SE463100B - 1,3-oxazolidin-2-on-derivat och foerfaranden foer framstaellning daerav - Google Patents

1,3-oxazolidin-2-on-derivat och foerfaranden foer framstaellning daerav

Info

Publication number
SE463100B
SE463100B SE8502525A SE8502525A SE463100B SE 463100 B SE463100 B SE 463100B SE 8502525 A SE8502525 A SE 8502525A SE 8502525 A SE8502525 A SE 8502525A SE 463100 B SE463100 B SE 463100B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
oxazolidin
phenyl
piperidinopropyl
following formula
Prior art date
Application number
SE8502525A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8502525L (sv
SE8502525D0 (sv
Inventor
M Masaki
H Shinozaki
M Satoh
N Moritoh
K Hashimoto
T Kamishiro
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co filed Critical Nippon Chemiphar Co
Publication of SE8502525D0 publication Critical patent/SE8502525D0/sv
Publication of SE8502525L publication Critical patent/SE8502525L/sv
Publication of SE463100B publication Critical patent/SE463100B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

15 20 25 30 35 465 100 tremor, spinocerebellar degeneration och liknande. Dessa sjukdomar anses kunna tillskrivas det faktum att jämvikten mellan exciterande nerver och inhiberandsnerver är ur balans (exempelvis jämvikten mellan glutaminsyra och GABA) på grund av förlust av neuroner i vissa specifika ställningar eller en total hypoergi i nervsystemen [Toshishige Hirai: Shinkei Shimpo, 17, 69 (1973H.
Således är läkemedel som selektivt blockerar glutaminsyra användbara för terapi av neuropati vilket oftast är för- knippat med senilitet och som medför sådana besvär som yrsel, axelvärk, konyulsioner, tremor och liknande, vilka samtliga härrör från nervsystem ur balans eller hypersteni vid muskelavlastning.
Glutaminsyra fungerar som en excitatorisk neurotransmitter vid neuromuskulära förbindelser hos insekter. Kemiska substanser som kan blockera glutaminsyra lämpar sig också för agrikulturell användning på grund av deras förmåga att minska och försvaga aktiviteten hos insekter [Morifusa Eto: Kagaku to Seibutsu, 21, 725 (1983)].
Genom en intensiv forskning som lett till uppfinningen har det visat sig att1,3-oxazolidin-2-on-derivat med formeln (I) ovan har en utmärkt blockerande effekt på glutaminsyra liksom neuraxial muskelavslappnande effekt, d.v.s. en stel- hetsminskande och frigörande effekt på anemiska decerebrat- stela prov. ' Tidigare kända föreningar som strukturellt liknar före- ningarna enligt uppfinningen är 4-metyl-5-fenyl-3- (2-piperidinoetyl)-1,3-oxazolidin-2-on [Zikolova et al: Farmatsiya (Sofia), 14, 16-21 (1964) och Nikolova: Izv.
Inst. Fizio1§, salg. Akaa. Nauk., 12, 217-226 (19e9)] och 4-metyl-5-fenyl-3-(2-pyrrolidinoetyl)-1,3-oxazolidin-2-on [Zikolova et al: Farmatsiya (Sofia), 14, 16-21 (1964)]. 10 15 20 25 30 35 3 465 Zikolova et al anger emellertid ej något om de farmako- logiska effekterna av dessa föreningar. Nikolova anger att 4-metyl-5-fenyl-3-(2-piperidinoetyl)-1,3-oxazolidin- 2-on har en analgetisk effekt, men ej utövar någon anti- konvulsions- eller neuraxial muskelavslappnande effekt.
Vid ett försök som utfördes av föreliggande uppfinnare visade sig den sistnämnda föreningen ha en extremt svag neuraxial muskelavslappnande effekt.
SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Ett syfte med uppfinningen är därför att åstadkomma nya 1,3-oxazolidin-2-on-derivat som betecknas med formeln (I) ovan och som har en utmärkt blockerande effekt mot glutaminsyra och stelhetsreducerande och frigörande effekter och som följaktligen är användbara både som läkemedel och agrikulturella kemikalier.
Ett annat syfte med uppfinningen är att åstadkomma nya förfaranden som är lämpliga att använda för framställning av sådana 1,3-oxazolidin-2-on-derivat.
Enligt uppfinningen erhålles, enligt en första aspekt, ett 1,3-oxazolidin-2-on-derivat betecknat med följande formel: R. “ _ i /\ Q O vari R betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 3 till 8 kolatomer, X betecknar en väte- eller halogenatom eller en lågalkyl- eller lâgalkoxigrupp och n är ett heltal av 4 till 6, eller ett syraadditionssalt därav.
Enligt en andra aspekt av uppfinningen erhålles ett förfa- rande för framställning av ett sådant derivat eller ett 10 15 20 25 30 35 465 'IÛÜ ett syraadditionssalt därav, som omfattar reaktion mellan en förening betecknad med följande formel: X®HR -Ö ß OH NHCH CH CH -N (CH ) zz2\_/2n ivari R, X och n har ovan angiven betydelse, och ett dialkyl- karbonat eller en förening med följande formel: Cl-C-Y N 0 vari Y betecknar en halogenatom eller en triklorometyloxi- grupp; och en eventuell omvandling av reaktionsprodukten till ett syraadditionssalt därav.
Enligt en tredje aspekt av uppfinningen erhålles ett för- farande för framställning av ett sådant derivat eller ett syraadditionssalt därav, som omfattar reaktion mellan en förening betecknad med följande formel: KQFÄ OH NHCHZCHZCHZ-N .(CH2) ~\\,/ vari R, X och n har ovan angiven betydelse, och en före- ning betecknad med följande formel: » Cl-É-ORl 0 10 15 20 25 30 35 vari R1 betecknar en lågalkylgrupp under bildande av en förening med följande formel: ek x /\ ou n-cazcuzcaz-N n ï=° “l vari R, R1, X och n har ovan angiven betydelse; upphettning av den sistnämnda föreningen i närvaro av en bas för cykli- sering därav; och eventuell överföring av reaktionsprodukten till ett syraadditionssalt därav.
Enligt en fjärde aspekt av uppfinningen erhålles ett för- farande för framställning av sådana derivat eller syra- additionssalter därav, som omfattar reaktion, i närvaro av kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, mellan en förening betecknad med följande formel: vari R och X har ovan angiven betydelse, och en förening betecknad med följande formel: az-cfizcazcaz-N _ \_,/ -vari Z betecknar en halogenatom eller en tosyloxi-, mesyloxi- eller acetoxigrupp och n har ovan angiven betydelse; och eventuell omvandling av reaktionsprodukten till ett syra- additionssalt därav. 10 15 20 25 30 35 s 190 463 DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Föreningar enligt föreliggande uppfinning har den ovan an- givna formeln (I). Raka eller grenade alkylgrupper använd- bara som R i formeln (I) omfattar exempelvis propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, 1-metyletyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1-metylhexyl, 5-metylhexyl, 1-metylheptyl, 6-metylheptyl, 1,1-dimetylpropyl, 1-etylbutyl och liknande. Lågalkylgrupper användbara som X omfattar exempelvis metyl, etyl, n-propyl och isopropyl.
Lâgalkoxigrupper som också är användbara som X omfattar exempelvis metoxi, etoxi och n-propyloxi. Halogenatomer som också är användbara som X omfattar exempelvis klor, brom och fluor.
Var och en av de föreningar som omfattas av uppfinningen innefattar de stereoskopa isomererna, d.v.s. en cis-isomer (4RS,5SR) och en trans-isomer (4RS,5RS), och dess optiska isomerer (4R,5S), (4S,5R), (4R,5R) och (4S,5S). Det bör märkas att dessa två typer av isomerer omfattas av upp- finningen.
Föreningarna enligt uppfinningen kan exempelvis fram- ställas enligt något av följande förfaranden.
Förfarande 1: En förening med formeln (II) bringas att reagera med ett dialkyl- karbonat eller en förening med formeln_(III) för framställning av den önskade föreningen med formeln (I).
X _ s 0 OH NHC3 CH CS -É/_?ÉH ) + Cl-å-Y ll d' k lk b 2. 2 2 \~ø/ 2 n e er ial y ar onat (II) (III) II 10 15 20 25 30 35 vari Y betecknar en halogenatom eller en triklorometyloxi- grupp och R, X och n har den i samband med formeln (I) ovan angivna betydelsen.
Reaktionen utföres i närvaro av ett alkali såsom natrium- hydroxid och i ett heterogent lösningsmedel av vatten och ett organiskt lösningsmedel såsom eter eller kloroform vid en temperatur av -10 till +10°C. Det är lämpligt att ett dialkylkarbonat eller föreningen (III) användes i en mängd av 2 till 4 mol per mol av föreningen (II) och att reaktionstiden ligger i omrâdet 0,5 till 2 timmar.
Förfarande 2: Föreningen (II) bringas att reagera med en förening med formeln (IV) för framställning av en förening med formeln (V) som därefter upphettas i närvaro av en bas för cykli- sering därav till en förening (I). fa R ~ x >_<' ä (II) (IV) R /”“\ UH ï“CH2CH2CH2-N (CH2)n d C=O (V) I oral 10 15 20 25 30 35 463 100 X --+ Qi O N Y O /_\ ' m vari R1 betecknar en lågalkylgrupp och R, X och n har ovan angiven betydelse.
