 3-oxazolidin-2-on Forbindelse 37: (4RS,5RS)-4-pentyl-5-phenyl-3-(3-pipe-ridinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 38: (4RS, 5SR)-4-pentyl-5-phenyl-3- (3-pipe-25 ridinopropyl)-l,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 39: (4RS,5RS)-4-(3-methylbutyl)-5-phenyl- 3-(3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin- 2-on
Forbindelse 40: (4RS,5SR)-4-(3-methylbutyl)-5-phenyl-3-30 (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2- on
Forbindelse 41: (4RS,5RS)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl )-1,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 42: (4RS, 5SR)-4-hexyl-5-plienyl-3- (3-piperi-3 5 dionopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
DK 165952 B
15
Forbindelse 43: (4RS,5RS)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-pyrro-lidinopropyl)-l,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 44: (4RS,5SR)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-pyrro-lidinopropyl)-l,3-oxazolidin-2-on 5 Forbindelse 45: (4RS,5RS)-4-hexyl-3-[3-(perhydroazepin- 1-yl)propyl]-5-phenyl-l,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 46: (4RS,5SR)-4-hexyl-3-[3-(perhydroazepin-1~yl)propyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-10 on
Forbindelse 47: (4R,5R)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidi-nopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 48: (4R,5S)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidi-nopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 15 Forbindelse 49: (4S,5S)-4-bexyl-5-phenyl-3-(3-piperidi- nopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 50: (4S,5R)-4-hexyl-5-phenyl-3-(3-piperidi-nopropyl)-l,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 51: (4RS,5RS)-4-heptyl-5-phenyl-3-(3-piperi-20 dinopropyl)-l/3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 52: (4RS,5SR)-4-heptyl-5-phenyl-3-(3-piperi-dinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 53: (4RS,5RS)-5-phenyl-3-(3-piperidinopro-pyl )-4-octyl-l,3-oxazolidin-2-on 25 Forbindelse 54: (4RS,5SR)-5-phenyl-3-(3-piperidinopro- pyl) -4-octyl-l ,3-oxazolidin-2-on Forbindelse 55: (4RS,5RS)-4-(l-methylbutyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 30 Forbindelse 56: (4RS/5SR)-4-(1-methylbutyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 57: (4RS,5RS)-4-(4-methylpentyl)-5-phenyl- 3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-35 2-on !
DK 165952B
16
Forbindelse 58: (4RS,5SR)-4-(4-methylpenty1)-5-phenyl- 3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin- 2-on
Forbindelse 59: (4RS,5RS)-4-(1 -methylpentyl)-5-phenyl-5 3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin- 2- on
Forbindelse 60: (4RS,5SR)-4-(1-methylpentyl)-5-phenyl- 3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin- 2- on 10 Forbindelse 61: (4RS,5RS)-4-(5-methylhexyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 62: (4RS,5SR)-4-(5-methylhexyl)-5-phenyl- 3- (3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin- 15 2-on
Forbindelse 63: (4RS,5RS)-4-(l-methylhexyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 64: (4RS/5SR)-4-(l-methylhexyl)-5-phenyl-3-20 (3-piperidinopropyl)-l,3-oxazolidin-2- on
Forbindelse 65: (4RS,5RS)-4-(6-methylheptyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 25 Forbindelse 66: (4RS#5SR)-4-(6-mefhylheptyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 67: (4RS,5RS)-4-(1-methylheptyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-30 on
Forbindelse 68: (4RS/5SR)-4-(l-methyUieptyl)-5-pbenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 69: (4RS,5RS)-4-(1,1-dimethylpropyl)-5-phe-35 nyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazoli-
DK 165952 B
17 din-2-on
Forbindelse 70: (4RS,5SR)-4-(l,l-dimethylpropyl)-5-phe-nyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazoli-din-2-on 5 Forbindelse 71: (4RS,5RS)-4-(1-ethylbutyl)-5-phenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Forbindelse 72: (4RS,5SR)-4-(l-ethylbutyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-10 on
Effektiviteten af forbindelserne I ifølge opfindelsen blev bestemt med hensyn til blokerende virkning overfor glutaminsyre, de neuraxiale muskelafslappende 15 virkninger (de rigiditetsreducerende og afslappende virkninger på anæmiske decerebreringsrigiditetsprøver) og toxicitetsniveauer. De følgende forbindelser blev an-vedt til sammenlignende formål.
20 Sammenlignende forbindelse 1: toluperison-hydrochlorid
Sammenlignende forbindelse 2: (4RS,5SR)-4-methyl-5-phenyl-3-(2-piperidino-25 ethyl)-l,3-oxazolidin-2-on-hydrochlorid
Sammenlignende eksempel 3: (4RS,5RS)-4-methyl-5-phenyl-3-(2-piperidino-ethyl)-l,3-oxazolidin-2-on-hydrochlorid 30
Sammenlignende eksempel 4: (4RS,5SR)-4-methyl-5-phenyl-3-(2-pyrrolidino-ethyl)-1,3-oxazolidin-2-on-hydrochlorid
DK 165952 B
18
Sammenlignende eksempel 5: (4RS,5RS)-4-methy1-5-phenyl-3-(2-pyrrolidino-ethyl)-1,3-oxazolidin-2-on-hydrochlorid 5 Eksperiment 1
Virkninger på anæmisk decerebreringsrigiditet.
En anæmisk decerebreringsrigiditetsprøve blev fremstillet hovedsagelig i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Fukuda et al., [Japan J. Pharmacol., 10 24, 810 (1974)]. Det vil sige, at Wistar hanrotter (legemsvægt: 270-350 g) blev holdt på deres rygge, og der blev lavet indsnit i deres hals under etherbedøvel-se. Efter at trachea og arterie carotis var afdækket, blev en kanyle indsat i trachea, hvorefter den dobbelt-15 sidede arterie carotis og spiserøret blev underbundet dobbelt og skåret over. Derefter blev dens nakkeben blotlagt og der blev boret et cirkulært hul derigennem til dobbelt underbinding af den centralt udgående basi-lare arterie. Idet rotten begyndte at komme ud af bedø-20 velsen, blev dens for lemmer stive. Målingen blev udført ved registrering af elektromyografisk (EMG) reaktion fra musklen (M. triceps brachii) på forlemmerne af rotten i den stive tilstand. EMG-Signalerne blev omdannet til akkumulerede værdier hvert 10. sekund og registreret som 25 et histogram på en skriver.
Effekten af hver forbindelse på rigiditeten blev vurderet udtrykt som suppressionsgraden. Dette forhold blev beregnet ved først at bestemme arealet af en del af histogrammet med formindsket EMG-impuls, efter at der er 30 gået 10 minutter efter indgivelse af en fysiologisk saltopløsning af hver testforbindelse (3 mg/kg) gennem den femorale vene og dernæst i overensstemmelse med den følgende ligning.
DK 165952B
19 hvor a= EMG impulsareal formindsket som et resultat af indgivelse af testforbindelsen, og 5 A= EMG impulsareal, når der ikke var indgivet no gen testforbindelse (kontrol).
Resultaterne er vist i tabel 1.
10 Tabel 1
Testforbindelse_Suppressionsgrad (%)
Forbindelse ifølge opfindelsen 1 12,0 2 19,8 15 3 18,0 4 21,2 5 37,7 6 14,9 7 64,8 20 8 12,0 10 18,7 14 10,2 17 93,0 25 10,9 25 27 8,4 _29_%9_
Sammenlignende forbindelse 1 4,8 2 3,6 30 3 2,2 4 1,0 _5_3^0_
DK 165952B
20
Eksperiment 2-A
Blokerende virkning overfor glutaminsyre ved neuromusku-lære forbindelser i krebs.
Fremgangsmåden ifølge Isbida et al. [J. Phy-5 siol., 298/ 301-319 (1980)] og fremgangsmåden ifølge
Shinozaki et al. [Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49-58 (1981)] blev fulgt. Det vil sige, at oplukningsmusklerne for det første par gangben hos krebs blev anvendt som materiale til dette eksperiment. Den neuromuskulære prø-10 ve blev holdt i et bad, hvor en fysiologisk opløsning [sammensætning (mM): NaCl (195), CaCl2 (18), KC1 (5,4), tris-maleatpuffer (pH 7,5; 10), glucose (11)] til anvendelse ved krebsen blev sprøjtet over ved stuetemperatur med en konstant strømningshastighed. Glasmikroelektro-15 der, som hver var fyldt med en 3M KC1 opløsning, blev indført i en central del af muskelfiberen til intracel-lulær registrering af ændringer i den muskulære cellemembrans potentiale.
Den blokerende effekt af hver testforbindelse 20 overfor glutaminsyre blev bestemt, udtrykt som suppressionsgraden til depolarisationen, som blev fremkaldt ved kontakt med L-glutaminsyre (10"*^M) i et bad ved en 5 minutters forbehandling, med en opløsning af testforbindelsen. Resultaterne er vist i tabel 2.
DK 165952B
21
P
o 4-t
P
0) > o ~ df> T3w u ® tn c “ A c .J-H OOr-JtNCOomcOi—<u\ o tn m g eoeoertmcoovotninvoto 's· tn 5 <U « p
Cb'-I
o> 3 cn <u
CQ
f—1
<D
73
C
•H
tM X2 —
P S
rP O'"” O) Ή X) -P O' io tn c
E-( O) -H
•PC ^ΓτΓτττττ-ττιηυΐιηιηιη "=· 'S· tO I I I I I I t I I I I I · ή © cocococococ cc
tO 1 I r—i f—i !"“( r~-i wl rp t—1' |“ ι-p ^p ' ^P
O*
O XXXXXXXXXXX «X
S
0,rl ΓΡίΡΓΡΓΡΓΡίΝΓΡίΝίΝΓΡΓΡ Π«Ν
P
(0
P
P
c 0} u c o « < ^i——·*· .....
P
« ° ” O) « I* -o T3 Ό. r« C ·ρ nr'tnor'Oi-tg) •P ΗΜ·»τιηΓ^^ι-,πηπ·<5·^· c C4 -0 OG t7> n ^ S -H 0)
O f—1 W _I fA
‘P JP
η ri m C
% e*s ty ω § 3-5 Wl ^ '«U «3-Η
j i £ O_______M-Q
DK 165952B
22
Eksperiment 2-B
Inhibitorisk virkning på reaktionen overfor L-glutamin-syre og dets analoger i rotters corticale neuroner.
L-glutaminsyre og en forbindelse ifølge opfindelsen 5 [(4S,5R)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(perhydroazepin-l-yl)- propyl] -5-phenyl-l,3-oxazolidin-2-on] blev 'indgivet ion-tophoretisk til en rottes corticale neuron ved anvendelse af en flerrørsglasmikropipette fyldt med L-gluta-minsyre (1 M) og forbindelsen ifølge opfindelsen (0,05 2q M) [fremgangsmåde: M. Sakurai, Seitai no Kagaku, 36(4), 416-418, 1985; og T. W. Stone, Microiontophoresis Pressure Ejection, IBRO Handbook Series, Vol. 8, Wiky, 1985]. Spidsen af den ovennævnte mikropipette blev fik-seret ved anvendelse af en mikromanipulator ved det sted, hvor det største glutamatrespons blev opnået, hvilket respons blev vist ved det ekstracellulært registrerede virkningspotentiale fremkaldt ved den ion-tophoretiske indgivelse af L-glutamat. Fig. 1 viser den registrerede udløsningshastighed for en cortical neu-20 ron under tilførsel af L-glutaminsyre under konstant strømstyrke i eller uden tilstedeværelse af forbindelsen ifølge opfindelsen i varierende mængder (ordinat: frekvens af virkningspotentialer; abscissa: tid). Resultaterne vist i fig. 1 antyder, at forbindelsen 25 ifølge opfindelsen inhiberer glutamatresponset på en mængdeafhængig måde. Fig. 2 viser den registrerede udløsningshastighed for en cortical neuron stimuleret ved den iontophotoretiske glutamatimpuls (0,2 Hz, 2-se-kunders varighed). Forbindelsen ifølge opfindelsen 30 reducerede frekvensen af virkningspotentialerne fremkaldt af L-glutamat og desuden af de tre glutamatre-ceptoragonister, dvs. kainsyre, quisqualsyre og N-methyl-D-asparginsyre. Det er fastslået ud fra de ovennævnte resultater, at forbindelsen ifølge opfindelsen 35 inhiberer glutamatresponset i rottens corticale neuroner.
DK 165952 B
23
Eksperiment 3
Akut toxicitet.
Det akutte toxicitetsniveau for hver testforbindelse blev bestemt under anvendelse af ddN hanmus efter 5 en "up-and-down metode". Nogle af de anvendte testforbindelser blev opløst i fysiologis saltopløsning og indgivet gennem den caudale vene. Resultaterne er vist i tabel 3.
Tabel 3 10 Testforbindelse LD50 (mg/kg, iv)
Forbindelse ifølge opfindelsen 1 29,7 2 18,8 3 55,5 15 4 29,9 5 69,0 7 30,4 10 54,6 13 75,1 20 14 53,2 17 40,1 25 34,9 27 39,8 29 66,1 25 _40_53,6_
Opfindelsen vil i det følgende blive belyst nærmere ved hjælp af de følgende specifikke eksempler og referenceeksempler.
30
Eksempel 1 (1) (4RS,5SR)-4-(l-methylethyl)-5-phenyl-3-(3-piperidi-no propyl) -1,3-oxazolidin-2-on.
755 mg (2,00 mmol) (IRS, 2SR)-3-methyl-l-phenyl-35 2-(3-piperidinopropylamino)butan-l-ol-dihydrochlorid
DK 165952B
24 blev suspenderet i 12 ml af en 10% vandig opløsning af natriumhydroxid, hvorefter der blev tilsat 28 ml ether. Blandingen blev omrørt og, da den blev klar, afkølet med is. 4,0 ml af en 20%'s opløsning af trichlormethylchlor-5 formiat (herefter blot betegnet “TCF") i toluen blev tilsat dråbevis i løbet af 1 time. Efter afslutning af TCF-tilsætningen blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Den organiske fase blev skilt fra, vasket en gang med saltvand, tørret over natriumsulfat 10 og dernæst inddampet under reduceret tryk. Det opnåede råprodukt blev renset ved silicagelkolonnechromatografi (silicagel: 7 g, opløsningsmiddel: chloroform/methanol = 20/1) til opnåelse af 613 mg af det produkt, der skulle fremstilles, som lysegule krystaller (udbytte: 93%).
15 IRv ^Br(cm"”1): 2930, 2860, 2760, 1730, 1605, 1440 max 1415, 1125, 1030, 755, 695 NMR (CDC13)o : 0,68 (3H, d, J=7Hz, CECH-j) 0,89 (3H, d, J=7Hz, CHCH3) 1,20-2,01 (9H, m,CH(CH3)2.
DK 165952 B
25 r-cH^ CH.CK N Cg2) ^ 2 i_rp/ * -2 5 , 2,12-2,52 (6H, m, CH^ ^ J ) C—2"^ /—\ O KCH) 2,92-3,30 (IH, m, 'Y'
10 ’ 7 O
H
i—r 3,54-4,00 (2H, m, O NCH)
II
O
15 5,60 (IH, d, J=SHz, CH—O) 7^15-7;43 (5H, m, aromatiske protoner)..
20 (2) (4RS, 5SR) -4- (1-xnethylethyl )-5-phenyl-3- (3-piperi- dinopropyl)-l,3-oxazolidin-2-on-£umarat.
430 mg (1,30 iranol) af forbindelsen opnået i punkt 1 i dette eksempel blev opløst i 4 ml ethanol, hvorefter 25 der blev tilsat 5 ml af en varm ethanolopløsning af 151 mg (1,30 mmol) furaarsyre. Opløsningen blev inddampet under reduceret tryk, og remanensen blev opløst i acetone og ladet henstå natten over. Efter afkøling af blandingen med is opsamledes udfældede krystaller ved filtre-30 ring. Krystallerne blev vasket tre gange med acetone til opnåelse af 491 mg af den tilsigtede forbindelse som hvide krystaller (udbytte: 85%).
Smp.: 142-144°C (sønderdeltes).
DK 165952B
26 υKEr(cm~“): 3 440, 2940, 2880, 1740 , 1700, 1640 max 1560, 1420, 1250, 1200, 980, 750, 700 NMR (CDC13:CD30D = 6:1)6*.
5 0,65 <3H, d, J=7Hz, CHCH3> 0,85 (33, &, J=7Ez, CECH3) 1,35-2,35 OH, m, CHiCH^, · /¾ - 10 / \ CH2, CH^
CH
/ 2\ 15 2,70-3,88 {3H, m, C3,C^CiLN \ ) 'Vg -2 4,04 (lH, ad, J=8Hz, 2Hz, o N)
20 Y
O
5,75 (IH, d, J=8Hz, CH-O) '
6,.78 (2H, s, -CH=CH-J
7,16-7,44 (5H, m, aromatiske protoner) 25
Eksempel 2 (1) (IRS, 2SR) -2-[N-ethoxycarbonyl-N- (3-piperidinopro- pyl ) amino]-4-methyl~l-phenylpentan-l-ol.