Reaktionen mellan föreningen (II) och föreningen (IV) utföres i närvaro av ett alkali såsom natriumhydroxid och i ett heterogent“lösningsmedel av vatten och ett organiskt lösningsmedel såsom eter eller kloroform vid en temperatur av -5 till +15°C. Cykliseringen av före- ningen (V) utföres genom upphettning därav i närvaro av en bas såsom natriummetoxid, natriumetoxid eller aluminium- isopropoxid och i ett lösningsmedel såsom toluen eller xylen och vid en temperatur av 100 till 140°C.
Det är lämpligt att föreningen (IV) användes i en mängd av 1 till 2 mol per mol av föreningen (II) och att reaktionstiden ligger i området 0,5 till 2 timmar.
Förfarande 3: En förening med formeln (VI) bringas att reagera med en förening med formeln (VII) för framställning av före- ningen (I).
X _ I! R /\ \/ _NH .O Y i 0 (VI) (VII) .m 10 15 20 25 Jb.
I (bl ...x C.) CI) R X O N CH /,\\ ) ...s - ca cz-x -N (cs n (I) vari Z betecknar en halogenatom eller en tosyloxi-, mesyloxi- eller acetoxigrupp och R, X och n har ovan angiven betydelse.
Reaktionen mellan föreningen (VI) och föreningen (VII) utföres i närvaro av en Svag bas såsom kaliumkarbonat eller natriumkarbonat och i ett organiskt lösningsmedel såsom aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon och vid en temperatur av 50°C till återflödestemperaturen.
Det är lämpligt att föreningen (VII) och den svaga basen användes i en mängd av 1 till 2 gånger resp. minst 2 gånger den molära mängden av föreningen (VI) och att reaktionstiden ligger i området 2 till 50 timmar. Före- ningen (VII) användes lämpligen som väteklorid som är stabil.
Föreningarna (II) och (VI), som båda utgör utgångsmaterial för utförande av förfarandena 1 till 3 ovan, kan exempelvis framställas enligt följande reaktionsschema. 465 'IÜÜ I” o x Br R (m) o eçïfl-K 0 O O ä* R o (x) Naatcunïyauerm ocmcz-IB ) 2] 3 c (xt) R o Nazmazazo ~ ca V x 0 4,_________ X NH2 H2, Pd/c Noæ: (XII) (XIE) z-(cz-:zß-Nacafn cl-š-y enar cl-cš-onl ' (m) ° ° _ (IEI) (N) OH ' x x __ _ f\ x WNn-cazcazcaz NJcaQn o NH R (m í um vari R, Rl, X, Y, Z och n har ovan angiven betydelse. 10 15 20 25 30 35 11 463 'IÛÜ En förening med formeln (X) kan framställas genom reaktion 'mellan en förening med formeln (VIII) och kaliumftalimid eller genom acylering enligt Friedel-Crafts av syraklorid och bensen i närvaro av en aluminiumkloridkatalysator.
Syrakloriden kan erhållas från en förening med formeln (IX) genom behandling med tionylklorid.
En förening med formeln (XI) kan framställas genom reduk- tion av föreningen (X) med ett reduktionsmedel såsom natriumcyanoborohydrid eller aluminiumisopropoxid.
En förening med formeln (XII) kan erhållas genom hydrazinolys av föreningen (XI) eller genom palladiumkatalyserad hydrering av en förening med formeln (XIII).
Föreningen (II) kan erhållas genom reaktion mellan före- ningen (XII) och föreningen (VII). Föreningen (VI) kan framställas genom reaktion mellan föreningen (XII) och föreningen (III) eller (IV).
Varje isomer av föreningen (I) kan erhållas antingen enligt en metod som huvudsakligen ger en isomer eller genom separation av en blandning av isomerer av föreningen (XI).
De så framställda 1,3-oxazolidin-2-on-derivaten (I) kan på konventionellt sätt omvandlas till sina syraadditions- salter. Syraadditionssalter användbara enligt uppfinningen omfattar exempelvis väteklorid, vätebromid, sulfat, p-toluensulfonat, fumarat, citrat, maleat, oxalat och liknande.
Följande föreningar är speciellt typiska för föreningarna (I) enligt uppfinningen. (4RS,5SR)-4-(1-metyletyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Förening 1: 10 15 20 25 30 35 463 ”IÜÜ Förening 2: Förening 3: Förening 4: Förening 5: Förening 6: Förening 7: Förening 8: Förening 9: Förening 10: Förening 11: Förening 12: Förening 13: 12 (4RS,5RS)-4-(1-metyletyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-(2-metylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)j4-(2-metylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4S,5R)-4-(2«metylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4R,5S)-4f(2-metylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4S,5S)-4-(2-metylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4R,5R)-4-(2-metylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-(1-metyletyl)-5-fenyl-3- (3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-(1-metyletyl)-5-fenyl-3- (3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-(1-metyletyl)-3-[3- (perhydroazepin-1-yl)propyl]-5-fenyl-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-(1-metyletyl)-3-[3- (perhydroazepin-1-yl)propyl]-5-fenyl-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-(2-metylpropyl)-5-fenyl-3- (3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 10 15 20 25 30 35 _ Förening 14: Förening 15: Förening 16: Förening 17: Förening 18: Förening 19: Förening 20: Förening 21: Förening 22: Förening 23: 13 (4RS,5RS)-4-(2-metylpropyl)-5-fenyl-3- (3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-(2-metylpropyl)-3-f3- (perhydrøazepin-1-yl-)propyll-5-fenyl-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-(2-metylpropyl)-3-[3- (perhydroazepin-1-yl-)propyl]-5-fenyl-1,3- oxazolidin-2-on (4S,5R)-4-(2-metylpropyl)-3-[3- (pernkdroazepin-1-yl-)propyl]-5-fenyl-1,3- oxazolidin-2-on (4R,5S)-4-(2-metylpropyl)-3-[3- (perhydroazepin-1-yl-)propyll-5-fenyl-1,3- oxazolidin-2-on (4S,5S)-4-(2-metylpropyl)-3-f3- (perhydroazepin-1-yl-)prøpyl]-5-fenyl-1,3- oxazolidin-2-on (4R,5R)-4-(2-metylpropyl)-3-[3- (perhydroazepin-1-yl-)propyl]-5-fenyl-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-5-(2-metylfenyl)-4-(2-metyl- prcpyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on (4Rs}sRs)-s-(2-metylfenyl)-4-(2-mety1- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-5-(3-metylfenyl)-4-(2-metyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on 4.65 160 10 15 20 25 30 35 463 100 Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening 24: 25: 26: 27: 28: 29: 30: 31: 32: 33: 14 (4RS,5RS)-5-(3-metylfenyl)-4-(2-metyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-5-(4-metylfenyl)-4-(2-metyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-5-(4-metylfenyl)-4-(2-metyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,BSR)-5-(4-metoxifenyl)-4-(2-metyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-5-(4-metoxifenyl)-4-(2-metyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-5-(4-fluorofenyl)-4-(2-metyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-5-(4-fluorøfenyl)-4-(2-metyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-5-(4-klorofenyl)-4-(2-metyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-5-(4-klorofenyl)-4-(2-metyl- propyl)-3-(3-piperidinopropyl)-1,3- oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)-4- propyl-1,3-oxazolidin-2-on 10 15 20 25 30 35 Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening 34: 35: 36: 37: 38: 39: 40: 41: 42: 43: 44: 45: 46: 15 465 100 (4RS,5SR)-5-fenyl~3-(3-piperidinopropyl)-4- propyl-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-buty1-5-fenyl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-butyl-5-fenyl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-pentyl-5-fenyl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4Rs ,šsR) -4-pen1-.y1-5-feny1-3- (3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidine-2-on (4RS,5RS)-4-(3-metylbutyl)-5-fenyl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-(3-metylbutyl)-5-fenyl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-hexyl*5-fenyl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-hexy1-5-fenyl-3-(3- pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-hexyl-5-fenfl-3-(3- pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-hexyl-3-[3-(perhydroazepin- 1-yl)propyl]-5-fenyl-1,3-oxazclidin-2-on (4RS,5SR)-4-hexyl-3-[3-(perhydroazepin- 1-yl)propyl]-5-fenyl-1,3-oxazolidin-2-on 16 463 100 Förening 47 = um, sn) -4-nexy1-s-feny1-3- (3 -piperidino- propyl)-1,3-oxazolidin-2-on Förening 48: (4R,5S)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidino- propyl)-1,3-oxazolidin-2-on Förening 49: (4S,5S)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidino- propyl)-1,3-oxazolidin-2-on Förening 50: (4S,5R)-4-hexyl-5-fenyl-3-(3-piperidino- propyl)-1,3-oxazolidin-2-on