30 Til 6 ml af en chlor o formopløsning indeholdende 637 mg (2,00 mmol) (IRS,2SR)-4-methyl-l-phenyl—2-(3-pi-peridinopropylamino)pentan-l-ol tilsattes dråbevis under isafkøling den ene halvdel af en 4 ml chloroformopløs-ning indeholdende 543 mg (5,0 mmol) ethylchlorcarbonat, 35 idet reaktionstemperaturen blev holdt under 15°C. Der- \
DK 165952 B
27 efter blev den resterende halvdel af den sidstnævnte chloroformopløsning og 8 ml af en vandig opløsning af 200 mg (5,0 mmol) natriumhydroxid tilsat dråbevis, idet reaktionstemperaturen blev holdt under 15°C, på en sådan 5 måde, at tilsætningen af begge opløsninger blev afsluttet samtidig. Den opnåede blanding blev omrørt ved 5°C i en time, hvorefter chloroformfasen blev skilt fra. Chlo-roformfasen blev tørret over natriumsulfat og dernæst inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 781 mg af 10 den tilsigtede forbindelse som en viskos, let gullig olie (udbytte: 100%).
IR yren (cm”1): 3440, 2940, 2870, 2800, 1680, 1465 max 1450, 1420, 1310, 1250, 1230, 1100, 15 750, 700 NMR (CDClg)å: 0,67 (3H, d, J=6Hz, CHCH3) 0.80 (3H, d, J=6Hz, CHCH,) 20 * 0,96-2,72 (18H, m, CH2-CH (CH3)2, ^ch2-ck^ CHPCH2N CH7, OH) 25 2 2 \ / CH-,-CH2
DK 165952B
28
O
I! 1,27 {3H, t, J-7HZ, COCH2CH3) 0
J
2,88-3,54 (2a, m, CISICH2)
5 O
3,90-4,43 (IH, m, CNCH)
O
„ (I
4,16 (23, q, J=7Hz, COCH ' 10 4,76-5,00 (IH, m, CH-O) 7,10-7,56 (5H, m, aromatiske protoner) (2) (4RS, 5SR) -4- (2-metliylpropyl) -5-phenyl-3 - (3-piperi- dinopropyl)-1,3-oxazolidin~2-on.
15 12 ml af en toluenopløsning indeholdende 633 mg (1,62 mmol) af forbindelsen opnået i punkt 1 i dette eksempel blev opvarmet til ca. 130°C på et oliebad til fuldstændig fjernelse af tilstedeværende vand i systemet. Badets temperatur blev sænket til 100°C og 16 mg 20 (0,08 mmol) aluminiumisopropoxid blev tilsat. Badets temperatur blev dernæst holdt mellem 130 og 140°C til fjernelse af 9 ml af en azeotropisk blanding af ethanol og toluen ved destillation (i løbet af ca. 1 time).
Efter afkøling blev remanensen blandet med ethylacetat.
25 Opløsningen blev først vasket med en vandig mættet na-triumsulfatopløsning og dernæst med saltvand. Den opnåede blanding blev tørret over natriumsulfat og dernæst inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 558 mg af den tilsigtede forbindelse som lyse gullige krystaller 30 (udbyttes 100%).
DK 165952B
29 JT ©XI * IS V v lem"*-): 2930, 2300, 2770, 1750, 1490, 1460 Πια* 1440, 1410, 1375, 1345, 1315, 1245, 1215, 1170, 1120, 1035, 1010, 755, 6=5 NMR (CDC13)-: 0,44-0,63 (3H, m, CHCH3) 5 0,68-0,92 C3H, m, CECH.) 1,00-1,26 (3Ξ, m, CH2CH(CH3)2) /C3* 1,30-1?92 (3H, m, CH-,CE,S 'c--) -2 < χ 10 c~ 2 /"2\ 2,16-2,52 (6H, m, Cd. \ ) ch2
2,33-3,24 (IH, m, o^NCK
15 Y
3,32-3,72 (IH, m, (/ Y'C3 ν' “
3,84-4,12 (IH, m, c/V
V'
20 . ....... O
(----, C, J =*3Kz, CH-O) 7,33 (5ii, m, aromatiske protoner)
Eksempel 3 (4S,5R)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopro-25 pyl)-l,3-oxazolidin-2-on-fumarat.
En blanding af (4S,5R)-4-(2-methylpropyl)-5-phe-nyl-1,3-oxazolidin-2-on (10,97 g, 50 mmol), l-(3-chlor-propyl)piperidin-hydrochlorid (12,38 g, 62,5 mmol),vandfrit kaliumcarbonatpulver (17,28 g, 125 mmol) og methyl -30 ethylketon (100 ml) blev refluxet under omrøring i 24 timer. Efter afslutning af reaktionen, blev reaktionsblandingen afkølet, og uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering. Det uopløselige materiale blev vasket med metbylethylketon. Vaskevæsken og filtratet 35 blev forenet og opkoncentreret under reduceret tryk.
DK 165952B
30
Remanensen blev opløst i 70 ml toluen. Toluenopløsningen blev vasket tre gange med 70 ml vand, og toluenet blev dernæst afdrevet under reduceret tryk. Remanensen blev derefter opløst i 50 ml ethanol, hvorefter der blev til-5 sat 5,80 g (50 mmol) fumarsyre. Den opnåede blanding blev opvarmet til opløsning af fumarsyren. Man lod opløsningen henstå natten over ved stuetemperatur. Udfældede krystaller ved opsamlet ved filtrering, vasket tre gange med 30 ml ethanol og dernæst tørret til opnåelse 10 af 19,04 g krystallinsk råprodukt. Det krystallinske råprodukt blev omkrystalliseret i 70 ml vand til opnåelse af 16,73 g af den tilsigtede forbindelse som hvide krystaller (udbytte: 73%).
Smp.: 174-176°C (sønderdeltes).
15 ta1Di =+12,0° (c 1.00, MeOH) IR vK3r(cm”*®·) : 3560, 3450,.2950, 2640, 2350, 1740 max 1725, 1690, 1635, 1540, 1450, 1405, 1240, 1200, 995, 975, 765, 745, 695 20
Eksempel 4
Ved brug af lignende fremgangsmåder som i eksemplerne 1 til 3 opnåedes forbindelserne givet i tabel 4.
DK 165952B
31 _____ : γμ -nt o ri Ξ j".
* tn w O --Π O C S
^ cm cm /+* n O
— ^ — «O -5*3 • · » · · · * * o o o in in s s s sr /~n to rv fu m O r-i
·* *r C -y—t -«-O ** O
* — 4) — — — — — — —' μ * in an mm aes *Q O· es— <-s_ -in — —· g o un »r cm -r — n· — T — “ S ~ ~ ~ t_ — — e · . · - * · S3 « · <j " in* o m c m « o o — g __ me m -c* *—* ^ cm —- o o x Γ· 'T* ‘ γμ m r- cm u *m — r* — A — r- — — S3 — —· · CM — β — = ae m « - . . .._ - - en - · »* * — c un o<n s o to o a
O S 3 N r» “ · O in o o O
— ~ a n n m ^ — r* cm » Γ; 'fl ru — ru — o ru — c: cm — £ ~ 2 a in ^ <n . . . . · . . f» ..w ^ em o m * o o om rz.-T m r- o^rm — ^ * m c* · er« eso ss r* tn S3 — tn S3 cu o ei? cm — cm — r·. fM — m cm — m ^ ^ «s
sr ΞΞ <C r«· — ri ur m rwwDO
λ e ^ m— m *? o o ru ?"? o —j -i- (M —* — CM — fM·—-*· CV — Cl CM — r«· at ^ ~ rS--ς---s-- \ / rn m — 0) sa 2 —* **—* _ ' , e -u —*
cni λ * _j β —* £5«J
se o Ί *Ί{ m « m—j -r C ω —· cj o ^ ® — fS — *e — u — -e« 5„ . 3« S 5Ϊ I ϋ·5 M :i i 5 S I “ £ 5 ~ £ 5 £ ^ S £ E- I «> B “* » es as _ ^ __- _^-- J > ? lol uutt tn as m _ , =c LMJ te vj s: tn ae 5 i o u-r\ t m m un in _ W« S *2 « " ™ - - s: ss α * tu. ^ ·τ -»r *r · "· = * *« a “ m: — 3 m mm <n x * a: se * ac η n m <n J’j'1 mi-n π n s x i s 55 Z3 33 u a uu n^· u u u u ^ — ^3 3 3
3 3 U U U
^ «Μ Μ N
I 13 3 3: u u u I I 1 ^ [ c ΪΛ ^ ---' i _ - tNi mi — . . - ! s ·-’ — ifi ru --1 3 - -“ x : %« — U' „li >> {
t* O *3 I
DK 165952 B
32 j O - cT cT s o" c o O un «r r"j m r?
03 2 lfl c in 3 O
•s* 3 r·· un r- o m — *^3 r*J3 n c cm «* 03 s ifl O O 3 c o^5 — — — —* rw tn _._ o o o o o o tn in _ o — «- n „r m 3%* i ** Z.I «^r— ^ ^ °3 * — — — — — — — u « .. .. . . .
Ww o o o tf) Om’* o o 2 «do o o ·"“«. «De^m tn* 2 n* — — C ·τ Ξ fi r- c- o * CM-· — — o — ,^ QJ — o p u u r-* · · · · s«/ - . W · · 3 OO 33 3 — O- O* s» O —'- un — · o «* · ci ✓-s, ss tn in cm t n n o rs N a r- 5 «*». un
CM — β —* — es — __ O CM {JJ CM PS
Dl O .O ^ 3 tn 3tn· 3 0· 3 33 «3 -8“ · S3 «Τ O 3nT3 ao· 3 — 3 CM O ."N CM O r*. cm O C33 03 CM—*3 CM — C· CM — fN· CM3 CM —.
13 ΓΜ “-"L, rao9 rn — 3 en — 3 oo Sen ™ o π < —s m o ocn3 en o 33 * CM — r· CM — — CM — — CMC*. CM—« O") fz I I ~ Γ-
SS 4J
^ ^ _1 ' 1”i M ^ ^ -5® * ^-3 13 <U S — tO CM« ·_ ? 3« Ϊ - Ξ Ξ 3 5 · 2 fe 72 :¾ 2 S - ^ _i -S 1 i I i i «Ai^i w Bf *c· r*« C U. o lu O tu ^ ^ se w O' =-j> !Λ 'm' _ _2. w _ T-J « - ------- 1 —-- O T ^-= = ja ! ,—— 5 ^ o ^ to = en nn 2, «-» *- ε-ι M —· n η» —. ·-· — . « _ ΪΞ af KJ J ~Z os »» « en s u £c _Λ rj S tn * mose m — ae m ® 5e “1 irs ** r, e+-tn+-a:,.2 «« = Ό · CM -Γ 1-3 I n _ 3f ΐ 3_r Ir 3_? 3 ~5“ 1 ^3 ^ 3 3 .· * irs in in «τ x fe ^ * * ae f-3 Γ-3 Ι-» rn .—3 1-3 _n J.·’5 <-3 —1 ϊ i 'X x 3: ae SS=* u u j u u j -I — ~
V· v V --- V
s= 3= 3f ae a£ 3?
SJ W CJ SJ O
!M CM JM I CM
3a a: ae 3: o SJ Ό ' I I I j
_ I
i g i 2 i
J I
i / — C-> t n =3 m “ i
DK 165952 B
33 i
. . ~S . I
-n o cn s - ~ •J· Ό —i ru -r o; γμ n — rsj o . , O . .
*λ 9 £i ut O un —· — ** 3 ^ ?\j ^ <~i <* m — • » LT) ^ » · a O ' in T? S O un un ^ g ^ Ή ^ ^ G Ξ
«j O
• c!» . * m . „ u m o- g S m m w m —> o · o/-n o-n o
— 'JO -si «Γ C H O -* ‘ 'T
i — cj — ai m _· — — o — a es μ O cn
o - . v - —i · -ID
-— o - in o α o o o x tn O tn · o r-i m to -o «9 rv vn i·*- r*- © 3 — —* σ» CN** -· —* ut —* m
i> .. . «= o . . *" .S
eS OO O- Om O O - 3'"·' ** G> *< >-*0 CM ^ o to UT S3 ·
»-^O ea tO ejT r^. p— r— r-* O
CM — CM n- CM CM Crf Γ«* CM o ·* r·».
• . . . · o . * * 00 o tn o o o· =0 o - ej- o ca o !-4 too om — '"^
ΓΜ— CM— CM CMC-* CM — CM O
te — « · · · *2 » » · * · · = oto o m o Jm em om om — cn <r cm oj mXJ m *«- cm — -r —
(M o— 00 =>!j 00 o— OO
* CM— CM— CM m CM— CM— CM — ( ") lo "o' on V / d a) z — u -— — d—t —* D CM — ,_, r-< teso -u n) -U -i 0) —1 IS V» O OCS n m « ns Λ Ό » Ό ™ JJ CM — «-c. r*> ^ c. tn C. -a-ut. m s.
μ z — 19 - »i s - a — m"j i — α
0 Ό · IS I ~ί * I I T3 E IS
tu CM C. CM3 — 2 3 cm 3 CM g S CM s Z g -r tu r— ^ tu tn u. »r .^. u_ c* u- «3- — 4__'-c 1 oX.^° ° ° *%, O (Qj0 « tn T - - 0= tn = ** xV n n; cEOOtn tn z «o c. m tn— ?rtn m m m X 3 . -!J.
s·. cn cn 1 — cn zn en tn “ ur ”1 * z nr æ ur O”! -r -r «s- -s· s. ^ 3 c -j- to mm mm m o om x x x *
x rc 3 00 o tJ
11 1 1 cm m o ~r mm mm mm mm mm m _ m
zz zz Z x Zz zz =e Z
00 00 00 00 00 o_)
S Μ· V V MX MX MX
Z z z z z z
SJ o C-S O O tJ
CVi rsl <V< ΓΜ iNI <^M
Z Z Z X X z C-J CJ O CJ W -5
II II II
—— ---——-, ! i i ~ . -r — _ TO \r ’ C u- -te —« ΓΜ rs* ΓΜ ί " i £ !
DK 165952 B
34 O C C 0*2
Csi .j- O
* - --3 · · · C A m m e irs mm
— O O vr- — O o M
jjj «*r <*ί· m in o .r —
i = 'Z
* - - · · · * O
c t n m in o m m sz o · <n o o o t~> o — tn %r m ct is o c n o — - 0* m · o me c o m m —·* co ·*·/-> om λ n e n —- to—i m G tsc r*» — *rs. rsi - l — O — 0) — — — — — — c
£ ki CM
o · · ·%✓ - · · · · o —* m o o oo om oo x in — — · . cm cm n* m p*. m » ra r·«. O to. O r*» — p-» —· s n ιλ β —«—· — m — — cm — cm —
^ f* O
os cm o* oo em oo· m r»e mm mm o cm cm mm
PM O P-*CM c·«» — O CM α m CT
CM —* ««O CM i CM — CM — Cl oo c c o m c m ^ eoo rs cm ^ m m cm i. r·* ·— C α r*. ·- cd— r* o sms e m· 0) ecno CM ·— CSJ —» ΓΜ — SS «Μ —· U PM — —· w -w'· — co oo oo· cm· cmm ^ <r tn rr m m p^-j-O c m w rv o cm e — omm s m· c o-yo »y» ΓΜ — CM —* N ·· Γ«» CM — r*·. CM — — : O ZI f I IT- C3 CM *—» Cl 7j .
m —- r_> CM Μ *7? —J
S S s — η — o) c m te cm®«
ki PM It. C TJ L CM im ψ U
rs s i tn « — V-i « — « ^ i? til o · * S 10JBIH I ^ £ W csi O. r*S OT33C1C —'Os •C P CM u. -C* C U. CM u- C L.
^ I ” w ® ri = . == ---------^-- I ^Χ=^° .! H fm MJ <Λ OS OS w c? l^J (g cc tn tn os tn ^•*\ ^ tn m in in m ^ 5> tn to tn m cn ·*« cs cs as s o ”*J· *T mf ·>«3*
O
ta c m m in m m r-5 *n rt _ tt o u. u. Γί x o es i i “ i l -r -r i ir -c* «-in nrs n m cn m O c it: dr i ± ært 5¾ cc cw esc o o es Ϊ ^ ^ ^ dt s se at g «SCO o °
CM PM CM CM CM
s ac afc x Oz «s « o o o III I t i
0) I
(0
t—' · I
<U Jm
OG C Ps. Cl O — I
G PM PM PM rz n i
Λ I
^ I
o
fa__ I
35
DK 165952B
t © λ © - o c m m • ur © rv r1 ru — n ^ r«j ; — — — r- — — — C ...
Φ . . . 1 . · . μ 1 S S un c un c un ^ c: om — — — — — · — s
to s 1r s -j1 s· w1i s- C
te μ os o1 ✓-> c o o o 1 u-> w 5¾ «c c — m^in m ιλ ^ · r1 O ø -r -r c 151 c in < -.n w μ <= • · “ 1 1 v^> 1 · · 1 os o s un tn . un o s · r»· cm S1 -r· O· O e un o un un — r- — o in tot/) tO'js^o r- o 1 CM — — ΖΊ mm. —Cl — ~ — — — Γ1.
* «O (O .w o «... . . . - w · » · .