Förening 51: (4RS,5RS)-4-heptyl-5-feny1-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Förening 52: (4RS,5SR)-4-heptyl-5-fenyl-3-(3- piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Förening 53: (4RS,5RS)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl)- 4-cktyl-1,3-oxazolidin-2-on Förening 54 = (4Rs , ssml s-fenyl-s- (s-piperiainopropyl) - 4-oktyl-1,3-oxazolidin-2-on Förening 55: (4RS,5RS)-4-(1-metylbutyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Förening 56: (4RS,5SR)-4-(1-metylbutyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Förening 57: (4RS,5RS)-4-(4-metylpentyl)-5-feny1-3- " (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Förening ss=' (4Rs,ssn)-4-(4-nntylpentyl)-s-feny1-3- (špiperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on Förening 59: (4RS,5RS)-4-(1-metylpentyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 15 20 25 30 35 Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening 61: 62: 63: 64: 65: 66: 67: 68: 69: 70: 7T{ 72: 17 463 1GB (4RS,5SR)-4-(1-metylpentyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazølidin-2-on (4RS,5RS)-4-(5-metylhexyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-(5-metylhexyl)f5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-(1-metylhexyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-(1-metylhexyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-(6-metylheptyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-(6-metylheptyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-(1-metylheptyl)-5-feny1-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-ön (4RS,5SR)-4-(1-metylheptyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-(1,1-dimetylprøpyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-(1,1-dimetylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5RS)-4-(1-etylbutyl)-5-fenyl-3- (34piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (4RS,5SR)-4-(1-etylbutyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 10 15 20 25 -30 18 465 'iÛÜ Effektiviteten av föreningarna (I) enligt uppfinningen bestämdes med avseende på den blockerande effekten gente- mot glutaminsyra, den neuraxiala muskelavslappnande effek- ten (stelhetsreducerande och frigörande effekt på anemiska É decerebratstela prov) och toxicitetnivâerna. Följande föreningar användes som jämförelse. , Jämförande förening 1: toluperison-väteklorid Jämförande förening 2: (4RS,5SR)-4-metyl-5-fenyl-3- (2-piperidinoetyl)-1,3-oxazolidin-2-on- väteklorid Jämförande förening 3: (4RS,5RS)-4-metyl-5-fenyl-3- (2-piperidinoetyl)-1,3-oxazolidin-2-on- väteklorid Jämförande exempel 4: (4RS,5SR)-4-metyl-5-fenyl-3- (2-pyrrolidinoetyl)-1,3-oxazolidin-2-on- väteklorid Jämförande förening 5: (4RS,5RS)-4-metyl-5-fenyl-3- (2-pyrrolidinoetyl)-1,3-oxazolidin-2-on- väteklorid 10 15 20 25 30 35 -esofagus och skars av. 19 0\ LM! Försök 1 Effekt på anemisk decerebratstelhet Ett anemeiskt decerebratstyvt prov framställdes i huvudsak enligt förfarandet enligt Fukuda et al [Japan J. Pharmacol., 24, 810 (1974)]. D.v.s. hanrâttor av Wistarstammen (kropps- vikt 270 till 350 g) hölls på rygg varefter halsen skars upp under eterbedövning. Efter exponering av trakea och den gemensamma halspulsådern kanylerades trakea och därefter dubbelligerades de bilaterala halspulsådrorna och Därefter exponerades oxi- pitalbenet genom vilket-borrades ett cirkulärt hål för dubbelligering av den centralt utskjutande basilarartären.
Då râttan började vakna upp ur bedövningen blev dess fram- ben styva. Mätningar utfördes genom registrering av det elektromyografiska svaret (EMG) från muskeln i frambenet (M. triceps brachii) av râttan i styvt tillstånd. EMG- pulserna omvandlades till ackumulerade värden var tionde sekund och registrerades som ett histogram på en registre- ringsanordning.
Effekten av varje testad förening på stelheten värde- rades med hjälp av suppressionsgraden. Denna grad beräknades genom att först bestämdes ytan av den del av histogrammet som utgjordes av en minskad EMG-puls vid passage, 10 minuter efter administration, av en fysiologisk salin- lösning av varje testad förening (3 mg/kg) genom lårbens- venen och därefter enligt följande ekvation.
Suppressionsgrad (%) = É x 100 där a: EMG-pulsyta som minskat till följd av administration av den testade föreningen; och A: EMG-pulsyta då ingen testad förening administrerades (kontroll).
Resultaten visas i tabell 1. 20 Tabell 1 Testad förening Suppressionsgrad (%) Föreliggande förening \l0\U'lußUJl\)-\ 8 10 14 17 25 27 29 12,0 19,8 18.0 21,2 37,7 14,9 64,8 12,0 18,7 10,2 93,0 10,9 8,4 9,9 Jämförande förening (flàwN-l Försök 2 Blockerande effekt mot glutaminsyra vid neuromuskulära förbindelser-i-kräfta 10 15 20 2* 465 1s0 Man följer den metod som beskrivits av Ishida et al [J. Physiol., 298, 301-319 (1980)] och av Shinozaki et al [Comp. Biochem. Physiol., 70c, 49-58 (1981)]. Detta inne- bär att öppningsmusklerna i det första benparet hos kräfta användes som material för detta försök. Det neuromuskulära provet hölls i ett bad varigenom en fysiologisk lösning [sammansättning (mM): NaCl (195), CaCl2 (18), KCl (5,4), tris-maleatbuffert (pH 7,5; 10), glukos (11)] som användes med kräftan genomspolades vid rumstemperatur och med en konstant flödeshastighet.
Mikroelektroder av glas som var och en var fyllda med en 3M KCl-lösning infördes i en central del av muskel- fibern för intracellulär registrering av ändringar i potentialen i muskelcellmembranet.
Den blockerande effekten av varje testad förening gente- mot glutaminsyra värderades med hjälp av suppressionsgraden mot depolarisering som inducerades genom tillförsel av 'L-glutaminsvra (10_4M) i ett bad under förbehandling med en lösning av den testade föreningen.
Resultaten anges i tabell 2. 22 100 TJ /Û mw wnop x N w o vlo- x N N mdfldwuæu muzmummäwb mm mncw x N -w Pm mlop x N cv mm m|oP x N ßm mm mlop M N mm æm mlow N N mm om uno? x N ß- oæ vnov x N mp Nm vuop x N ß va wuop x N m mm \ vuop x N Q mm w|o_ x N m mcflnmnwm mwcmmmflflmuwm Am. muæw |cflEmusHm »oi flmummmsflumxnofim .Sv mnflflmæfl N nwmsflcmumm mwmumwu :mv >m cofiumnucmocom mcflcmnmu Umummü N Aflmnmfi 10 15 20 25 30 35 23 1(}Ü Försök 3 Akut toxicitet Under användning av ddN hanmöss bestämdes nivån för den akuta toxiciteten för varje testad förening enligt en upp- och-ned metod. Några av de använda testade föreningarna löstes i fysiologisk salin och administrerades genom svans- venen. Resultaten anges i tabell 3.
Tabell 3 Testad förening LD50 (mg/kg, iv) Föreliggandenförening 1 29,7 2 18,8 3 55,5 4 29,9 5 69,0 7 30,4 10 54,6 13 _ ' 75,1 14 53,2 17 40,1 25 34,9 27 39,8 29 66,1 40 53,6 Denna uppfinning kommer nu att beskrivas med.hjälp av följande specifika exempel och hänvisningsexempel. 10 15 20 25 30 35 24 Exempel 1 (1) (4RS,5SR)-4-(1-metyletyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (1RS,2SR)-3-metyl-1-fenyl-2-(3-piperidino-propylamino)- butan-1-ol-diväteklorid (755 mg, 2,00 mmol) suspenderades i en 10%.vattenlösning av natriumhydroxid (12 ml), varefter tillsattes eter (28 ml). Blandningen omrördes och kyldes då den blivit klar. En 20% lösning av triklorometylkloroformiat (i det följande benämnd "TCF“) i toluen (4,0 ml) tillsattes droppvis under 1 timme. Då tillsatsen av TCF avslutats omrördes blandningen vid rumstemperatur i 30 minuter.
Det organiska skiktet separerades, tvättades 1 gång med saltlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades därefter under reducerat tryck. Den erhållna råprodukten renades genom kromatografering på en silikagelkolonn (silikagel: 7 g, lösningsmedel: kloroform/metanol = 20/1) varvid erhölls 613 mg av den avsedda föreningen som blekgula kristaller (utbyte: 93%).
KBr IRv max(cm 1): 2930, 2860, 2760, 1730, 1605, 1440 1415, 1125, 1030, 755, 695 NMR (cnc13)6= 0,68 (BH, d, J=7Hz, cncga) 0,89 (an, d, J=7Hz, cHcg3) 1,2o-2,01 (sn, m, cg(cH3)2, I F"C§2\ ca cs N cg 1 'z ZL-cn/ 2 _ T2 . . ,c§2 2 *cs -2 r-\ ø meg» 2,92-3,30 (la, m, “w' o H 3,54-4.oo (za. m. 0 NC§> 10 15 20 25 30 35 25 463 100 7,16r7,48 (5H, m, aromatiska protoner) (2) (4RS,5SR)-4-(1-metyletyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin- 2-on-fumarat l Föreningen (430 mg, 1,30 mmol) som erhållits under (1) i detta exempel löstes i etanol (4 ml) varefter tillsattes en varm etanollösning ( 5 ml) av fumarsyra (151 mg, 1,30 mmol).
Lösningen indunstades under reducerat tryck och återstoden löstes i aceton och fick stå över natten. Efter iskylning av blandningen uppsamlades utfällda kristaller genom filtrering. Kristallerna tvättades 3 gånger med aceton varvid erhölls 491 mg av den avsedda föreningen som vita kristaller (utbyte: (85%). smä1:pfinkt= 142-144°c (sönaeraeining) KBr max 1): 3440, 2940, 2880, 1740, 1700, 1640 1560, 1420, 1250, 1200, 980, 750, 700 IRv (cm- NMR (CDCl3:CD3OD = 6:1)5: 0,65 (sn, d, J=7Hz, cncgs), 0,86 (3H, d, J=Hz, cncg 3) 3)z' 2:a \\ cå 2CH2 N âz ) \ c /_ 2 f/' CH C -2 ) C-2 H /__(_ \\ // 4,04 (13, dd, J=8Hz, 2Hz, 0 N) Y O 10 15 20 25 30 35 fi> Ü\ OJ ...a CD Û 26 5,75 (1H, d, J=8Hz, CE-0 6,78 (2H, s, -C§=C§-) 7,16-7,44 (5H, m, aromatiska protoner) Exempel 2 (1) (1RS,2SR)-2-[N-etoxikarbcny1-N-(3- piperidinopropyl)amino]-4-metyl-1- fenylpentan-1-ol Till en kloroformlösning (6 ml) av (1RS,2SR)-4-metyl-1- fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)pentan-1-ol (637 mg, 2,00 mmol) sattes droppvis under iskylning och omrörning cirka hälften av en kloroformlösning (4 ml) av etylklorokarbonat (543 mg, 5,0 mmol) varvid reaktionstemperaturen hölls under 15°C. Därefter tillsattes den återstående hälften av den ovan angivna kloroformlösningen och en vatten- lösning (8 ml) av natriumhydroxid (200 mg, 5,0 mmol) droppvis under det att reaktionstemperaturen hölls under 15°C på ett sådant sätt att tillsatserna av de båda lös- ningarna avslutades samtidigt. Den erhållna blandningen omröraes vid s°c 11 timme, varefter kløroformskiktet separerades. Kloroformskiktet torkades över natriumsulfat och indunstades därefter under reducerat tryck varvid erhölls 781 mg av den avsedda föreningen som en viskös ljusgul olja (utbyte: 100%). ren 1 max ): 3440, 2940, 2870, 2800, 1680, 1465 1450, 1420, 1310, 1250, 1230, 1100 750, 700 Inv (cm° NMR (CDCl3)5: 0,67 (3H, a, J=6Hz, cHcg3) 0,80 (sn, d, J=6Hz, cHcg3) 10 15 20 25 30 35 27 C§2'C§ CšzflëzN cgz, og) C§2'CÃ2 o II 1,27 (3H, t, J=7Hz, cocH2cg3) O || 2188-3164 m1 \ O Il 3190-4148 m1 O 4,16 (2H, q, J=7Hz, Cbgflz 7,10-7,56 (5H, m, aromatiska protoner) (2) (4RS,5SR)-4-(2-metylpropyl)-5-fenyl-3-(3- piperidinopropyl)-1,2-oxazolidin-2-on En toluenlösning (12 ml) av föreningen (633 mg, 1,62 mmol) som erhållits under (1) i detta exempel upphettades till cirka 130°C pâ ett oljebad så att vatten som fanns i systemet avlägsnades fullständigt. Badtemperaturen sänktes till 100°C och aluminiumisopropoxid (16 mg, 0,08 mmol) tillsattes. Badtemperaturen hölls därefter vid 130-140°C så att en azeotrop hdamüung (9 ml) av etanol och toluen avlägsnades genom destillation (under cirka 1 timme).
Efter kylning försattes återstoden med etylacetat. Lösningen tvättades först mea en vattenhaltig mättad natriumsulfat-I lösning och därefter med saltlösning. Den erhållna lösningen" torkades över natriumsulfat och indunstades därefter under 10 15 20 25 30 35 28 465 100 reducerat tryck varvid erhölls 558 mg av den avsedda föreningen som ljusgula kristaller (utbyte: 100%). ren 1 m.. max (c IRv ): 2930, 2800, 2770, 1750, 1490, 1460 1440, 1410, 1375, 1345, 1315, 1245, 1215, 117o, 1120, NMR (CDCl3) Ö : 0,44-0,68 0,68-0,92 1,00-1,26 (3H, (3H| (3H, s _ 1,30-1.92 (an, 2,16-2.52 (GH, 2,88-3.24 (lH, '3:32-3.72 (IH, 3184-4.12 (lH| 5,52 (IH, mr mr mv m: mv m: 1035, 1010, 755, 695 cncgs) cflcga) cg2cg2) CE: 7,53 (5H, m, aromatiska protoner) Exempel 3 (4S,5R)-4-(2-metylpropyl)-5-fenyl-3- (3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat En blandning av (4S,5R)-4-(2-metylpropyl)-5-fenyl-1,3 oxazolidin-2-on (10,97 g, 50 mmol), 1-(3-kloropropyl) " piperidinväteklorid (12,38 g, 62,5 mmol), vattenfritt 10 15 20 25 29 :ffs Afiñ Lib i\JU U kaliumkarbonatpulver (17,28 g, 125 mmol) och metyletylketon (100 ml) upphettades under återflöde under omröring i 24 timmar. Då reaktionen avslutats kyldes reaktionsbland- ningen och olösligt material avlägsnades genom filtrering.
Det olösliga materialet tvättades med metyletylketon.
Tvättvätskorna och filtratet slogs samman och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i toluen (70 ml).
Toluenlösningen tvättades tre gånger med vatten (70 ml) varefter toluen avdunstades under reducerat tryck. Åter- stoden löstes därefter i etanol (50 ml), varefter tillsattes fumarsyra (5,80 g, 50 mmol). Den erhållna blandningen upp- hettades för upplösning av fumarsyran. Lösningen fick stå över natten vid rumstemperatur. Utfällda kristaller upp- samlades genom filtrering, tvättades tre gånger med etanol (30 ml) och torkades därefter varvid erhölls råa kristaller (19,04 g). De råa kristallerna omkristalliserades i vatten (70 ml) varvid erhölls 16,73 g av den avsedda föreningen som vita kristaller (utbyte: 73%).
Smältpunkt: 174-176°C (sönderdelning) [6]D= = + 12.0° (c 1,00, meon) KBr 1 :Rv (cm' )= 3560, 3450, 2950, 2640, 2350, 1740 max 1725, 1690, 1635, 1540, 1450, 1405, 1240 1200, 995, 975, 965, 745, 695 Exempel 4 Under användning av liknande förfaranden som beskrivits i exemplen 1-3 erhölls de föreningar som anges i tabell 4. 30 _n_u=u.._._@. _fimwH. .ømø .=@~ ...L..=«. .Q - = a ~ .mm~ .===. .=~=. .=___ .=@__ .@=~_ .w@~_ .=@~_ uqflzflmuumwcmmoß - _ _ ~=Uv=u~=u| _~.=~. .m=«_ .=@§_ .=m§_ .=m~. .=°- .=@- .=@=~ .=~@~ @~_»«~_ =m.«@ =u w .L==. .maa .=m~ .mm~ .wfim Q .===_ .=~=_ .mm=_ .m___ .m~__ .=m__ .=~__ .m@~_ fißøamsnm. ~=uv=u~=u| .m_~. .m-_ .m~@_ .m~@_ .=@~_ .=@- .=_=~ .=~m~ =«_»-_ m=m.@=« =° Q . _L==. .m@@..mm~ .=_=_ H .m~=_ .=~_. .=~._ .m_~_ .m@~_ .m_n_ .m«~_ .m-_ @.L-=u_ _ ~==V=u~=°1 _~.»w. .=_«_ .=«e_ .=@«_ .=@«_ .=m~_ .=-~ .===~ .=fim~ m._m_-m.=m_ =wm.«=@ =u H _.=mu. .m@@..=m~ .m~=_ .m~=. .m~._ ...ß~.=u. w=uv=u- .=n~_ .m~#_ .=«@_ .m=@_ .mm~_ .=@- .@==~ .=#@~ =m_|~m_ «=m.m=« =U ~ Tïunuau; . .===. .www .mm~ .°~=_ m=fl=Hmåfimaa»flw %=uv=°- _..~u. .m~__ .m_@_.q=«@_ .m=@_ .=fl~_ .==- .°@=~ .=nm~ @@_-~@_ =«m.m=, =u _ xml :L-ß :___ Éø-.mëm .Efingafäøz c .ud mcflcmumm :w -~ u u ..
Az/Öazzuzu: w .Hfimnma o \=/ XW* 463 1ÜÜ 31 _ _ _ _. :www .==~ .mm~ .=_=. .=fl=_ ..~L~.=«. %=uv=u~=°- mf.. =_@_ =m@_ m=Q_ =m~_ .=@- .==@~ .=@@~ =~_-@@_ =wm.w=« = :U _ H. . nä.
A zwu. .==~ .mm~ V @~L~.=w. V - .°~=_ .=-_ .°~e_ .m@@_ .=m~_ .=@- .==@~ .=@@~ [email protected]@_ m=m.«=@ = ~=u =u =_ ,.. . H _ ~.fiH. .=@@ =m~ .m==_ A _u=u.~._.u. Q .=fl=_ .mm=_ .m___ .=~__ .m@__ .=_~_ .m,~. .°_~_ _..~=-:mv =~.=_ “.mW_.._ ~=uv=u~=u- .=@~_ .=-_ .=_<_ .=@@. .=@@_ .=m~_ .=@- .=~@~ ~@_|==_ mm.m« = :U = _~_u=u.fl_._°_ _ mmm. .amg .=m~ .m==_ . = .=~=. .mm=_ mm.__ .=~__ .m@__ .=.~. .m§~_ .=_~_ ¿-L~.=w. .Q =_ + -_ a. %=°v=u~=u| .=«~_ .=-_ =_@_ .=@«. .=@@_ .=m~. .=@- .=~@~ .@_-==_ «m.«@ = :U ~ . m yøflßfl-=uwoA _~_u=@.~_._u. ._ . f .wm~ .=°=. .=~=_ .=___ .°@_. .=. ==~ =@@. =«~ n«=H annu = =~.@ +. = _.._ Q =~_ m«~_ =@~_ @~.-,~_ - n=uv=u~=u| .m=.. .=@«. .=@@. .=m~_ .=@- .@m- .=@=~ .=~@~ =«-~, ww.=§ = :Q @ ä.. . _ . HG mficwuom :uni »E .PL .män .Sflnuamfizøß x z _ .. =_~=uw»1=~=u~=u~=u-= c 3 \=/ www. Å.m»Ho«. « Hfiwnma 32 463 100 _ :maa .=@~ .m_= .m_=_ ..~=~.=m. _ Q w=uv=u~=u| .=«=_ .m~__ .m_«_ .m««_ .=@~_ .==- .===~ .=@@~ «~_»~fi_ =wm.«=« W =u|« =u “N _ ..§wH. .=m@ .=m~ .m- .=~=_ .m__. H w=uv=u~=u| _.=«~_ .=-_ .m=@_ .mn@_ .=m~_ .=@- .=@@~ .=~@~ 1 m=m.m=« m =u«~ =° «~ :nsmnamv n . . . .EK 52: ïbuämnumgmm ¶ _.. ~=uv=u~=u| .=~_. .m=,_ =@@_ m=@. =m~_ .=@- .=@@~ .=~@~ m«_-~,. =mm.«=§ m =u-n =° - ._=mn. mm» _°H=~ .ovofi .omfifi .=-~ ..~=~.=«. . Q w=uV=u~=°- .mmwfi .omvfi .mvwfi .owßfl .cmßw .=~@~ .===~ .=m@~ ~m.-~m_ =mm.w=« m =u-~ =u _~ _ H Zflnunnam. Afizzïm-:Jav n _=§w~. .maa .=@~ .m==_ .m~=_ mqflnflmwumflnmm =~.=_ - _ a. ~=uV=u~=°- .=@n_ .=_@. .m«@_ .°@@_..mm~_ .°_=~ .=@=~ .=~@~ n~_-_~_ =m.w. Q = =u ~_ A "maa .mmß .=@~ .=_=_..=«=_ .m«__ ...~..==w. w=uv=u~=u| .m«~_ .m_§_ .=m@_ .m=@_ .=m~_ .==~w .===~ .=@@~ =«_-~«_ w=m.w=« . = =@ *_ :-:...:.:__ s... .am äfifläfläå ._ ._ __ ämfiâflnm = =_~=uM1/=~=u~=u~=u-=\:/ ( K ..m»Hom. « Hfimnma 33 _===. .=- .=~= .meg .mmm .=_=_ .m~=_ ..~L~.=w. n .=q=. .m~__ .m_~_ .mfi~_¶.=m~_ .=m~_ .=~fi_ .m~q_ mnflnfimwnmøumm ~=uv=u~=u| .=m@_ .m@@_ .m=@_ .@-_ .=-~ .=~@~ .=@=~ .=@@~ ~«_|_<_ =mm.m=@ _=..« :U _» 6:9: .Ez .=~= .m==_ .=n=_ .=~__ .mm__ .m-_ .w_@_ .w@@_ .-=~.=m. %=uv=u~=u- .=~«_ .=_m_ .m==_ .=m~_ .=-~ .===~ .=~@~ .=~=~ m~_|-_ m=m.w=« ß|« =u an _ _ ._L==. .mm~ *-;~.=m. « _ °_w mqø. Qma .=~=_ .=~__ .=m._ .m-_ .=@fi_ mnfinflmwumwnmj _ ~=uv=u~=u- =_@_ m@@. m°m_ m=@_ =-_ =m- =m@~ =fl,~ _@_-=@_ =wm w=« ß-« =U @~ A mmm. .