—1 oo o· o 010 ©mos x — un -j1 yn w un m un · ru m o — « C3«m pn. un r. n m r2un r«1 o r. o 9 CSI — — P·» — — r. — Cl CM — <M — * . . . . . - . -1° .. ..
SS ΟΟ,-s OO O OO 0100 OO
*—« tn— c oo r-» r«· o om s rg om o^rfi ^O r>1 ru o ru un o— os ru — μ cm — cm cm — cm ru cm— cm — w OO CO © —« C tfl OO CO oo r1 .r · .1 -o r·«. y sm o— «om s cm
Isuro so so ao so a cm a — CM — m CM-· CM hg fM — CM— fM — CM — e«,1" = =T s1=1 e-e1 e=r =— <rsc n n mm c N mm %? mt nrv ru { ci-^eM s— so s— SO s ru s ru
Jfc ΓΜ — S3 CM — . ru '"u rtl— CM — CM — CM — /·—, i---i ΐ ( ; s ti as jj —1 —1 2 jsj — — s uj 1j o-u1 s un —1 ® t; O ©rtl^CMlflOreCMiOmJJ— Λ r o o Ditrjfl -ς ct -u -x -c.
^ CM W I »J — fitj— « I ^ ! — JO
O x f sS«JOS!geB-rmmE
'H tj · sJjxcMaas—1srmx— s w r>j g· —go — u- su- — u. —· -O — u.
sr5<" ·© ^ “ “ “ , te ι-l CC 3 v . _ _ I . —..
i r5x>° pr ^ [ i o 1 —1 w vs s to s w s V~v rts s t/n c: eo c to u un un un un un un un x 3· 1 ...1·
s CO CO to to to to CO
x x ersss« u_ .c 1r < %1 c o cm m m un un m un y x i_ ac ae1=c1^ tn o m η —Τ’ rn tn .
sza; 2±±3:
U U tJ O CJ O W
sc "1✓ ru cm η n +t
O CM (M CM CM ?M JM
«μ ac s s s Λ s 3 © υ u o α α *f Ύ Ύ "T Ύ T i
QJ
EO
"u 2i1tv m «r m o ® 2 n mmi~ tn tn 36
DK 1659S2B
cm —· ^-i I— o S 1 1
O · ·β O O
in O in ^ m *ΐ ω c -1 u — a —
. ^ . . M
O o O ^ tn _ — · O O c · o " m o o c o in o I ri Vi o E - .V . .
u in · s o · o · "-r un O -i·· in tn in o
x c— o i— O r» tn r·» G
* — p-1 CJ r«. «·· <D
e lø H
* OO o1 ooo c: a —· c μ — p^. · *"· r1· o r2 «c1 o r1»1 o esi— cm r2 fvi— esi ® r-1 CO O 'S\ oo o f- m o w n tn o ao ao ao a a N — C\f — N — C1 rs.
— ^ ΓΪ CM N
^ ra — ru — cvj — — 6 -1—1—;—— 04 a o —» -w -η λλ 3S ¢- cnj · fa ta flpg« tJ —Τ'1 ' r S . i A ci π i ns to ae a 'r as is ·— s «1 '-l CM ’“Z m 3 CM3 CM3 U1 ^ g· — 2 — U- O ti. - U_ H == 6 2 ^ w _ O « m ^ £ e= = ___ V v «1 1 >° § « (§J Ϊ = Ϊ ™ es tn s en § x a “l “l “1 “l ^ ®1 tn tn tn tn £ = es æ e= ^ 131 <T O’ O1
O
® tr> tn mm ** :fc Λ æ 1 <""J ?“» '"j r1s" =C =C 3= p, _ ϋν^° 1 1 a= =C ° ^ o cj tn es cm cm 1-» ' cm CM SE “ ae s u ϋ o o ' w i 1 0) 03 JJ o o — c\< Έ 1 ·1 -· ·-> c 2
C
fa
DK 165952 B
37
Eksempel 5 (4S,5R)-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidino-propyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat.
1,0 g (2,56 mmol)(IR,2S)-4-methyl-l-phenyl-2-5 (3-piperidinopropylaraino)-pentan-l-ol-dihydrochlorid blev opløst i vand og gjort basisk med vandig 15%'s NaOH-opløsning, hvorefter der blev ekstraheret med chloroform. Chloroformopløsningen blev vasket med H^O og vandig, mættet NaCl-opløsning. Efter tørring af chlo-10 roformopløsningen med Na2S04 blev opløsningsmidlet fjernet ved destillation under reduceret tryk. Remanensen (820 mg) blev tørret i vakuum og dernæst opløst i 0,9 ml diethylcarbonat. Den opnåede opløsning blev tilsat 4 mg NaOMe og omrørt i 30 minutter ved 95°C. Reak-15 tionsblandingen blev inddampet under reduceret tryk, og remanensen blev ekstraheret med Et20. Etheropløs-ningen blev vasket med H20 og vandig,mættet NaCl-op-løsning og tørret over Na2S04· Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk, og rema-20 nensen (820 mg) blev opløst i 2,5 ml EtOH, hvorefter der tilsattes 277 mg (2,38 mmol) fumarsyre. Blandingen blev opløst under opvarmning i fumarsyre, og man lod den opnåede opløsning henstå natten over ved stuetemperatur. Udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, 25 vasket 2 gange med 1,5 ml EtOH og derefter tørret til opnåelse af 825 mg af den tilsigtede forbindelse som hvide krystaller (udbytte: 70%).
DK 165952 B
38
Referenceeksempel 1 2- (1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl) -4-methyl-l-phenylpentan- 1- on.
34,8 ml (480 mmol) thionylchlorid blev sat til en 5 blanding af 83,61 g (320 mmol) 2-(l,3-dioxo-2-azaindan- 2- yl)-4-methylpentansyre og 320 ml benzen. Den opnåede blanding blev opvarmet under reflux i 2 timer. Opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid blev fjernet ved destillation under reduceret tryk, hvorefter der 10 blev tilsat 320 ml benzen. Benzenet blev fjernet, og 480 ml frisk benzen blev tilsat til dannelse af en opløsning. 106,7 g (800 mmol) vandfrit aluminiumchlorid blev straks tilsat til opløsningen, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen blev 15 hældt i 700 ml isvand. Den vandige fase blev ekstraheret med 200 ml benzen. Efter først at være vasket med vand og dernæst med en vandig natriumbicarbonatopløsning og med saltvand, blev de forenede organiske faser tørret over natriumsulfat og dernæst inddampet under reduceret 20 tryk. Remanensen blev behandlet med ethanol til opnåelse af krystaller. Krystallerne blev opløst under opvarmning i 80 ml ethanol og blandet med 160 ml hexan. Udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering og vasket først med 240 ml af en 1:2 blandet opløsning af ethanol og 25 hexan og dernæst med hexan. Krystallerne blev tørret i luft til opnåelse af 74,6 g af den tilsigtede forbindelse som hvide krystaller (udbytte: 73%).
Referenceeksempel 2 30 (Irs,2SR)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl- 1-phenylpentan-l-ol og (IRS,2RS)-2-(1,3-dioxo-2-azain-dan-2-yl)-4-methyl-l-phenylpentan-l-ol.
177 g (2,82 mol) natriumcyanoborhydrid blev i løbet af 3 timer sat til en opløsning af 141,4 g (440 35 mmol) af forbindelsen opnået i referenceeksempel 1 i 660
DK 165952B
39 ml chloroform og 440 ml eddikesyre, medens reaktionstem-peraturen blev holdt under 30°C. Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 3 timer og blandet med 1 liter chloroform og 1,4 liter vand. Den 5 organiske fase blev skilt fra og vasket to gange med vand, en gang med vandig natriumbicarbonatopløsning og en gang med saltvand. Efter at være blevet tørret over natriumsulfat inddampedes den organiske fase under reduceret tryk til frembringelse af 142 g hvide krystaller.
10 Krystallerne blev dernæst behandlet ved silicagelkolon-nechromatografi (silicagel; 2,8 kg, opløsningsmiddel; benzen) til opnåelse af først 94,3 g af (IRS,2SR)-iso-meren som hvide krystaller (udbytte; 66%) og dernæst 48,4 g af (IRS,2RS)-isomeren som hvide krystaller (ud-15 bytte; 34%).
Referenceeksempel 3 (IRS,2RS)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-phenylpentan-l-ol.
20 125,6 g (615 mmol) aluminiumisopropoxid blev sat til en suspension af 72,3 g (225 mmol) af 2-(l,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-phenylpentan-l-on (72,3 g, 225 mmol) i 1000 ml isopropanol. Blandingen blev opvarmet under reflux i 6,5 timer. Isopropanolet blev fjernet 25 ved destillation under reduceret tryk, og remanensen blev blandet med 800 ml ethylacetat og endvidere med en vandig opløsning af natriumsulfat. Den dannede organiske fase blev dekanteret fra, og remanensen blev vasket to gange med 200 ml ethylacetat. Den samlede organiske fase 30 blev vasket med saltvand. Den organiske opløsning blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk. Remanensen blev omkrystalliseret to gange i benzen til opnåelse af 29,3 g af den tilsigtede forbindelse som hvide krystaller (udbytte; 35 40%).
DK 165952 B
40
Referenceeksempel 4 (IRS, 2SR) -2-amino-4-methyl-l-phenylpentan-l-ol.
80,0 g (247 mmol) af (IRS,2SR)-2-(l,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-methyl-l-phenylpentan-l-ol blev opløst 5 under opvarmning (50°C) i 800 ml ethanol, hvorefter der blev tilsat en blanding af 19,0 ml 85%'s hydrazinhydrat i 200 ml ethanol. Den dannede blanding blev opvarmet un-der reflux i 3 timer og efter afkøling, afkølet med is og blandet med 700 ml 4N saltsyre. Blandingen blev pm-10 rørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering gennem cellite og dernæst vasket med 140 ml 4N saltsyre. Vaskevæsken blev tilsat til filtratet, og opløsningen blev kondenseret under reduceret tryk til fjernelse af ethanol. 570 ml af 15 en 6N natriumhydroxidopløsning blev tilsat under isafkøling, og blandingen blev ekstraheret tre gange med chloroform. Efter at være tørret over natriumsulfat blev den organiske fase inddampet til opnåelse af 43,2 g af den tilsigtede forbindelse som hvide krystaller (udbyt-20 te: 91%).
Referenceeksempel 5 4-Methyl-l-(4-methylphenyl)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)pentan-l-on.
25 13,5 g (50 mmol) af 2-brom-4-methy 1-1-(4-methyl phenyl )pentan-l-on og 9,26 g (50 mmol) kaliumphthalimid blev blandet omhygeligt og opvarmet til 160°C i 2 timer.
Efter afkøling blev reaktionsblandingen blandet med 100 ml ethylacetat og 50 ml vand. Den dannede organiske fase 30 blev skilt fra og vasket med saltvand. Den organiske opløsning blev dernæst tørret over natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev udkrystalliseret ved behandling med hexan, og de dannede krystaller blev omkrystalliseret i hexan til opnåelse af 12,2 g 35 af den tilsigtede forbindelse som hvide krystaller (ud-
DK 165952B
41 r bytte: 73%).
] Referenceeksempel 6 | (IRS, 2RS) -2-amino-l-phenylheptan-l-ol.
5 10 ml eddikesyreanhydrid blev sat til 4,15 g (20 mmol) (IRS, 2SR) -2-amino-l-phenylheptan-l-ol, og blandingen blev opvarmet til 70°C i 10 minutter. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt i 100 ml vand, hvortil chloroform blev tilsat, hvorefter der gradvist blev til-10 sat en vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen, der således var gjort basisk, blev ekstraheret med chloroform, og ekstraktet blev tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk til opnåelse af en farveløs olie. Olien blev afkølet med is, 15 hvorefter der blev tilsat 20 ml thionylchlorid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter. 30 ml vand blev tilsat i begrænsede mængder under forsigtighed, og blandingen blev opvarmet under reflux i 2 timer. Blandingen blev afkølet og dernæst blandet med vand.
20 Efter vaskning af blandingen med ether blev den dannede vandige fase skilt fra og gjort basisk med en vandig natriumhydroxidopløsning. Blandingen blev ekstraheret tre gange med chloroform og tørret. Den organiske opløsning blev inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 25 hvide krystaller. Krystallerne blev omkrystalliseret i hexan til opnåelse af 2,73 g af den tilsigtede forbindelse som hvide krystaller (udbytte: 66%).
Referenceeksempel 7 30 (1RS, 2SR) -2-amino-l - (4-methoxypheny 1) -4-methylpentan-l-ol.
8,72 g (37,1 mmol) af 2-hydroxyimino-l-(4-meth-oxyphenyl)-4-methylpentan-l-on blev opløst i 88 ml eddikesyre. Opløsningen blev tilsat 0,87 g 5%'s palladium/ 35 trækul, og reaktanten blev katalytisk hydrogeneret ved DK 165952 Bx 42 atmosfæretryk og 80°C, indtil "hydrogen var absorberet i en molær mængde på 3 gange den molære mængde af reaktanten. Efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering blev eddikesyren fjernet under reduceret tryk. Remanen-5 sen blev opløst i 80 ml IN saltsyre. Opløsningen blev vasket to gange med 30 ml ether, og den vandige fase blev gjort basisk med en 20%'s vandig opløsning af natriumhydroxid. Den således behandlede vandige fase blev ekstraheret tre gange med' chloroform, og ekstrakterne 10 blev forenet og dernæst vasket en gang med saltvand. Det opnåede ekstrakt blev tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk til opnåelse af 6,80 g let gullige krystaller. Krystallerne blev omkrystalliseret i benzen og 15 hexan til opnåelse af 5,24 g af den tilsigtede forbindelse som hvide krystaller (udbytte: 63%).
Referenceeksempel 8 (IRS, 2SR) -4-methyl-l-phenyl-2- (3-piperidinopropylamino) -20 pentan-1-ol-dihydrochlorid.
En blanding af 40,6 g (210 mmol) (IRS,2SR)-2-ami-no-4-methyl-l-phenylpentan-l-ol og 34,0 g (210 mmol) l-(3-chlorpropyl)piperidin blev smeltet sammen ved 50 til 70°C i en nitrogenatmosfære. Blandingen blev dernæst 25 opvarmet på et oliebad til 110 til 120°C i 3 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen opløst under opvarmning i 750 ml ethanol, hvorefter der blev tilsat 17 ml koncentreret saltsyre. Blandingen blev afkølet, og udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering. Kry-30 stallerne blev igen suspenderet i 1200 ml ethanol og opvarmet under reflux i 1 time. Blandingen blev afkølet, og de opnåede krystaller blev opsamlet ved filtrering, vasket og dernæst tørret til opnåelse af 58,8 g af den tilsigtede forbindelse som hvide krystaller [udbytte; 35 72%, smp.: 268-270°C (sønderdeltes)].
• 43
DK 165952B
Aminoalkoholer, der kan anvendes som udgangsmaterialer for forbindelserne ifølge opfindelsen blev fremstillet ved den kombinerede anvendelse af fremgangsmåderne illustreret i referenceeksemplerne (fremgangsmå-5 de A: referenceeksempler 1, 2, 4 og 8, fremgangsmåde B: referenceeksemplerne 6 og 8, fremgangsmåde C: referenceeksemplerne 7 og 8, fremgangsmåde D: referenceeksemplerne 5, 3, 4 og 8 og fremgangsmåde E: referenceeksemplerne 5, 2, 4 og 8). De således opnåede udgangsforbindelser er 10 givet i tabel 5.
44 DK 165952 Bi
S
— j w 60
C
« C < < < < < < c < oo
E<U
01Ό
Le«
P=<E
/—* 0}
<U
- r—I
(U
T3____ _ „ _ _ „ 0) *" "*
U -B
0 I
w 01 •~i '— in
U
X cn c c \a r-' r* vo cn c^-j cn •n· γ>- τ ca ia η n r-; -c
- = CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
c w ~ t I I 1 I f ! t 11
CN
X c æ e n· va io 'ro in c O i-icnvs'Tis va η n — nt
/— ^ CN CN CN (N CN CN CN CN O CN
*Tsl i X 0 o a 0 U C cn ^ m ^ γη*·* η cn η . x . x . x . x
X —* 'rOinONcQ^rO
U JJ X « X W CN4J CN 5) CN« CN 2J tn s IN Π3 cncweiS-rS+SI2XC5
01 X U CN CN CN CN CN CN
jo CJ S * ·»*«*»(·*»/«* »»**“· ca * p cn « η w -=·<ν -="σ -^¾ -^c tn tn H 2 -< x β e X s ifl a no o« o va x x <U <-i »4 I-: —1 ._ * 1—. ~ .—>» >—. ·» Γ-1 r-1
>C O G O O
q ««· *% i<! .tnoxotnoxo wv CN'-'CN'-'CN—CN'»' \ % % * fc.