=m~ .m~= .=~=_ .=~__ ..~L«.=u. Q %=uv=@~=u» .=m~_ .m=@_ .m~@_ .=_m_ .=_°_ .=m~_ .=@- .=~=~ m.@~.-m.-_ =wm.«=« =u=|« =u - ..~mwa .mm~ .=_= .=.=_ .mfi@. .=~__ .=m~_ Q w=uv=u~=u| .=_@_ .=«f_ .m=@. .mm~_ .=-~ .=~=~ .=«=~ | m=m.m=« =u»@ =u @~ :una-Én 95 Én. .QFn :efingzamu-:QM x z HG mqwflwußb = ._ ur _~=u¶|,=~=p~=g~=u-= _ /.\ X = ..m»uow. « flflmnma 34 _cwu . .mmg .mm_ .=_=_ .=~°_ .=~._ .m-_ _-L~==«. _ _ ~ .m_~_ .=___ .m@<_ .=m__ .=@_~ .==@~ .=@@~ .=~@~ m__-~__ =mm.w=_ = =u _ =u.| =_ famn. .mmw .mm_ .==°_ .m~=_ .=~__ .=n~_ .=,~_ _.~_~xo. _ _ ~ .m_~_ .m__. .=m@_ .mm__ .=__~ .===~ .@@@~ .=_@~ @~_-_~_ m=m.m=_ = =u _ =°.| .H _nmH _ .www .mm_ .=_=_ .=~=_ _.~L~.=w. n Q ~ .=~__ .=___ .=m__ .m=@_ .=m__ .=@_~ .=@=~ .=~@~ =~_-=__ . =mm.«=_ = =u _ =Q.» an _.flH. .www .mm_ .===_ .m~=. .°~__ ._@~L~.=u. ~ M ~ .=n~_ .m_«_ .=m@. .m=@_ .=m__ .=__~ .=@=~ .=_=~ ==_»=@ m=m.w=@ = __» _ =°.| mn . _L==. .m=_ _-;-=«. n ~ ~ .=__ .=.=_ .=_«_ .=<__ .=«__ .=__~ .=_=~ .=fi@~ @~_|@~_ =mm.m=@ = =u _ =u.| _» __a~_..@ë _ mmm. .mgw .mm_ .===_ .=~=_ .=~__ mcficflmunmuzwm ~ ~ ~ .=_~_ .m___ .=_«_ .==@_ .=___ .=@_~ .=_=~ .=~@~ _=~-@@_ m=m.m=@ = =u _ =u_» nn _ mmm. .=m_ .=~= Q .m==_ .=~=_ .=m=_ .=~__ .=m~_ .=_«_ .=_@_ .m@_. ~=uv=u~=u| .==__ .==@__.=m__ .=__~ .=_=~ .=@=~ .=_=~ .=_=~ 1 m=m.m=« _°-« =u NH _7135? :___ Éiamâm ==$9=.ur_==¥ ._ __ Hd mcflcmumm =_~=u_»1=~=u~=u~=Q»= ( .wa _.m»uo«. « fiflwnma .Ü .alla 35 Qkmuu. .==~ .=@~ .m~=_ ,.-;-=m. H m ~ .=~__ .=_@_ .=m@_ .m=@_ .=m~_ .=-~ .=m=~ .=~@~ -.-_~_ =mm.«=< == _ =u.« ~« ^.Hwh.. .mmß .mm~ .=_=_ .=fi=_ .=~__ ..u~;~.=u. Q m-~ .=-. .°.«. .=m@_ .==@_ .@m~_ .=-~ .=m=~ .=~@~ @@-~@ w=m.m=@ =u _ =u.| .e ^.~wu@ .=@@ .m@~ .m==. .m~°_ Ä“~L~.=w. w=uv=u~_~=u.- .m_._ .m=,_ .=@«. .==@. .=@~_ .=@- .=m=~ .=~m~ @fi.-=~. =mm.m=@ :U Q* _.~@u; .==~ .=@~ .=_=_ .=«=_ .=~._ _»mwH@=@ %=QV=u~_~=u.1 .=@~_ .=~@_ .=m@_ .=_@_ .mm~_ .==- .=~=~ .=@@~ @~_-m~_ w=m.w=@ =@ an xml 21.5. :E Éefimäm :ufinäåfïom __ HG mcflflmumm : .~=@\»/=~=u~=u~=u-= ,l\ z o yr. www.. fimuHOwv v Hfiwnmn. 10 15 20 463 'E00 ”a Exempel 5 (4S,5R)-4-(2-metylpropyl)-5-fenyl-3-(3-piperidinopropyl- -1,3-oxazolidin-2-on-fumarat. (1R,2S)-4-metyl-l-fenyl-2-(3-piperidinopropylamino)-pentan-1-ol- f diväteklorid (1,0 g, 2,56 mmol) löstes i H20 och gjordes basisk med en 15%-ig vattenlösningznrNaOH, varefter extraherades med kloroform. Kloroformlösningen tvättades med H20 och mättad vattenlösning av NaCl. Efter torkning av kloroformlösningen med Na2SO4, avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Aterstoden (820 mg) torkades i vakuum och löstes därefteri.dietylkarbonat (0,9 ml). Den erhållna lösningen för- sattes med Na0Me (4 mg) och omrördes vid 95°C i 30 minuter.
Reaktionsblandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden extraherades med Et2O. Eterlösningen tvättades med H20 och mättad vattenlösning av NaCl och torkades därefter över Na2SO4. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och återstoden (820 mg) löstes i EtOH (2,5 ml), varefter tillsattes fumarsyra (277 mg, 2,38 mmol). Blandningen löstes under upphettning i fumarsyra och den erhållna lösningen fick stå över natten vid rumstemperatur. Utfällda kristaller uppsamlades genom filtrering, tvättades två gånger med EtOH (1,5 ml) och torkades därefter varvid erhölls 825 mg av den avsedda föreningen som vita kristaller (utbyte 70%). 10 15 20 25 30 35 36 Å O*- U l ...x CI.) CJ Hänvisningsexempel 1 2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-metyl-1- fenylgentan-1-on Tionylklorid (34,8 ml, 480 mmol) sattes till en blandning av 2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-metylpentansyra (83,61 g, 320 mmol) och bensen (320 ml). Den erhållna blandningen upp- hettades under âterflöde i tvâ timmar. Lösningsmedlet och överskott av tionylklorid avlägsnades genom destillation under reducerat tryck varefter tillsattes bensen (320 ml).
Bensenen avlägsnades\och ny bensen (480 ml) tillsattes under.bildande av en lösning. Vattenfri aluminiumklorid (106,7 g, 800 mmol) sattes omedelbart till lösningen och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar.
Reaktionsblandningen hälldes i isvatten (700 ml). Vatten- skiktet extraherades med bensen (200 ml). Efter tvättning först med vatten och därefter med en vattenlösning med natriumbikarbonat och med saltlösning torkades det samman- slagna organiska skiktet över natriumsulfat och indunstades därefter under reducerat tryck. Återstoden behandlades med etanol varvid erhölls kristaller. Kristallerna löstes under upphettning i etanol (80 ml) och försattes med hexan (160 ml). Utfällda kristaller uppsamlades genom filtrering och tvättades först med en lösning 1:2 (240 ml) av etanol och hexan och därefter med hexan. Kristallerna torkades i luft varvid erhölls 74,6 g av den avsedda föreningen som vita kristaller (utbyte 73%).
Hänvisningsexempel 2 (1RS,2SR)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4- metyl-1-fenylpentan-1-ol- och (1RS,2RS)-2- (1,3-dioxo42-azaindan-2-yl)-4-metyl-1- fenylgentan-1-ol 10 15 20 25 30 35 4 37 :ÛÛ Natriumcyanoborohydrid (177 g, 282 mmol) sattes under 3 timmar till en lösning av den förening (141,4 g, 440 mmol) som erhållits i referensexempel 1 i kloroform (660 ml) och ättikssyra (440 ml) under det att reaktions- temperaturen hölls under 30°C. Den erhållna blandningen 465 omrördes vid rumstemperatur i ytterligare 3 timmar och försattes med kloroform (1 liter) och med vatten (1,4 liter).
Det organiska skiktet separerades och tvättades två gånger med vatten, 1 gång med en vattenlösning av natriumbikarbonat och 1 gång med saltlösning. Efter torkning över natrium- sulfat indunstades det organiska skiktet under reducerat tryck varvid erhölls vita kristaller (142 g). Kristallerna kromatograferades därefter på en silikagelkolonn (silikagel: 2,8 kg, lösningsmedel: bensen) varvid först erhölls 94,3 g av (1RS,2SR)-isomeren som vita kristaller (utbyte: 66%) och därefter 48,4 g av (1RS,2RS)-isomeren som vita kristaller (utbyte 34%).
Hänvisningsexempel 3 (1RS,2RS)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4- metyl-1-fenylpentan-1-ol Aluminiumisopropoxid (125,6 g, 61É mmol) sattes till en suspension av 2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-metyl-1- fenylpentan-1-on (72,3 g, 225 mmol) i isopropanol (1 000 ml).
Blandningen upphettades under återflöde i 6,5 timmar.
Isopropanol avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och återstoden försattes med etylacetat (800 ml) och därefter med en vattenlösning av natriumsulfat. Det erhållna organiska skiktet dekanterades och återstoden tvättades tvâ gånger med etylacetat (200 ml). De sammanslagna organiska skikten tvättades med saltlösning. Den organiska lösningen torkades och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Aterstoden omkristalliserades två gånger ur bensen varvid erhölls 29,3 g av den avsedda föreningen som vita kristaller (utbyte: 40%). 10 15 20 25 30 35 GX (J I -..x C 3 C) 38 4 Hänvisningsexempel 4 (1RS,2SR)-2-amino-4-metyl-1-fenylpentan-1-ol (1RS,2SR)-2-(1,3-dioxo-2-azaindan-2-yl)-4-metyl-1- fenylpentan-1-ol (80,0 g, 247 mmol) löstes under upphettning (5o°c) i etanel (soo nl) , varefter tillsattes en blandning av 85% hydrazinhydrat (19,0 ml) i etanol (200 ml).
Den erhållna blandningen upphettades under âterflöde i 3 timmar och iskyldes efter svalning och försattes med 4N saltsyra (700 ml). Blandningen omrördes vid rumstempera- tur i 30 minuter. Olösligt material avlägsnades genom filtrering genonxcellit och tvättades därefter med 4N salt- syra (140 ml). Tvättvätskorna sattes till filtratet och lösningen kondenserades under reducerat tryck för avlägs- nande av etanolen. En 6N natriumhydroxidlösning (570 ml) tillsattes under iskylning och blandningen extraherades tre gånger med kloroform. Efter torkning över natriumsulfat indunstades det organiska skiktet varvid erhölls 43,2 g av den avsedda föreningen som vita kristaller (utbyte: (91%).
Hänvisningsexempel 5 4-metyl-1-(4-metylfenyl)-2-(1,3-dioxo-2- azaindan-2-yl)pentan-1-on I 2-bromo-4-metyl-1-(4-metylfenyl)pentan-1-on (13,5 g, 50 mmol) och kaliumftalimid (9,26 g, 50 mmol) blandades noggrant och upphettades vid 160°C i 2 timmar. Efter kylning försattes reaktionsblandningen med etylacetat (100 ml) och med vatten (50 ml). Det erhållna organiska skiktet separerades och tvättades med saltlösning. Den organiska lösningen torkades därefter över natriumsulfat och indunstades under reducerat tryck. Återstoden kristalliserades genom behandling med hexan och de erhållna kristallerna omkristalliserades ur hexan varvid erhölls 12,2 g av den avsedda föreningen som vita kristaller (utbyte: 73%). 10 15 20 25 30 35 39 465 100 Hänvisningsexempel 6 (1RS,2RS)-2-amino-1-fenylheptan-1-ol Ättikssyranhydrid (10 ml) sattes till (1RS,2SR)-2-amino- 1-fenylheptan-1-ol (4,15 g, 20 mmol) och blandningen upp- hettades vid 70°C i 10 minuter. Efter kylning hälldes reaktionsblandningen i vatten (100 ml) vartill kloroform sattes, följt av en gradvis tillsats av en vattenlösning av natriumhydroxid. Den så erhållna basiska lösningen extraherades med kloroform och extraktet torkades. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck varvid erhölls en färglös olja. Oljan kyldes med is, var- efter tillsattes tionylklorid (20 ml). Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 20 minuter. Vatten (30 ml) tillsattes i en begränsad mängd under försiktighet och blandningen upphettades under återflöde i 2 timmar. Blandningen kyldes och försattes därefter med vatten. Efter tvättning av blandningen med eter separerades det erhållna vattenhaltiga skiktet och gjordes basiskt med en vattenlösning av natrium- hydroxid. Blandningen extraherades tre gånger med kloroform och torkades. Den organiska lösningen indunstades under reducerat tryck och gav vita kristaller. Kristallerna om- kristalliserades ur hexan varvid erhölls 2,73 g av den avsedda föreningen som vita kristaller (utbyte: 66%).
Hänvisningsexempel 7 (1RS,2SR)-2-amino-1-(4-metoxifenyl)-4-metyl- pentan-1-ol 2-hydroxiimino-1-(4-metoxifenyl)-4-metyl-pentan-1-on (8,72 g; 37,1 mmol) löstes i ättikssyra (88 ml). Lösningen försattes med 5% palladium-träkol (0,87 g) och reaktions- komponenten hydrerades katalytiskt vid normalt tryck och vid 80°C tills väte absorberats i en molär mängd av tre gånger densamma av reaktionskomponenten. Efter det att katalysatorn avlägsnats genom filtrering avlägsnades 10 15 20 25 30 35 40 4° 465 100 ättikssyran under reducerat tryck.-Aterstoden löstes i 1N saltsyra (80 ml). Lösningen tvättades två gånger med eter (30 ml) och det vattenhaltiga skiktet gjordes basiskt med en 20% vattenlösning av natriumhydroxid. Det så be- handlade vattenhaltiga skiktet extraherades tre gånger med kloroform och extrakten slogs samman och tvättades en gång med saltlösning. Det erhållna extraktet torkades med natriumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck varvid erhölls ljusgula kristaller (6,80 g). Kristallerna omkristalliserades ur bensen och hexan varvid erhölls 5,24 g av den avsedda föreningen som vita kristaller (utbyte 63%).
Hänvisningsexempel 8 (1RS,2SR)-4-metyl-1-fenyl-2-(3-piperidino- propylamino)pentan-1-ol-diväteklorid En blandning av (1RS,2SR)-2-amino-4-metyl-1-fenylpentan-1-ol (40,6 g, 210 mmol) och 1-(3-kloropropyl)piperidin (34,0 g, z1ø mmol) smältes samman vid so till 7o°c 1 kväveatmosfär.
Blandningen upphettades därefter på ett oljebad av 110 till 120°C i 3 timmar. Efter kylning löstes reaktionsblandningen under upphettning i etanol (750 ml) varefter tillsattes koncentrerad saltsyra (17 ml). Blandningen kyldes och utfällda kristaller uppsamlades genom filtrering. Kristal- lerna suspenderades ånyo i etanol (1200 ml) och upphettades under âterflöde i 1 timme. Blandningen kyldes och de er- hållna kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades och torkades därefter varvid erhölls 58,8 g av den avsedda _föreningen som vita kristaller Iutbyte: 72%, smältpunkt: 268-27o°c) (sönderae1ning)].
Aminoalkoholer användbara som utgångsföreningar för föreningarna enligt uppfinningen syntetiserades under användning av de för- faranden som visats i hänvisningsexemplena (förfarande A: hänvisningsexemplen 1, 2, 4 och 8, förfarande B: hänvisnings- exemplen 6 och 8, förfarande C: hänvisningsexemplen 7 och 8, förfarande D: hänvisningsexemplen 5, 3, 4 och 8 och förfarande E: hänvisningsexemplen 5, 2, 4 och 8). De så erhållna utgångsföre- ningarna anges i tabell 5. 41 _.«U nu wÖ fiw < Amqwnmflmäasmv ~«~. QQN =w~.m=~ < = ~mwv=u~=o1 < .mqu:mumxafiwvm~=- m.==~ m=~.m=~ < = mmmv=u| .=omz .=@.= u. nmu ~ 4 Amqunmnnfiafiw. -~ °m~ .~.@~» .:§_ ~=~.m~ m = n=uv=u =u| .=ow: .=@.= u. nzu ~ 4 .@qunm¶mfia@m. w- <- .~.f~+ Afa. .m~.mH m = ~=uv=u =u1 .=ow: .=@.= u. n < _mqunmwaäamw. »w~ @@~ .fi.m~+ c_@_ _=~.mH_ m = nmmv=u~=u| .=owz .~w.= o. n=u ~ < .mquam@aa@m. ~@~ mwm .@.«~| =_=_ _w~.=~ m = ~=uv=u =u| < .@qunmwaaa@w. @v~ QQN w=~.m@~ m = mnmv=u~=u| < .m55%.;.%%m. .QR 3~ äïmš m = Mmwvävåu- 4 .mqu:mva§afimfl\=«~ @- mm~.m=~ m = ~mwv=u| 4 Amnfinmwaæafim. NHN =- =m~.mm~ m = Mmwv=u» mwnmumwunm iv... .mEm :odumuzmfiucom c x m z N ) m ~u=~. _ =mß\\z~=u~=u~=o=z =o m .HHQQMB f: l 465 42 .=o@: _°m.u u. m m .mñfimummuzmfl Em | mmm .mâT ut.. mmmšm m ._ mmwvmummu, m Amñfimummmnmmv mmm 1 mmm 93.9: m muè mmmwvmummu- m AmÉåmÉum. mmm .. mmm :mmámm m mo-.. wmwuvmumä; u .mfifimummëmfl mmm .. mmm mmmâfi m m1.. .mmmv=um=u| u .mfifimuäušmv mmm .. mmm mwmáš m ...å mmwvmummu- u .mfifimuäuâwfl mmm .. mmm zmmåmm m mmuoå mmmmv=um=u| n Amfifimwummšw. mmm .. mmm 93.92 m mzuå mmwv=um=u| u äñfimmämmnmü. mmm 1 mmm Emmåš m mmun.. mmwuvämmu- m .mfifiwuäwmflwv .mmm .. mmm mmmám.. m mmuam mmwuv=um=u| u .mfifimwämšmu m. mmm .. mmm mmmäfi m m=u|m mmwvmummu» u afifimmämmëmw. . mmm 1 mmm mmmáfi m mzunm .mnwuv=um=u» 4 .mfifiwumöunmmu mmmmm .. mámm mmmáfi m _. wmmv=um=u| mucmämwumm .ut .mEm :oÉmu-.mfiucøk : x :_ ._ m \/ m m m m mumm. _ =uP\= :u :u =u=z :o fmuuom. m mmmnß.. 43 465 WU mao ß~=uT 4 .@quAmuaaë@m. mm~ mmw 4m~.m=4 m = 4 .mfiunmøuyflmv fimw °m~ m=~.m44 m ._ ~.m:uv=u~.~=u.« 4 .mq:qmwfiäaøm. ~4~ 44~ 44~.m=4 4 __ ~.m4u.=u~.~=u.| 4 =wn:4Qpmfianw. 44~ 4n~ m4~.m44 m __ ~=u_;~=u.| 4 Awqwnmømäanwv ~4~ 4w~ =m~.m44 m = m=u4.~=u.| .4 .mqunmwmæaæwv m- ~fl~ m4~.m=~ 4 = ~=ufl.~=u.| 4 _mqunmwnaamm. 4m~ ~m~ =m~.m44 m = ~=u~.~=u.| 4 Amqunmwmfianww ß- -~ m4~.m=4 m = 4=u~.~4u.| 4 =n=4Q@mfiaøm. 44~ mmfl =m~.m=~ m __. n=u~.~=u.| 4 finflfigwmäawwv 4- H- m4~.m44 m __ ~=om.~=u.| wwcmudmnmm _00. .mEw :Oflumusmšucnm :_ ä m .= N \1/ N N N \w 4u=~ . =o~1\= =u 4u =u=z :O ..wuuomv m Hflmnma 10 15 20 25 30 35 44 Hänvisningsexempel 9 (4S,5R)-4-(2-metylpropyl)-5-fenyl-1,3 oxazolidin-2-on (1R,2S)-2-amino-4-metyl-1-fenylpentan-1-cl (96,64 g, 0,5 mmol) löstes i kloroform (800 ml), varefter tillsattes vatten (400 ml) och blandningen iskyldes. Etylklorokarbonat (47,5 ml) tillsattes droppvis under omröring vid en temperatur unaer 1o°c. ytterligare etylklorokarbonat (47,s m1) och en 7,5 N vattenlösning av natriumhydroxid (150 ml) till- sattes droppvis vid samma temperatur som angivits ovan.
Dessa droppvisa tillsatser avslutades samtidigt. Den er- hållna blandningen omrördes kontinuerligt vid samma temperatur i ytterligare 30 minuter. Ett organiskt skikt separerades och ett vattenhaltigt skikt extraherades med kloroform (80 ml). Det sammanslagna organiska skiktet torkades över natriumsulfat och indunstades därefter under reducerat tryck. Återstoden löstes i toluen (1,5 liter) och 200 ml av toluenen avlägsnades därefter genom destilla- tion. Aluminiumisopropoxid (2,0 g) tillsattes och bland- ningen upphettades under återflöde i 1 timme. 800 ml av toluenen avlägsnades genom destillation så att som biprodukter bildade alkoholer avlägsnades. n-hexan (600 ml) tillsattes under omröring till återstoden och lösningen fick stå över natten. Utfällda vita kristaller uppsamlades genom filtre- ring och tvättades tvâ gånger med ett blandat lösnings- medel 1:1 (300 ml) av toluen och n-hexan och därefter en gång med n-hexan (300 ml). Kristallerna torkades varvid erhölls 104,5 g av den avsedda föreningen (utbyte: 95%). smältpunkt: 163-164°C [a]š5= -131,4° (C 1,o1s,cHc13) (=m'1)= 3260, 2960, 2945, 1750, 1735, 1350 1250, 1220, 1050, 995, 950, 740 725, 695 Rv KBr I IflaX 10 15 463 100 45 NMR' (CDCl3)5: 0,79 (SH, d, J=6Hz, C33) 0,81 (BH, d, J=6Hz, cg3) o,9o-1,70 (3H, m, cgzcgycnsàz) i? 3,96-4,28 (1H, CNHCÉ) 5,70 (1H, d, J=sHz, Phcg) 6,87 (1H, bred s, Nä) 7,32 (SH, m, aromatiska protoner) Det är uppenbart för~faokmannen att olika ändringar eller modifikationer i den ovan beskrivna uppfinningen kan göras utan att man frångâr uppfinningstanken och omfattningen därav såsom anges i bifogade krav.

Claims (4)

46 ...x CD CD 463 P A-T E N T K R A V
1. 1,3-oxazolidin-2-on-derivat med följande formel: R /”*\ 0 N-CH2cn2cH2-N- (cH2> \ï” \i,/ O D vari R betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 3 till 8 kolatomer, X betecknar en väte- eller halogenatom eller en lågalkyl- eller lågalkoxigrupp och n är ett heltal från 4 till 6, eller ett syraadditionssalt därav.
2. Förfarande för framställning av ett 1,3-oxazolidin-2- on-derivat med följande formel: R CH /øïèfi ) O N- CH CH -N 0 vari R betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 3 till 8 kolatomer, X betecknar en väte7 eller halogenatom eller en lågalkyl- eller lågalkoxigrupp och n är ett heltal av 4 till 6, eller ett syraadditionssalt därav, som kännetecknas av att en förening med följande formel: šâ>x X on unna ca ca -N (CH > 2 2 2 \ , 2 H vari R, X och n har ovan angiven betydelse, bringas att reage- ra med ett dialkylkarbonat eller en förening med följande formel: Cl-C-Y H o 47 463 'ßÛÜ vari Y betecknar en halogenatom eller en triklorometyloxi- grupp; och reaktionsprodukten eventuellt omvandlas till ett syraadditionssalt därav.
3. Förfarande för framställning av ett 1,3-oxazolidin-2- on-derivat med följande formel: * R O N-Cflzcfizcfiz-Q\_fiçE2)n 0 vari R betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 3 till 8 kolatomer, X betecknar en väte- eller halogenatom eller en lågalkyl- eller lâgalkoxigrupp och n är ett heltal av 4 till 6, eller ett syraadditionssalt därav, som känneteck- nas av att en förening med följande formel: «@>_(R Én» ca N-cHcaca-n n 2 2 2 \/2“ vari R, X och n har ovan angiven betydelse, bringas att reagera med en förening med följande formel: Cl-C-OR1 H o vari R1 är en lâgalkylgrupp för framställning av en förening med följande formel: ,@ R ß X /"\\ c=o I ORl 48 _.. ,.... 46' íuu (_: vari R, R1 X och n har ovan angiven betydelse; den sist- nämnda föreningen upphettas i närvaro av en bas för cykli- sering därav; och reaktionsprodukten eventuellt omvandlas till ett syraadditionssalt därav.
4. Förfarande för framställning av ett 1,3-oxazolidin- 2-on-derivat med följande formel: R O N CH _ ' CH CH -N (CH ) _ 2 2 2 \_/, 2 n O vari R betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 3 till 8 kolatomer, X betecknar en väte- eller halogenatom eller en lågalkyl- eller lågalkoxigrupp och n är ett heltal av 4 till 6, eller ett syraadditionssalt därav, som känne- tecknas av att i närvaro av kaliumkarbonat eller natrium- karbonat en förening med följande formel: vari R och X har ovan angiven betydelse, bringas att reagera med en förening med följande formel: Z-CHZCHZCHZ-N (CH2)n ' \_,/ vari Z betecknar en halogenatom eller en tosyloxi-ymesyloxi- eller acetoxigrupp och n har ovan angiven betydelse; och reaktionsprodukten eventuellt omvandlas till ett syra- additionssalt därav.
SE8502525A 1984-09-28 1985-05-22 1,3-oxazolidin-2-on-derivat och foerfaranden foer framstaellning daerav SE463100B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59203624A JPS6183170A (ja) 1984-09-28 1984-09-28 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8502525D0 SE8502525D0 (sv) 1985-05-22
SE8502525L SE8502525L (sv) 1986-03-29
SE463100B true SE463100B (sv) 1990-10-08

Family

ID=16477122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8502525A SE463100B (sv) 1984-09-28 1985-05-22 1,3-oxazolidin-2-on-derivat och foerfaranden foer framstaellning daerav

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4644063A (sv)
JP (1) JPS6183170A (sv)
KR (1) KR900004323B1 (sv)
AR (1) AR240924A1 (sv)
AT (1) AT392069B (sv)
AU (1) AU566419B2 (sv)
BR (1) BR8502707A (sv)
CA (1) CA1252092A (sv)
CH (1) CH663207A5 (sv)
CS (1) CS273606B2 (sv)
DE (1) DE3519261C2 (sv)
DK (1) DK165952C (sv)
ES (2) ES8800571A1 (sv)
FR (1) FR2571052B1 (sv)
GB (2) GB8512975D0 (sv)
HU (1) HU199132B (sv)
IN (1) IN162060B (sv)
IT (1) IT1208807B (sv)
MX (2) MX161397A (sv)
MY (1) MY102081A (sv)
NL (1) NL193191C (sv)
NZ (1) NZ212143A (sv)
PH (1) PH20852A (sv)
RO (1) RO91422B (sv)
SE (1) SE463100B (sv)
SU (2) SU1402263A3 (sv)
ZA (1) ZA854001B (sv)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6183147A (ja) * 1984-09-28 1986-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤
JPH0759570B2 (ja) * 1986-05-06 1995-06-28 三井東圧化学株式会社 ２−オキサゾリジノン類の製造方法
JPH0713017B2 (ja) * 1986-06-18 1995-02-15 日本ケミファ株式会社 脳細胞保護作用を有する医薬組成物
EP0307141B1 (en) * 1987-09-10 1993-01-13 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia
ES2057110T3 (es) * 1988-03-24 1994-10-16 Sankyo Co Utilizacion de isoxazolinonas como farmacos con accion sobre el cerebro.
JPH0314562A (ja) * 1988-04-11 1991-01-23 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤
US5187171A (en) * 1989-01-09 1993-02-16 G. D. Searle & Co. Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic
ES2121036T3 (es) * 1992-07-14 1998-11-16 Nippon Chemiphar Co Derivados de alquilenodiamina.
JPH09504272A (ja) * 1993-09-15 1997-04-28 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ドーパミンアンタゴニストとしてのイミダゾロン及びオキサゾロン誘導体
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
WO2014139975A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Akzo Nobel Chemicals International B.V. Cellulose ether as a drift control agent and rainfastness agent

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2437389A (en) * 1948-03-09 Oxazoeidones and erocesstok
DE1135461B (de) * 1959-05-08 1962-08-30 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen
FR1301267A (fr) * 1961-04-04 1962-08-17 Science Union Et Compagnie Soc Nouveaux dérivés de l'oxazolidinone-2 et leurs procédés de préparation
US3131197A (en) * 1963-03-13 1964-04-28 Smith Kline French Lab 5-(3, 4-carbonyldioxyphenyl)-3-isopropyl-2-oxazolidone
US3576808A (en) * 1967-09-15 1971-04-27 Miles Lab N-4-phenyl-1-piperazinylalkyl-5-phenyl-oxazolidinones
GB1222708A (en) * 1968-10-22 1971-02-17 Delalande Sa Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation
FR2179582B1 (sv) * 1972-04-13 1975-10-10 Synthelabo

Also Published As

Publication number Publication date
RO91422B (ro) 1987-07-02
DE3519261A1 (de) 1986-04-10
HUT39168A (en) 1986-08-28
RO91422A (ro) 1987-06-30
MX161397A (es) 1990-09-20
JPH0469150B2 (sv) 1992-11-05
GB2165237B (en) 1987-12-09
KR900004323B1 (ko) 1990-06-22
HU199132B (en) 1990-01-29
ES8802152A1 (es) 1988-04-01
BR8502707A (pt) 1986-05-27
NL193191B (nl) 1998-10-01
CS273606B2 (en) 1991-03-12
NL8501579A (nl) 1986-04-16
GB8513685D0 (en) 1985-07-03
IT8567500A0 (it) 1985-05-30
AU566419B2 (en) 1987-10-22
SE8502525L (sv) 1986-03-29
GB2165237A (en) 1986-04-09
ES8800571A1 (es) 1987-11-01
ES543517A0 (es) 1987-11-01
IN162060B (sv) 1988-03-19
AT392069B (de) 1991-01-25
ZA854001B (en) 1986-01-29
PH20852A (en) 1987-05-19
GB8512975D0 (en) 1985-06-26
ES557075A0 (es) 1988-04-01
IT1208807B (it) 1989-07-10
AR240924A2 (es) 1991-03-27
CS392785A2 (en) 1990-08-14
MX21592A (es) 1994-01-31
DK230185A (da) 1986-03-29
FR2571052A1 (fr) 1986-04-04
SU1431679A3 (ru) 1988-10-15
US4644063A (en) 1987-02-17
DK165952B (da) 1993-02-15
CH663207A5 (fr) 1987-11-30
SU1402263A3 (ru) 1988-06-07
CA1252092A (en) 1989-04-04
SE8502525D0 (sv) 1985-05-22
KR860002502A (ko) 1986-04-26
NZ212143A (en) 1987-11-27
AR240924A1 (es) 1991-03-27
DK230185D0 (da) 1985-05-23
JPS6183170A (ja) 1986-04-26
NL193191C (nl) 1999-02-02
AU4469785A (en) 1986-04-10
DK165952C (da) 1993-07-05
MY102081A (en) 1992-03-31
DE3519261C2 (de) 1997-01-16
FR2571052B1 (fr) 1988-03-04
ATA165685A (de) 1990-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2624901B2 (ja) ナフタレン構造を有する新しい誘導体、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物
US4876284A (en) 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives
KR890000377B1 (ko) 아졸류의 제조방법
SE463100B (sv) 1,3-oxazolidin-2-on-derivat och foerfaranden foer framstaellning daerav
JPS6215546B2 (sv)
DK162992B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-piperazinyl-3-phenyl-indanderivater eller syreadditionssalte deraf
US5936091A (en) Processes and intermediates for resolving piperidyl acetamide stereoisomers
CZ284256B6 (cs) Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin
EP0030526B1 (en) New phenyl-azacycloalkanes, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds
EP0413667B1 (de) Halogenalkylphenyl-Alkohole, -Ketone und deren Hydrate
EP0411912B1 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders
KR910002671B1 (ko) 아미노-알콜 유도체의 제조방법
US4994617A (en) Aminoalcohols, their preparation process and their applications, particularly in therapeutics
FR2479815A1 (fr) Derives du cyclohexene
EP0230020B1 (en) 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans, a process for their preparation and their use as medicaments
US5286747A (en) 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives
HU185432B (en) Process for producing indene derivatives
WO1995011240A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
EP0520882B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2702211A1 (fr) Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
CA1211441A (fr) Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0091437A1 (en) Therapeutically useful tetralin derivatives iii, processes for preparation and pharmaceutical preparations for such compounds
JPH0550499B2 (sv)
CA2264372C (fr) Nouveaux composes du benzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO160656B (no) Fremgangsm te for fremstilling av 1-((3,4-dimetoksy)amino)-3-(m-tolyloksy)-2-propanol.

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8502525-2

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8502525-2

Format of ref document f/p: F