ΖΖΛ x tn tn x O ^ ^ ^ x cintninininintnin-N*·^ χχχχχχ x x x xx mmmmcncn men mm nn η π ! πηηΓ’χχχχχχ χ χ χχ χχ r-m χ χ ' { ΐϊΐιοΰυϋΰυ υ ο υ υ ου χ χ υ υ ! JJ-OUUUVVV V ν V υυν ! V V χ χ χ χ χ χ νχ| χχυυυ υ υ υ X O i UUCNCNCN CN CN CN O CN ;
I I X X X X X X I X I
u u u u u u u · i i i i i i i ! i 45
DK 165952B
i ta oo c « <UCJSUC!UUC52H< 00 E a> <u Ό Ih otti
fc E
tt 0) 4-»
rH
------ T3= = : = *
U
tt
C
— -Θ-
M W
O W
*-» in U r* 3! · aevonoifip4vfli-4c\mc cn £· iNrim^in^mr-mf'-in'^· • Jjj CN<N<NCN<NCNCNCNiNC4«Nn4
I t 1 I t f I f 1 i i i <N
3C tnoiner^ncsncccNsa /J »» r m *c m t r* m r- m m
/ -A VSCNCNCNCNCNCNCNr-JCNCNCN
U 3 -------- - .......- -
CM
± β
Os m ^
^ CN C % C
B * — «O
ω u jj cntsc:cns:o3c;c;wcstnr^'U
u ^ «3 ccnwsscnsswcnKojsiis
£ S U {MCNOiCNtNPJCNCNCNCNfN
0 u 3 »-«»»--•‘•‘‘'C« w -r ciojcncntncncnoicncncncn —o z -h KKcaKcsieicsKcici = ^ ^ '-U f—i i »—i *—* r« i—t ι-H r-! ι-H i—f r-H ·—i * rH \ C ° 1 = >e S ίο S c \ "~ p_:-1— c ΊΓιηιηιηίηιηιηιηιηιηιηνο C**} rJ r-1 nmnnmXiifciUU x X a a a U l l i i _ x xuuuuao'?'?·^’«'* i i i I 1 1 ri <-t m 'r "? 's· nmni^imnr,)f,’rirafnr>,i(nfrrini,r(n.'~nnr,!!,^,,i
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxXX
U CJ C U O U ϋ U U ϋ U U U U'JUU 'J C 'J ΰ^υυ r \/ V V v v V V V V V '/ V
“ xxaaaxxxxaa·*
UUUUCJOUsJUUOCJ
{Ν'ΝΜίΝίΝΓΗΓΗΓΊ ΓΝΓΝίΝΓ'Ι χχχχχχχχχ*£3: c ej u u o cj u -j c; α u c I i i i i I I I 1 i 11 ^_ >
DK 165952B
46 l
CO
tt tt) & 0 4) T3 Mott g _ rs
CO
<u JJ r—l cu
Or rrrrr s s -n
OJ
Ό
« S
β w r-i α * p. •^^r-csincN^r-^in . E n«esuin«rrvointfs „ w NrjfMCNcNrii^e^i^fj
I I I J I I I 1 I I
**· •-‘^nr'rJr-'esteen r'-'v rntncvuinvonvomif! """"Λ Γ4ίΜί^<Ν'Γ^04ΜηθίΜ
OJ
X
V-N W 2
« « O
βχ _; " iJOTStaxcnxmXEnx n .-T* «s cswcsoismcswsira
O “ 1-· CNCM04CNCNr4C4CNtN(M
C. U 3 > x cicntncncntncnoicntax m Z —< C-CSfi-CSC-CSSSCSfiie
^ f—l r-4 r-l ^4 ^4 ri r—l r4 r-J
i, V, § £ ο-Λ * * c irtininmtnininminin
X XXXXXXXXXX
— — r> m n-j nnfir^mnnzx r*.
ΧΧΧΧ.ΧΧΧυ U* ^ uuuuuuu-'^u
— ΐΛΡΊΜΙ'Ι'ΊΤΓ 'ίΓ·3··*· LO
o —
(M CM (M CJ (N ΓΜ ΓΜ N -j (N
XXXXXXX^-^X UUUOOUU :n :n U — WX X — i i i i i i i α c i
I I
DK 165952 B
47
Referenceeksempel 9 (4S, 5R) -4- (2-methylpropyl) -5-phenyl-l, 3-oxazolidin-2-on.
96,64 g (0,5 mmol) (IR, 2S)-2-amino-4-methyl-l-5 phenylpentan-l-ol blev opløst i 800 ml chloroform, hvorefter der blev tilsat 400 ml vand, og blandingen blev afkølet med is. 47,5 ml ethylchlorcarbonat blev tilsat dråbevis under omrøring ved en temperatur under 10°C. yderligere 47,5 ml ethylchlorcarbonat og 150 ml af en 10 7,5N vandig natriumhydroxidopløsning blev tilsat dråbevis ved samme temperatur som angivet ovenfor. Disse dråbevise tilsætninger blev afsluttet samtidig. Den opnåede blanding blev omrørt kontinuerligt ved samme temperatur i yderligere 30 minutter. Den organiske fase blev skilt 15 fra, og den vandige fase blev ekstraheret med 80 ml chloroform. De forenede organiske faser blev tørret over natriumsulfat og dernæst inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i 1,5 liter toluen, og 200 ml af toluenet blev dernæst fjernet ved destillation. 2,0 g 20 aluminiumisopropoxid blev tilsat, og blandingen blev opvarmet under reflux i 1 time. 800 ml af toluenet blev fjernet ved destillation til fjernelse af samtidigt dannede alkoholer. 600 ml n-hexan blev tilsat under omrøring til remanensen, og man lod opløsningen henstå nat-25 ten over. Udfældede hvide krystaller blev opsamlet ved filtrering og vasket to gange med en 1:1 opløsningsmiddelblanding (300 ml) af toluen og n-hexan og dernæst en gang med 300 ml n-hexan. Krystallerne blev tørret til opnåelse af 104,5 g af den tilsigtede forbindelse 30 (udbytte: 95%).
Smp.: 163-164°C.
Claims (2)
10. J 0,90-1,70 (3E, si, CH2CH(CE3)2) O δ 3,96-4,28 (IH, CNHCH) 15 5,70 (IH, d, J=8Hz, PhCH) 6,87 (IH, bred s, NH) 7,32 (5H, m, aromatiske protoner) Ifølge beskrivelsen af opfindelsen vil det klart 20 for fagfolk, at man kan ændre eller modificere opfindelsen på adskillige måder uden at gå udenfor opfindelsens rammer eller idé, som den er fremstillet i kravene. 25 1. l,3-Oxazolidin-2-on-derivat, kendeteg net ved, at det har formlens Å/ C) N-CH-CH,CH2-N (CH2)n 30 Y 2 δ δ 0 hvori R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 3-8 carbonatomer, X er et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkylgruppe eller lavere alkoxygruppe, 35 og n er et helt tal fra 4 til 6, eller et syreadditionssalt deraf. DK 165952B
2. Fremgangsmåde til fremstilling af et 1,3-oxa-zolidin-2-on-derivat ifølge krav 1 med formlen: 0) ,R , ^ , 0 s-ce2ce2ce2-sjch2 ) n o hvori R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 3-8 carbonatomer, X er et hydrogen- eller halogenatom 10 eller en lavere alkylgruppe eller lavere alkoxygruppe, og n er et helt tal fra 4 til 6, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen: ® / X V\ OK NHCa2CK2CK2-N^JCH2) n hvori R, X og n har samme betydning som ovenfor, med et 20·dialkylcarbonat eller en forbindelse med formlen: Cl-C-Y II O hvori Y er et halogenatom eller en trichlormethyloxy-gruppe, og eventuelt omdanner reaktionsproduktet til et 20 syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af et 1,3-oxa-zolidin-2-on-derivat ifølge krav 1 med formlen: o N-CH2CH2CH2-N <CH2)n v'ifx ^ ^ o hvori R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 3-8 carbonatomer, X er et hydrogen- eller halogenatom 30 eller en lavere alkylgruppe eller lavere alkoxygruppe, og n er et helt tal fra 4 til 6, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen: 5 DK 165952B Λ/ o'hM-CEjCHjCSj-S^JCHj) α hvori R, X og n har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse med formlens Cl-C-ORi li Α 0 10 hvori Ri er en lavere alkylgruppe, til dannelse af en forbindelse med formlen; Je> » )—{ 15 08 N-CH,CS,CH,-N {CH.)„ I — i. C. ^ y ^ n c=o OR, hvori R, Ri, X og n har samme betydning som ovenfor, til 20 ringslutning opvarmer den sidstnævnte forbindelse i tilstedeværelse af en base og eventuelt omdanner reaktionsproduktet til et syreadditionssalt deraf.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af et 1,3-oxa-zolidin-2-on-derivat ifølge krav 1 med formlen: 0v^N"CH2CH2C22“Nv <Ca2}n 0 30 hvori R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 3-8 carbonatomer, X er et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkylgruppe eller lavere alkoxygruppe, og n er et helt tal fra 4 til 6, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man i 35 tilstedeværelse af kalium- eller natriumcarbonat omsætter en forbindelse med formlen: DK 165952B O NH Y o 5 hvori R og X har samme betydning som defineret ovenfor, med en forbindelse med formlen:
2-CH2CH2Ca2~lT^CH2) n hvori Z er et halogenatom eller en tosyloxy-, mesyloxy-10 eller acetoxygruppe, og n har samme betydning som defineret ovenfor, og eventuelt omdanner reaktionsproduktet til et syreadditionssalt deraf. 5. 1,3-Oxazolidin-2-on-derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er (4S, 5R)-4-(2-me-15 thylpropyl)-5-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)-1,3-oxazo-lidin-2-on. 6. 1,3-Oxazolidin-2-on-derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er (4S, 5R)-4-(2-me-thylpropyl)-3-[3-(perhydroazepin-1-yl)-propyl]-5-phenyl-20 1,3-oxazolidin-2-on.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59203624A JPS6183170A (ja) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法 |
| JP20362484 | 1984-09-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK230185D0 DK230185D0 (da) | 1985-05-23 |
| DK230185A DK230185A (da) | 1986-03-29 |
| DK165952B true DK165952B (da) | 1993-02-15 |
| DK165952C DK165952C (da) | 1993-07-05 |
Family
ID=16477122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK230185A DK165952C (da) | 1984-09-28 | 1985-05-23 | 1,3-oxazolidin-2-on-derivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4644063A (da) |
| JP (1) | JPS6183170A (da) |
| KR (1) | KR900004323B1 (da) |
| AR (1) | AR240924A1 (da) |
| AT (1) | AT392069B (da) |
| AU (1) | AU566419B2 (da) |
| BR (1) | BR8502707A (da) |
| CA (1) | CA1252092A (da) |
| CH (1) | CH663207A5 (da) |
| CS (1) | CS273606B2 (da) |
| DE (1) | DE3519261C2 (da) |
| DK (1) | DK165952C (da) |
| ES (2) | ES8800571A1 (da) |
| FR (1) | FR2571052B1 (da) |
| GB (2) | GB8512975D0 (da) |
| HU (1) | HU199132B (da) |
| IN (1) | IN162060B (da) |
| IT (1) | IT1208807B (da) |
| MX (2) | MX161397A (da) |
| MY (1) | MY102081A (da) |
| NL (1) | NL193191C (da) |
| NZ (1) | NZ212143A (da) |
| PH (1) | PH20852A (da) |
| RO (1) | RO91422B (da) |
| SE (1) | SE463100B (da) |
| SU (2) | SU1402263A3 (da) |
| ZA (1) | ZA854001B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6183147A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-04-26 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤 |
| JPH0759570B2 (ja) * | 1986-05-06 | 1995-06-28 | 三井東圧化学株式会社 | ２−オキサゾリジノン類の製造方法 |
| JPH0713017B2 (ja) * | 1986-06-18 | 1995-02-15 | 日本ケミファ株式会社 | 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 |
| EP0307141B1 (en) * | 1987-09-10 | 1993-01-13 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia |
| ES2057110T3 (es) * | 1988-03-24 | 1994-10-16 | Sankyo Co | Utilizacion de isoxazolinonas como farmacos con accion sobre el cerebro. |
| JPH0314562A (ja) * | 1988-04-11 | 1991-01-23 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤 |
| US5187171A (en) * | 1989-01-09 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic |
| ES2121036T3 (es) * | 1992-07-14 | 1998-11-16 | Nippon Chemiphar Co | Derivados de alquilenodiamina. |
| JPH09504272A (ja) * | 1993-09-15 | 1997-04-28 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | ドーパミンアンタゴニストとしてのイミダゾロン及びオキサゾロン誘導体 |
| DE4425613A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
| US6037354A (en) * | 1997-06-18 | 2000-03-14 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
| WO2014139975A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Akzo Nobel Chemicals International B.V. | Cellulose ether as a drift control agent and rainfastness agent |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2437389A (en) * | 1948-03-09 | Oxazoeidones and erocesstok | ||
| DE1135461B (de) * | 1959-05-08 | 1962-08-30 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen |
| FR1301267A (fr) * | 1961-04-04 | 1962-08-17 | Science Union Et Compagnie Soc | Nouveaux dérivés de l'oxazolidinone-2 et leurs procédés de préparation |
| US3131197A (en) * | 1963-03-13 | 1964-04-28 | Smith Kline French Lab | 5-(3, 4-carbonyldioxyphenyl)-3-isopropyl-2-oxazolidone |
| US3576808A (en) * | 1967-09-15 | 1971-04-27 | Miles Lab | N-4-phenyl-1-piperazinylalkyl-5-phenyl-oxazolidinones |
| GB1222708A (en) * | 1968-10-22 | 1971-02-17 | Delalande Sa | Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation |
| FR2179582B1 (da) * | 1972-04-13 | 1975-10-10 | Synthelabo |
-
1984
- 1984-09-28 JP JP59203624A patent/JPS6183170A/ja active Granted
-
1985
- 1985-05-21 NZ NZ212143A patent/NZ212143A/en unknown
- 1985-05-22 GB GB858512975A patent/GB8512975D0/en active Pending
- 1985-05-22 SE SE8502525A patent/SE463100B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 IN IN382/MAS/85A patent/IN162060B/en unknown
- 1985-05-23 DK DK230185A patent/DK165952C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-24 PH PH32310A patent/PH20852A/en unknown
- 1985-05-24 DE DE3519261A patent/DE3519261C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-27 ZA ZA854001A patent/ZA854001B/xx unknown
- 1985-05-27 ES ES543517A patent/ES8800571A1/es not_active Expired
- 1985-05-28 CA CA000482506A patent/CA1252092A/en not_active Expired
- 1985-05-29 KR KR1019850003726A patent/KR900004323B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 US US06/739,059 patent/US4644063A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 IT IT8567500A patent/IT1208807B/it active
- 1985-05-30 FR FR8508128A patent/FR2571052B1/fr not_active Expired
- 1985-05-30 GB GB08513685A patent/GB2165237B/en not_active Expired
- 1985-05-30 HU HU852082A patent/HU199132B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-30 SU SU853902250A patent/SU1402263A3/ru active
- 1985-05-30 RO RO118984A patent/RO91422B/ro unknown
- 1985-05-31 CH CH2317/85A patent/CH663207A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 NL NL8501579A patent/NL193191C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 AR AR300604A patent/AR240924A1/es active
- 1985-05-31 BR BR8502707A patent/BR8502707A/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 AT AT0165685A patent/AT392069B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 MX MX205493A patent/MX161397A/es unknown
- 1985-05-31 CS CS392785A patent/CS273606B2/cs unknown
- 1985-07-09 AU AU44697/85A patent/AU566419B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-05-13 SU SU864027452A patent/SU1431679A3/ru active
- 1986-09-18 ES ES557075A patent/ES8802152A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002215A patent/MY102081A/en unknown
-
1990
- 1990-07-16 MX MX2159290A patent/MX21592A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| USRE33024E (en) | Bronchodilating 8-hydroxy-5-(1R)-1-hydroxy-2-(N-((1R)-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylethyl)-amino)ethyl) carbostyril and intermediates thereof | |
| US4584293A (en) | Aminotetralin derivatives | |
| DK165952B (da) | 1,3-oxazolidin-2-on-derivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| CA2132770A1 (en) | Aryl and heterocyclic cyanoguanidine derivatives | |
| DE69019293T2 (de) | Naphthyloxazolidon-Derivate. | |
| US4059622A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| EP0004532A1 (de) | 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen | |
| NZ205472A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA1302409C (en) | Benzazepine derivatives | |
| US9562040B2 (en) | Processes for preparing Rivaroxaban | |
| DE69403084T2 (de) | Benzopyrane und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen | |
| CZ224098A3 (cs) | Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP2992389B2 (ja) | 光学活性１−アリール−アルキルアミン類のラセミ化方法 | |
| EP0177245B1 (en) | Amino-alcohol derivatives and processes for their preparation | |
| JPS61286367A (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| HU201006B (en) | Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4634713A (en) | Antihypertensive 3-(ureidocyclohexyleneamino)propane-1,2-diol derivatives | |
| US5441948A (en) | 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof | |
| US5128468A (en) | Process for preparing 2-aryl-3-hydroxy-cis-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ones and their derivatives | |
| NO840241L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-((fenetyl)-5-((3,4-metylendioksy)-alfa-hydroksylbenzyl)pyrrolidiner | |
| US5082939A (en) | Pyridazine derivatives | |
| JPH0481990B2 (da) | ||
| Joshi et al. | A 6‐bromocoumarin analog of chloramphenicol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |