DK162965B - Anvendelse af et difluornucleosid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et laegemiddel til behandling af neoplasma - Google Patents
Anvendelse af et difluornucleosid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et laegemiddel til behandling af neoplasma Download PDFInfo
- Publication number
- DK162965B DK162965B DK549685A DK549685A DK162965B DK 162965 B DK162965 B DK 162965B DK 549685 A DK549685 A DK 549685A DK 549685 A DK549685 A DK 549685A DK 162965 B DK162965 B DK 162965B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- deoxy
- amino
- mixture
- oxo
- difluorobose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i
DK 162965 B
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af et di-fluornucleosid med den almene formel HOH^ /\
5 f f—R
I !_ (I) rr 10 hvori R er en base defineret ved en af formlerne Q jj >/" '=|pR< \ hs/ V7\ L i L k/ J. L·/ <Ύ h^vy °ύΥ
R
20 3 i Γ h/V1 Γΐ\ 1 1 r'-L i*»/
25 A/ V Y
T
hvori R1 er hydrogen, C^-C^-alkyl, brom, fluor, chlor el-30 ler iod, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til behandling af neoplasms.
Selv om man i sin tid har anset det for umuligt at be-35 handle cancer, har man i løbet af de seneste 10 år gjort store fremskridt med hensyn til at kunne kontrollere denne ofte dræbende sygdoms hærgen. Der findes et antal me- 2
DK 162965 B
dikamervter, som bidrager til den stigende overlevelsesgrad, og som nu rutinemæssigt anvendes klinisk. De hyppigst anvendte antitumor-midler omfatter methotrexat, doxorubicin og vinca-alkaloiderne såsom vineristin. Den 5 fortsatte forskning tilvejebringer imidlertid stadigt mere effektive forbindelser med større sikkerhed for patienterne under behandling. Den foreliggende opfindelse frembyder værdifulde forbedringer med hensyn til behandling af tumorer.
10 Nærmere bestemt har det overraskende vist sig, at di-fluornucleosider med den ovenfor viste formel I har en særdeles gunstig virkning mod cancer, og ifølge opfindelsen anvendes forbindelserne således til fremstilling af 15 lægemidler til behandling af neoplasma.
Forbindelserne med den ovenfor viste formel I er i sig selv kendte, jvf. GB offentliggørelsesskrift nr.
2 136 425 A, hvorfra det er kendt, at sådanne forbindel-20 ser har antiviral virkning. At forbindelserne tillige har en gunstig virkning mod neoplasma har imidlertid ikke tidligere været erkendt.
De ifølge opfindelsen anvendte forbindelser kan fremstil-25 les på i sig selv kendt måde, fortrinsvis ved at omsætte et D-glyceraldehydketonid med et C-^-C^-alkyl-bromdi-fluoracetat til opnåelse af et alkyl-3-dioxolanyl-2,2-di-fluor-3-hydroxypropionat. Dette hydroxypropionat hydrolyseres til en lacton, som derefter beskyttes og reduceres 30 til opnåelse af et 2-desoxy-2,2-difluorribose- eller xy-lose-derivat. Hydroxy-gruppen i denne forbindelse forsynes med en fraspaltelig gruppe, hvorefter det resulterende carbonhydrat kobles med en passende base. Endelig fjernes beskyttelsen fra det resulterende beskyttede nu-35 cleosid, hvorved man opnår den ønskede forbindelse.
3
DK 162965 B
Forbindelserne, som anvendes ifølge opfindelsen, er i stand til at danne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Sådanne salte kan omfatte hydrobromider, hydro-chlorider, mono-, di- eller triphosphatestere og natrium-5 salte af sådanne phosphater, sulfater, natrium-, kalium-, lithium og ammoniumsalte såvel som andre salte, der er velkendte for fagmanden. "Farmaceutisk acceptable salte" er salte, som er nyttige til kemoterapeutisk behandling af varmblodede dyr.
10
De strukturformler, som definerer de ifølge opfindelsen anvendte forbindelser, angiver ikke disses stereokemi.
Det formodes, at forbindelser med samtlige mulige konfigurationer er nyttige, og stereokemien af en bestemt for-15 bindelse skal ikke opfattes som en begrænsning. De foretrukne forbindelser har imidlertid en konfiguration svarende til naturligt forekommende ribose, eksempelvis
hU/L
hA i 25 Konfigurationen omkring forbindelsespunktet mellem ribose og base er fortrinsvis følgende:
V
30 °\^
fA
v-
Det vil være nærliggende for fagmanden at udpege de baser, som kan anvendes ved syntesen af de ifølge opfindel- 35 4
DK 162965 B
sen anvendte nucleosider.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
5 EKSEMPEL 1 l-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluor-ribose 10
Til 47,3 g (0,1 mol) 3,5-bis(t-butyldimethylsiloxy)-l-me-thansulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difluorribose i 940 ml tør 1,2 dichlorethan sattes 48,0 g (0,16 mol) bis-trimethyl-silyl-N-acetylcytosin efterfulgt af 39,23 g (0,177 mol) 15 trifluormethansulfonyloxytrimethylsilan. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i omkring 15 timer, afkølet til stuetemperatur og fortyndet ved tilsætning af 16 ml methanol. Den resulterende blanding blev omrørt i 30 minutter, koncentreret 20 under vakuum til omkring halvdelen af det oprindelige volumen og afkølet med is. Det herved udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering, og filtratet blev omrystet en gang med omkring 300 ml 10% natriumbicarbonat og 1 gang med en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske 1 25 fase blev frasepareret og koncentreret til tørhed i vaku um ved 45 °C. Resten blev opløst i 1,3 liter methanol mættet med ammoniak, og den resulterende opløsning blev omrørt natten over. De flygtige bestanddele blev fjernet i vakuum ved 45 °C, hvilket gav en rest på 32 g. Denne 30 rest blev opløst i 275 ml methanol, og der sattes 100 g Biorad kationbytterharpiks (AG50WX8) til den resulterende opløsning. Suspensionen blev omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Harpiksen blev fjernet ved filtrering og renset en gang med 100 ml methanol. Filtratet blev 35 borthældt, og harpiksen blev suspenderet i 100 ml methanol og 50 ml koncentreret ammoniumhydroxid. Den resulterende blanding blev omrørt kraftigt i 15 minutter, hvor- 5
DK 162965 B
efter harpiksen blev fjernet. Denne procedure blev gentaget 2 gange under tilsætning af frisk methanolisk ammoni ak. De basiske methanoliske filtrater blev kombineret og inddampet ved 45 °C i vakuum, hvilket gav et brunt skum, 5 der vejede 13,8 g. Dette materiale blev chromatograferet ved hjælp af en Waters Prep 500 C^g kolonne i omvendt fase med 100% vand, hvilket gav 1,26 g l-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl )-2-desoxy-2,2-difluorribose.
10 NMR (CD30Dm 90 mHz, delta) 3,7-4,65 (m, 4H), 4,83 (s, 4H), 5,97 (d, J = 8 Hz, IH), 6,24 (t, J = 7Hz, IH, 7,88 (d, J = 8 Hz, IH).
EKSEMPEL 2 15 l-(4-amino-5-iod-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose
Til 1,99 g (0,042 mol) 3,5-bis(t-butyldimethylsiloxy)-l-20 methansulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difluorribose i 35 ml tør 1,2 dichlorethan sattes 2,08 g (0,0046 mol) tris-trime-thylsilyl-5-iodcytosin efterfulgt af 1,11 g (0,005 mol) trifluormethansulfonyloxytrimethylsilan. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i omkring 16 25 timer under en nitrogenatmosfære og derefter afkølet til stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sattes 5 ml methanol, hvorefter blandingen omrørtes i yderligere 30 minutter. Blandingen blev filtreret, og det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering. Filtratet blev inddam-30 pet til tørhed under reduceret tryk, og den resulterende rest blev opløst i 20 ml dichlormethan mættet med vandfrit hydrogenbromid. Blandingen blev omrørt i omkring 3 timer, hvorefter de flygtige bestanddele blev fjernet i vakuum ved 45 °C. Resten blev opløst i 15 ml vand og neu-35 traliseret til pH 7-8 med 10% natriumbicarbonat, hvorefter den resulterende opløsning blev vasket en gang med 10 ml ethylacetat. Den vandige fase blev chromatograferet på 6
DK 162965 B
en Waters Prep ODS-3 kolonne i omvendt fase i portioner på 2,0 ml under anvendelse af en blanding af vand og methanol (9:1 v/v) til opnåelse af 30 mg l-(4-amino-5-iod- 2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose.
5 NMR (CDgOD, 90 mHz, delta) 3,47-4,66 (m, 4H), 4,78 (s, 4H), 6,14 (t, J = 7 Hz, IH), 8,32 (s, IH).
Massespektrum: m/e = 389 = P.
10 EKSEMPEL 3 1-(2,4-Dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose 15 En opløsning af 190 mg (0,0007 mol) l-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-dif luorribose i 16 ml iseddikesyre og 4 ml vand blev opvarmet under tilbagesvaling i omkring 24 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til omgivelsestemperatur, og de flygtige bestanddele blev 20 fjernet under vakuum ved omkring 60-70 °C. Inddampnings-resten blev omrørt med 5,0 ml toluen, og den resulterende opløsning blev inddampet flere gange. Resten blev opløst i 12 ml methanol, og den resulterende blanding blev afkølet til -15 °C og mættet med vandfrit ammoniak. Opløsnin-25 gen blev omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Derefter blev de flygtige bestanddele fjernet i vakuum ved 45 °C. Resten blev suspenderet i omkring 5,0 ml varmt vand, og de uopløselige bestanddele blev fjernet ved filtrering. Derpå blev filtratet chromatograferet på en 30 Whatman 50 cm partisil ODS-3 kolonne i omvendt fase, idet man anvendte en blanding af vand og methanol (9:1 v/v) som elueringsmiddel, til opnåelse af 0,05 g af et produkt, der indeholdt en lille smule uomsat udgangsmateriale. Dette uomsatte udgangsmateriale blev fjernet ved at 35 lede en opløsning af 0,05 g af blandingen i omkring 5,0 ml af en opløsningsmiddelblanding af methylenchlorid og methanol (9:1 v/v) igennem Waters Silica Sep-Pak. Eluatet 7
DK 162965 B
blev inddampet i vakuum ved 45 °C, hvilket gav 0,036 g 1-(2,4-dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorri-bose.
5 NMR (CD30D, 90 mHz, delta) 3,54-4,48 (m, 4H), 4,83 (s, 3H), 5,69 (d, J = 8 Hz, IH), 6,10 (dd, 7Hz, 9Hz, IH), 7,8 (d, J = 8 Hz, IH).
Massespektrum: m/e = 264 = P.
10 EKSEMPEL 4 1-(4-Amino-5-methyl-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy- 2,2-difluorribose 15 En opløsning af 1,86 g (0,0039 mol) 3,5-bis(t-butyldime-thylsilyloxy)-1-methansulfonyloxy-2-desoxy-2,2-di fluorri-bose, 1,87 g (0,0055 mol) bis-trimethylsilyl-5-methylcy-tosin og 1,34 g (0,006 mol) trifluormethansulfonyloxytri-methylsilan i 37 ml tørt methylenchlorid blev opvarmet 20 under tilbagesvaling natten over. Derefter blev reakti onsblandingen afkølet til stuetemperatur, og der tilsattes 1,0 ml methanol. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering, og filtratet blev inddampet i vakuum ved 45 °C. Inddampningsresten blev opløst i 20 ml vand, 25 og den resulterende opløsning blev koncentreret til omkring 10 ml i vakuum ved 50 cC, hvorved der dannedes et bundfald. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret i vakuum ved 50 °C, hvilket gav 2,2 g af en rest. Denne rest blev tritu-30 reret flere gange med varm acetone i portioner på 10 ml.
De dekanterede organiske faser blev kombineret og inddampet i vakuum ved 45 °C, hvilket gav 1,67 g af en gul olie. Dette materiale blev opløst i 15 ml af en blanding af methanol og vand (1:1 v/v), og den resulterende opløs-35 ning blev omrørt natten over med 5,0 g Biorad AG50WX8. Suspensionen blev mættet med vandfri ammoniak og omrørt i 10 minutter. Harpiksen blev opsamlet ved filtrering og 8
DK 162965 B
suspenderet i 30 ml af en blanding af methanol og ammoniak (2:1 v/v). Opløsningen blev omrørt i 10 minutter. Derefter blev harpiksen opsamlet ved vakuumfiltrering og de basiske filtrater blev kombineret og koncentreret i vaku-5 um ved 50 °C, hvilket gav 1,5 g af en orange olie. Denne olie blev opløst i 10 ml vand og chromatograferet i portioner på 2,0 ml på en præparativ Whatman partisil ODS-3 50 cm kolonne i omvendt fase, idet der som elueringsmid-del anvendtes vand. Herved opnåedes 0,07 g l-(4-amino-5-10 methyl-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribo- se.
NMR (CD30D, 90 mHz, delta) 1,94 (s, 3h), 3,53-4,62 (m, 4H), 4,75 (s, 4H), 6,17 (t, J = 8Hz, IH, 7,67 (s, IH).
15 Massespektrum: m/e = 277 = P.
EKSEMPEL 5 1-(4-Amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluor-20 xylose
Til 17,89 g (0,0375 mol) 3,5-bis(t-butyldimethylsilyl-oxy)-l-methansulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difluorxylose i 300 ml tørt methylenchlorid sattes 23,0 g (0,063 mol) tris-25 trimethylsilylcytosin efterfulgt af 10,84 g (0,0488 mol) trifluormethansulfonyloxytrimethylsilan under en nitrogenatmosfære. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling natten over og derefter afkølet til stuetemperatur.
Til reaktionsblandingen sattes 20 ml methanol, hvorefter 30 den resulterende opløsning blev omrørt kraftigt i omkring 1 time. Det herved udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering. Filtratet blev tilsat 100 ml vand, og suspensionen blev omrørt kraftigt i 30 minutter. Derefter blev den organiske fase frasepareret og koncentreret i vakuum 35 ved 45 °C, hvilket gav 11,2 g af en brun olie. Denne olie blev opløst i 95 ml methanol, hvortil der var sat 33 g Biorad AG50WX8 kationbytterharpiks, og derefter blev sus- 9
DK 162965 B
pensionen omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Harpiksen blev opsamlet ved filtrering og vasket med 50 ml methanol. Derefter blev harpiksen omrørt kraftigt med 100 ml af en blanding af methanol og ammoniak (1:1 v/v).
5 Harpiksen blev opsamlet ved filtrering og på ny udrørt i denne opløsning. Efter opsamling af harpiksen blev de basiske filtrater kombineret og koncentreret i vakuum ved 50 °C, hvilket gav 2,09 g af en gul rest. Dette materiale blev suspenderet i 25 ml vand og omrørt kraftigt i 15 mi-10 nutter. Det uopløselige bundfald blev frafiltreret til opnåelse af 0,250 g af en forbindelse, som blev benævnt A. Filtratet blev koncentreret i vakuum ved 50 °C, hvilket gav 0,86 g af en forbindelse, som blev benævnt B. Forbindelsen A blev opløst i 20 ml methanol og omrørt i 3 15 dage med Biorad AG50WX8 ved omgivelsestemperatur. Harpiksen blev opsamlet ved filtrering og opslæmmet i 30 ml af en blanding af methanol og koncentreret ammoniumhydroxid (1:1 v/v). Harpiksen blev opsamlet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret i vakuum ved 50 °C, hvilket 20 gav 0,14 g l-(2-desoxy-2,2-difluor-beta-D-xylofuranosyl)-cytosin.
NMR (CD30D, 90 mHz, delta) 3,72-4,34 (m, 4H9, 4,78 (s, 4H), 5,86 (d, J = 8 Hz, IH), 6,17 (d, J = 15 Hz, IH), 25 7,78 (d, J = 8 Hz, IH).
Massespektrum: m/e = 263 = P.
Forbindelsen benævnt B blev chromatograferet på en præparativ Whatman 50 can ODS-3 kolonne i omvendt fase, idet 30 man som elueringsmiddel anvendte en blanding af vand og methanol (1:1 v/v), hvilket gav 0,06 g l-(2-desoxy-2,2-difluor-alfa-D-xylofuranosyl)cytosin.
NMR (CD30D, 90 mHz, delta) 3,53-3,9 (m, 2H), 4,1-4,57 (m, 35 2H), 4,83 (s, 4H), 5,9 (d, J = 8 Hz, IH), 6,3 (dd, J = 7
Hz, 12 Hz, IH), 7,55 (d, J = 8 Hz, IH).
Massespektrum: m/e = 263 = P.
10
DK 162965 B
EKSEMPEL 6 l-( 6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose 5 A. l-( 6-Chlor-9H-purin-9-yl)-3, 5-bis(t-butyldimethylsil-oxy)-2-desoxy-2,2-difluorribose
Til en opløsning af 0,77 g (5,0 mmol) 6-chlorpurin i 50 ml tetrahydrofuran sattes 1,31 g (5,0 mmol) triphenyl-10 phosphin og 0,87 g (5,0 mmol) diethylazodicarboxylat. Til den således fremkomne opløsning sattes en opløsning af 1,99 g (5,0 mmol) 3,5-bis(t-butyldimethylsiloxy)-1-hydr-oxy-2-desoxy-2,2-difluorribose i tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i omkring 15 60 timer, hvorefter der sattes yderligere 0,66 g (1,7 mmol) 3,5-bis( t-butyldimethylsiloxy) -1-hydroxy-2-desoxy- 2,2-difluorribose til reaktionsblandingen. Herefter blev blandingen omrørt i yderligere 6 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, og res-20 ten blev omrørt i en lille mængde diethylether natten over. Det udfældede faste stof blev fjernet ved vakuumfiltrering, hvorefter filtratet blev koncentreret til tørhed under vakuum. Resten blev chromatograferet over 70 g silicagel og elueret med chloroform. De fraktioner, som 25 indeholdt hovedkomponenten, blev kombineret, hvorefter opløsningsmidlet blev afdampet derfra til opnåelse af 1,0 g l-( 6-chlor-9H-purin-9-yl)-3,5-bis( t-butyldimethylsil-oxy)-2-desoxy-2,2-difluorribose. Strukturen af produktet blev verificeret ved NMR Massespektrum: 477/534-(t-bu- 30 tyl).
B. l-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-3,5-bis(t-butyldimethylsil-oxy)-2-desoxy-2,2-difluorribose 35 En opløsning af 0,5 g (0,0936 mmol) l-(6-chlor-9H-purin-9-yl) -3,5-bis (t-butyldimethylsiloxy) -2-desoxy-2,2-di-fluorribose opløst i 75 ml absolut ethanol blev mættet
DK 162965B
11 med vandfri ammoniak ved ca. 0 “C. Reaktionskolben blev tilsmeltet, hvorefter blandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur. Blandingen blev omrørt i omkring 72 timer ved stuetemperatur, hvorefter de flygtige bestanddele 5 blev afdampet under reduceret tryk til opnåelse af 420 mg 1- ( 6-amino-9H-purin-9-yl )-3,5-bis( t-butyldimethylsiloxy)- 2- desoxy-2,2-difluorribose.
Massespektrum: 458 /515-(t-butyl).
10 C. En opløsning af 100 mg (0,194 nunol) l-(6-amino-9H-pu-rin-9-yl )-3,5-bis( t-butyldimethylsiloxy)-2-desoxy-2,2-di-fluorribose opløst i 25 ml methylchlorid, som var afkølet til omkring 0 °C ved hjælp af et eksternt isbad, blev mættet med vandfrit gasformigt hydrogenbromid. Blandingen 15 blev omrørt ved omkring 0 °C i ca. 4 timer, og der blæstes nitrogen igennem reaktionsblandingen. Derefter blev blandingen filtreret, og det opsamlede faste stof blev vasket med methanol, hvilket resulterede i 110 mg fast stof. Det faste stof blev renset ved højtryksvæskechroma-20 tografi, hvilket gav 12,1 mg beta-l-(6-amino-9H-purin-9-yl) -2-desoxy-2,2-difluorribose.
NMR (CD30D, 30 mHz, delta): 3,8-4,65 (m, 4H9, (bs, 4H), 6,33 (dd, IH), 8,22 (s, IH), 8,4 (s, IH).
25 Massespektrum: m/e = 287.
EKSEMPEL 7 A. 1-(2,6-Dichlor-9H-purin-9-yl)-3,5-bis(t-butyldimethyl-30 siloxy)-2-desoxy-2,2-difluorribose
Til en opløsning af 1,89 g (10,0 mmol) 2,6-dichlorpurin i 100 ml tetrahydrofuran sattes 2,62 g (10,0 mmol) triphe-nylphosphin og 1,74 g (10,0 mmol) diethylazodicarboxylat.
35 Til den således fremkomne blanding sattes en opløsning af 3,98 g (10,0 mmol) 3,5-bis(t-butyldimethylsiloxy)-l-hydr-oxy-2-desoxy-2,2-dif luorribose i 25 ml tetrahydrofuran, 12
DK 162965 B
og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over.
Det udfældede faste stof blev fjernet ved vakuumfiltrering, og filtratet blev koncentreret under vakuum. Resten blev opløst i 100 ml diethylether, og opløsningen blev 5 omrørt ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev filtreret, hvorefter filtratet blev inddampet til tørhed under vakuum. Resten opløstes i 25 ml ethylacetat, hvorefter blandingen anbragtes i køleskab. Efter filtrering af blandingen blev filtratet chromatograferet ved høj-10 tryksvæskechromatografi, idet der elueredes med hexan og ethylacetat (4:1 v/v). De første fraktioner, som indeholdt chromoforer, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet derfra til opnåelse af 2,5 g l-(2,6-di-chlor-9H-purin-9-yl)-3,5-bis(t-butyldimethylsiloxy)-2-15 desoxy-2,2-difluorribose. m/e = /568-(t-butyl)/ = 511.
B. l-(2-Chlor-6-oxo-lH,9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-di-fluorribose og l-(2-chlor-6-brom-9H-purin-9-yl)-3,5-bis-(t-butyldimethylsiloxy)-2-desoxy-2,2-difluorribose opløst 20 i 100 nil methylenchlorid, som var afkølet til omkring 0 °C, blev mættet med vandfrit gasformigt hydrogenbromid. Blandingen blev omrørt ved 0 °C i omkring 7 timer og derefter ved stuetemperatur i omkring 16 timer. Derefter blev blandingen filtreret, og det udfældede faste stof 25 blev opløst i methanol. Den methanoliske opløsning koncentreredes under vakuum, hvilket gav 160 mg af en blanding af l-(2-chlor-6-oxo-lH,9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose og l-(2-chlor-6-brom-9H-purin-9-yl)-2-des-oxy-2,2-difluorribose som et lysegult fast stof; m/e = 30 henholdsvis 322 og 386.
C. 1-(2-Chlor-6-oxo-lH,9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-di-fluorribose 35 En blanding af 1,18 g (3 mmol) l-(2-chlor-6-oxo-lH,9H-pu-rin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose og l-(2-chlor-6- brom-9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose opløst i 13
DK 162965 B
11 ml 1,0 N natriumhydroxid blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Blandingens pH blev sænket til omkring 7 med 2 N saltsyre. Derefter koncentreredes blandingen under vakuum ved 45 °C. Resten blev opslæmmet i varm metha-5 nol og filtreret, og denne procedure blev gentaget. Filtraterne blev kombineret, og opløsningen blev koncentreret under vakuum ved 15 °C, hvilket gav 1,36 g l-(2-chlor-6-oxo-lH,9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose. m/e 322.
10 D. Dette er den foretrukne syntese af l-(2-amino-6-oxo-1H,9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose. Materialet, som blev fremstillet ved den følgende reaktion, blev benyttet som referencestandard for den efterfølgende synte-15 se af forbindelsen, som blev evalueret biologisk.
Til en suspension af 1,3 g l-(2-chlor-6-oxo-lH,9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose i 30 ml absolut ethanol sattes vandfri ammoniak ved en temperatur på omkring 0 20 °C. Blandingen blev anbragt i en lukket reaktionsbeholder og opvarmet til omkring 150 °C natten over. Blandingen blev afkølet, og det faste stof blev opsamlet. Derefter suspenderedes filtratet i 15 ml varm methanol, og blandingen filtreredes på ny. Filtratet blev koncentreret un-25 der vakuum, og resten blev chromatograferet ved højtryks-væskechromatografi, idet der anvendtes en blanding af vand og methanol (9:1 v/v) som elueringsmiddel med en strømningshastighed på 4 ml/minut. Herved opnåedes 10 mg alfa-l-(2-amino-6-oxo-lH,9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-di-30 fluorribose og 5 mg beta-l-(2-amino-6-oxo-lH,9H-purin-9- yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose. m/e = 303.
De forbindelser, som blev underkastet en biologisk test, fremstilledes som følger:
Til 0,26 g af en blanding af l-(2-chlor-6-oxo-lH,9H-pu-rin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose og l-(2-chlor-6- 35 14
DK 162965 B
brom-9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose i 10 ml absolut ethanol sattes vandfri ammoniak i 20 minutter ved omkring 0 °C. Derefter blev kolben tilsmeltet og anbragt i et oliebad ved omkring 150 °C i ca. 16 timer. De flyg-5 tige bestanddele blev afdampet under reduceret tryk, og inddampningsresten blev renset ved standardprocedurer til opnåelse af 9,6 mg alfa-l-(2-chlor-6-amino-9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose med m/e = 322; 8,2 mg be-ta-l-(2-chlor-6-amino-9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-di-10 fluorribose med m/e = 322 og NMR (CD^OD, 300 mHz, delta) 3,8-4,65 (m, 4H), 4,93 (bs, 4H), 6,25 (dd, IH), 8,35 (s, IH), 6,5 mg af en blanding af alfa- og beta-l-(2,6-di-amino-9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose med (m + l)/e = 304 og m/e beregnet 303,1017; fundet 303,1009; 9,0 15 mg 1-(2-amino-6-oxo-IH,9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-di fluorribose med (m+H) og beregnet 304,0857; fundet 304,0857; og NMR (CDgOD, 300 mHz, delta) 3,85-4,65 (m, 4H), 4,9 (bs, 5H), 6,15 (dd, IH), 7,98 (s, IH); samt 9,0 mg alfa- og beta-l-l(2,6-dioxo-lH,9H-purin-9-yl)-2-des-20 oxy-2,2-difluorribose med m/e = 304.
De omhandlede difluornucleosider anvendes til fremstilling af lægemidler til behandling af neoplasma hos pattedyr, idet man indgiver dyret, som har behov for en sådan 25 behandling, et lægemiddel indeholdende en farmaceutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel I. Forbindelsen kan indgives til pattedyret ad forskellige indgivelsesveje, herunder ad oral, rectal, transdermal, subcu-tan, intravenøs, intramuskulær eller intranasal vej.
30
Betegnelsen "farmaceutisk effektiv mængde" refererer til en passende mængde af en forbindelse med formel I, som er i stand til at yde kemoterapi til pattedyr. De aktive forbindelser er effektive over et et bredt dosisområde.
35 F.eks. vil de daglige doseringer normalt falde inden for området fra omkring 0,1 til omkring 1200 mg/kg legemsvægt. Til behandling af voksne patienter foretrækker man 15
DK 162965 B
et område på mellem ca. 0,1 og ca. 50 mg/kg i enkelte eller opdelte doser. Det skal imidlertid forstås, at den mængde af forbindelsen, som faktisk indgives, vil blive bestemt af lægen i lyset af de relevante omstændigheder, 5 herunder tilstanden, der skal behandles, den bestemte forbindelse, som skal indgives, den valgte indgivelsesvej, den enkelte patients alder, vægt og respons samt sværhedsgraden af patientens symptomer, og derfor skal de ovenfor angivne dosisområder ikke opfattes som værende 1 o begrænsende.
Betegnelsen "neoplasma" repræsenterer i nærværende beskrivelse en abnorm vækst af væv hos pattedyr, som kan behandles ved hjælp af et lægemiddel indeholdende en for-15 bindelse med formel I. Samtidigt med, at forbindelserne med formel I er effektive imod tumorer, såvel af den faste som den ikke-faste type, er forbindelserne også effektive til at kontrollere væksten af celler, som deler sig meget hurtigt, på grund af forbindelsernes cytotoxiske 20 natur. Det er et særligt kendetegn ved disse forbindelser, at de har et bredt aktivitetsspektrum, og at de således er nyttige over for en række forskellige tumorer.
Den aktive bestanddel er til stede i lægemidlet i en 25 mængde på mellem ca. 1 og ca. 90 vægt-%. Man blander sædvanligvis den aktive bestanddel med et bærestof, fortynder den med et bærestof eller indeslutter den i et bærestof, som kan have form af en kapsel, en papirpose eller en anden egnet beholder. Når bærestoffet tjener som for-30 tyndingsmiddel, kan det være et fast, halvfast eller flydende materiale, som virker som transporterende middel, excipiens eller medium for den aktive bestanddel. Præparaterne kan således have form af tabletter, piller, pulvere, pastiller, pulverbreve, oblatkapsler, elixirer, 35 emulsioner, opløsninger, sirupper, aerosoler (som fast stof eller i et flydende medium), salver, der eksempelvis indeholder op til 10 vægt-% af den aktive forbindelse, 16
DK 162965 B
bløde og hårde gelatinekapsler, suppositorier, sterile injicerbare opløsninger og sterilt pakkede pulvere.
Eksempler på egnede bærestoffer, excipienser og fortynd-5 ingsmidler omfatter lactose, dextrose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse, acaciegummi, calciumphosphat, alginater, tragantgummi, gelatine, calciumsilicat, mikro-krystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vand, sirup, methylcellulose, methyl- og propylhydroxy-10 benzoater, talkum, magnesiumstearat og mineralolie. Formuleringerne kan desuden indeholde smørende midler, be-fugtningsmidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, konserveringsmidler, sødemidler eller aromastoffer. Formuleringerne kan fremstilles på en sådan måde, at man 15 enten opnår en hurtig, en vedvarende eller en forsinket frigivelse af den aktive bestanddel efter indgivelse til patienten, idet man ved fremstillingen anvender i sig selv kendte procedurer.
20 Præparaterne formuleres fortrinsvis i enhedsdosisform, således at hver dosisenhed indeholder fra omkring 5 til omkring 500 mg, sædvanligvis fra omkring 25 til omkring 300 mg af den aktive bestanddel. Betegnelsen "enhedsdo-sisform" refererer til fysisk adskilte enheder, som egner 25 sig som enhedsdoser for mennesker og pattedyr, idet hver enhed indeholder en på forhånd bestemt mængde af det aktive materiale, som er beregnet til at fremkalde den ønskede terapeutiske virkning, i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
30
De følgende formuleringseksempler repræsenterer specifikke farmaceutiske formuleringer, der som aktiv forbindelse kan indeholde en hvilken som helst af forbindelserne med formel I.
35 17
DK 162965 B
Formulering 1
Man fremstiller hårde gelatinekapsler under anvendelse af følgende ingredienser: 5 Mængde (mg/kapsel) 1-(4-amino-5-methyl-2-oxo-ΙΗ-pyrimidin- 1-yl)-2-desoxy)-2,2-difluorribose 250 10 Stivelse, tørret 200
Magnesiumstearat 10
De ovennævnte ingredienser blandes og fyldes på hårde gelatinekapsler i mængder på 460 mg.
15
Formulering 2
Man fremstiller en tabletformulering under anvendelse af de nedenfor angivne ingredienser: 20 Mængde (mg/kapsel) 1- (2-oxo-4-amino-lH-pyrimidin-l-yl)- 2- desoxy)-2,2-difluorribose 250 25 Cellulose, mikrokrystallinsk 400
Siliciumdioxid, røget 10
Stearinsyre 5
Komponenterne blandes og presses til tabletter, der hver 30 vejer 665 mg.
Formulering 3
Man fremstiller en aerosolopløsning, der indeholder de 35 følgende komponenter: 18
DK 162965 B
vægt-% 1- (2,4-dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl)- 2- desoxy-2,2-difluorribose 0,25
Ethanol 29,75 5 "Propellant 22" drivmiddel 70,00 (chlordifluormethan)
Den aktive forbindelse blandes med ethanol, og blandingen sættes til en del af drivmidlet, afkøles til -30 °C og 10 overføres til en påfyldningsanordning. Derefter fyldes den fornødne mængde af blandingen på en rustfri stålbeholder og fortyndes yderligere med den resterende del af drivmidlet. Endelig forsynes beholderen med ventil-enheder.
15
Formulering 4
Tabletter, der hver indeholder 60 mg af den aktive bestanddel, fremstilles som følger: 20 1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin- l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose 60 mg
Stivelse 45 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 35 mg 25 Polyvinylpyrrolidon (som 10 % opløsning i vand) 4 mg
Natriumcarboxymethyl-stivelse 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talkum 1 mg 30
Difluornucleosidet ledes sammen med stivelse og cellulose igennem en sigte med maskevidde 350 am, og der blandes omhyggeligt. Opløsningen af polyvinylpyrrolidon blandes med det resulterende pulver, som derefter ledes igennem 35 en sigte med maskevidde 1410 fim. Det herved frembragte granulat tørres ved 50-60 eC og ledes igennem en sigte med maskevidde 1000 am. Natriumcarboxymethyl-stivelse, 19
DK 162965 B
magnesiumstearat og talkum, som forinden er ledt igennem en sigte med maskevidde 250 um, sættes derefter til granulatet, som efter blanding presses på en tabletmaskine til opnåelse af tabletter, der hver vejer 150 mg.
5
Formulering 5
Kapsler, der hver indeholder 80 mg medikament, fremstilles som følger: 10 l-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorxylose 80 mg
Stivelse 59 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 59 mg 15 Magnesiumstearat 2 mg
Den aktive bestanddel blandes med cellulose, stivelse og magnesiumstearat, og blandingen ledes igennem en sigte med maskevidde 350 nm, hvorefter den fyldes på hårde ge-20 latinekapsler i mængder på 200 mg.
Formulering 6
Suppositorier, der hver indeholder 225 mg nucleosid, 25 fremstilles som følger: 1(2,4-dioxo-IH,3H-pyrimidin-1-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose 225 mg Mættede fedtsyreglycerider op til 2 g 30
Nucleosidet ledes igennem en sigte med maskevidde 250 jan og suspenderes i de mættede fedtsyreglycerider, som forinden er blevet smeltet under anvendelse af den mindst mulige mængde varme. Blandingen udhældes derefter i en 35 suppositoriestøbeform med en nominel kapacitet på 2 g, hvorefter blandingen får lov at afkøle.
20
DK 162965 B
Formulering 7
Suspensioner,, der hver indeholder 50 mg medikament pr. dosis på 5 ml, fremstilles som følger: 5 1-(4-amino-5-methyl-2-oxo-lH-pyrimidin-1-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose 50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 ml 10 Benzoesyreopløsning 0,10 ml
Aroma q.v.
Farve q.v.
Renset vand op til 5 ml 15 Medikamentet ledes igennem en sigte med maskevidde 350 am og blandes med natriumcarboxymethylcellulose og sirup til dannelse af en blød pasta. Benzoesyreopløsningen, aromastoffet og farvestoffet fortyndes med noget af vandet og tilsættes under omrøring. Derefter tilsættes en tilstræk-20 kelig mængde vand til at frembringe det fornødne volumen.
Formulering 8
Man fremstiller en intravenøs formulering på følgende må-25 de 1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose 100 mg
Isotonisk saltvand 1000 ml 30
Opløsningen bestående af de ovennævnte ingredienser indgives intravenøst i en mængde på 1 ml/minut til pattedyr, som behøver behandling for neoplasma.
35 Aktiviteten af repræsentative forbindelser anvendt ifølge opfindelsen er blevet eftervist i en standardscreening-test af den type, der sædvanligvis anvendes af fagfolk 21
DK 162965 B
til at teste forbindelser med potentiel antitumor-aktivitet. F.eks. har man anvendt en sådan screening-test til at eftervise antitumor-aktiviteten af kommercielt tilgængelige cancer-medikamenter, såsom vinca-alkaloiderne; se 5 f.eks. Miller et al. i J. Med. Chem. Vol. 20, No. 3,409 (1977) , og Sweeney et al. i Cancer Research 38, 2886 (1978) .
Forbindelserne med formel I er cytostatiske, idet de in-10 hiberer væksten af humane leukæmi-celler (CCRF-CEM-celle-linie). Den nedenstående tabel 1 viser resultaterne af afprøvningen af et antal forbindelser, som er repræsentative for forbindelserne med formel I. I tabellen angiver kolonne 1 forbindelsens navn, mens kolonne 2 angiver 15 ICgQ-værdien (den koncentration, der giver en inhibering af væksten på 50 %) udtrykt i ag/ml.
20 25 30 35 22
DK 162965 B
TABEL 1
Screening-test for cytotoxicitet Forbindelse IC50 ^ ) 5 l-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l- 0,0039 yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose 0,0057 0,0068 0,0260 l-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l- 0,3 yl)-2-desoxy-2,2-difluorxylose 1- (2,4-dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl)- 5,4 2- desoxy-2,2-difluorribose l-(4-amino-5-methyl-2-oxo-lH-pyrimidin- 0,3 1-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose beta-l-( 6-amino-9H-purin-9-yl)-2-desoxy 0,5 15 2,2-difluorribose alfa-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-desoxy 6,9 2,2-difluorribose alfa-1-(2-chlor-6-amino-9H-purin-9- >20,0 yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose beta-l-(2-chlor-6-amino-9H-purin-9- 0,4 yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose l-(2,6-diamino-9H-purin-9-yl)-2- 0,075 desoxy-2,2-difluorribose l-(2-amino-6-oxo-lH,9H-purin-9- 0,10 25 yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose 1- (2,6-dioxo-lH,3H,9H-purin-9-yl)- 0,30 2- desoxy-2,2-difluorribose 30 35 23
DK 162965 B
Med henblik på yderligere at eftervise evnen hos forbindelserne med formel I til behandling af neoplasma hos pattedyr har man afprøvet forbindelserne fra eksempel 1, 1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl) -2-desoxy-2,2-difluorri-5 bose, eksempel 5, l-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorxylose, og eksempel 6, l-(6-amino-9H- purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-dif luorribose, i dyr, som var bærere af et tumor system, som var repræsentativt for L1210V lymphocytisk leukæmi.
10
Undersøgelsen, hvorved man testede effektiviteten af disse forbindelser over for L1210V leukæmi, blev igangsat ved en IP-indpodning af 1 x 10^ celler. Behandlingen blev påbegyndt 24 timer efter indpodningen. Responsen på tera-15 pien blev bestemt ved at sammenligne den gennemsnitlige levetid for de ti behandlede dyr med den gennemsnitlige levetid for de ti kontroldyr. Levetidsforlængelsen hos de behandlede dyr i forhold til levetiden for kontroldyrene er udtrykt i procent. Den nedenstående tabel 2 angiver 20 resultaterne af et antal eksperimenter med mus, som bærer denne tumor. I tabellen angiver kolonne 1 nummeret på det eksempel, hvori den afprøvede forbindelse er beskrevet, kolonne 2 angiver eksperimentets nummer, kolonne 3 angiver forbindelsens dosisniveau i mg/kg, kolonne 4 angiver 25 indgivelsesvejen, kolonne 5 angiver den anvendte doseringsplan, dvs. de dage, på hvilke forbindelsen blev indgivet til musene, kolonne 6 angiver den gennemsnitlige levetidsforlængelse hos de behandlede mus i sammenligning med kontrolmusene, kolonne 7 angiver de toxiske dødsfald 30 i forhold til antallet af mus i hver gruppe, og kolonne 8 angiver den ubestemte overlevelse, dvs. antallet af dyr i hver gruppe, som overlever i mindst 45 dage.
35
DK 162965 B
Q)
CQ
rH
4J 0) ε > 0)0)00000 o o o o o o o P H 0) M 0) 0) Λ > Ο o 0) X ooooo o o o o o ooo
0)1 Η Η Η Η H H HH Η HHH
g-H tOONNNSN S N N N N S N
0) ΧΌΗΟΗΟΟΟ O O O 'i OOO
P 0 ·& (0 CO Ό «Μ >1 0)
U
O I
go) o)ovovooo 'tfooco co o t n in co
3> η ΙΟ ΰ «ο «ο If) co Η oo co HH
p <D i h \ H U 0) o X 0 0) CO Λ> P ·& e 2 3 -
3 1 · σ> H VO -rl H
0) I CO H CO
co H 0) O) C C ID 0) p CO
W β 0 <0 0) H
J^JOHHOIH Ό Ή
^HtOQ^atd _ H
CO CQ -Η Ό G 0) < P 3 (0
t* XV
0 I
0 I ffl „ Λ
A -H Q) A Λ O
a 0) w η h a ε Ό Η -n >1 C Q) 0) 0 Η H > > O) to > Ό s CO Η hi O) o o o w w o oo o ο o in μΟΟ)0)·ίίννκν^ *
CQ C ^ Ο Ο in CO s o O If) N* HHO
OHOlCOH H O in CO
Q U E CO
•H
{0 0) a p
CQ fi · H (NO CO O
X 0) ·“ "
meg ο (N
o
H
I H
Ό c
•H
A 0) h CQ · 0 Η ίο ft a) g
DK 162965 B
(1) co
H
P (!) £ > <I)<DO O O o o o •μ h co u 0) 0) X) >
— DO
p (0 CO
•P 0) k X OOOO O tsis O Ml H t—I t—I H \\ m H CO Ό ^ ^ ^ ^ oo
W * Ό H O O O O
0 -S (0 Μ E-* Ό Ή
PI
ω
O I
f£ 0) fl) O "Ί1 C''· 00 vo
Eh > Μ ^ Η O I>> lO HH
0) I Η \ H
H k 0) O
0 O) # ή e· vo 00
rH
IH HH
1 M
o) co c -p -p d) -P
M G Id 0> O) 0> O) 0) OHHH Η «0 H 0) in Q k ft H d. ^ Ti 5 (S O Ο» O) Ό ίο id o id >0 Ό η Ό σι i ffl (1) H 0) Ol „
D) Μ A Id A A
Ό Η π H *0 Η H
C 0) O) H > > O' o o o o i Di - o) οι j* o 2 2 co c \ <o o o
0 H Dl OJ H
Q k g
H
k
Φ "tf O O ΙΟ Η H
ft -P * >· ».
m c οα h o X 0) k ω g c in vo
Ό C
H
Λ 0) k M ·
O H k A 0) C
26
DK 162965 B
Forbindelserne fra eksempel 1, l-(4-amino-2-oxo-lH-pyri-midin-l-yl) -2-desoxy-2,2-difluorribose, og eksempel 5, 1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorxy-lose, har også vist aktivitet i andre tumor-testsystemer.
5 Disse systemer omfatter 6C3HED lymphosarcoma, også kendt som Gardner lymphosarcoma (6C3HED); CA-755 adenocarcinoma (CA755); P1534J lymphatisk leukæmi (P154J) og X5563 plas-macellemyeloma (X5563). Hvert af disse systemer er beskrevet i detaljer nedenfor.
10
6C3HED
6C3HED lymphosarcoma blev fremskaffet i 1979 fra the Division of Cancer Treatment, N.C.I., tumor-bank oprettet 15 ved E. G. og G. Mason Research (Worchester, MA). Tumoren fra den første passage blev opbevaret i flydende nitrogen under anvendelse af standard-teknikker. Den transplanterede tumor blev genetableret fra tumor-banken hver sjette måned eller efter behov. Tumoren blev opretholdt ved se-20 rievis passage i C3H-mus to gange om ugen (Charles River; Wilmington, MA).
CA755 25 Adenocarcinoma 755 er en udifferentieret bryst-carnoma, som blev fremskaffet i 1980 fra Division of Cancer Treatment, N.C.I., tumor-bank oprettet af E. G. og G. Mason Research (Worhester, MA). Tumoren fra den første passage blev opbevaret i flydende nitrogen ved anvendelse af 30 standard-teknikker. Den transplanterede tumor blev genetableret fra tumor-banken hver sjette måned eller efter behov. Tumoren blev opretholdt ved serievis passage i C57BL/6-hunmus én gang om ugen (Jackson Laboratory; Bar Harbor, ME).
35 27
DK 162965 B
P1534J
P1534J lymphocytisk leukæmi (fast form) blev fremskaffet i 1973 fra the Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Tumo-5 ren fra den første passage blev opbevaret i flydende nitrogen ved anvendelse af standardteknik. Den efterfølgende forsyning af tumor-banken med denne tumor blev foretaget på basis af tumoren fra den første passage. Den transplanterede tumor blev genetableret fra tumor-banken 10 hver sjette måned eller efter behov. Tumoren blev opretholdt ved serievis passage i DBA/2-mus én gang om ugen (Charles River; Wilmington, MA).
X5563 Myeloma 15
Denne tumor blev opretholdt i C3H-mus. Man benyttede den nedenfor beskrevne procedure til at eftervise aktiviteten af de omhandlede forbindelser over for tumorsystemerne. Tumoren blev udtaget fra passage-dyrene og findelt i kva-20 dratlske fragmenter (1 til 3 mm) under anvendelse af steril teknik. Tumor-stykkerne blev afprøvet for sterilitet under anvendelse af både Antibiotic Medium 1 og Brain Heart Infusion (Difco; Detroit, MI). Recipient-musene blev barberet, og tumor-stykkerne blev implanteret subcu-25 tant i axillærområdet ved hjælp af en trokar. Medikamentterapien ifølge den pågældende plan blev påbegyndt dagen efter indpodningen af tumoren. Forbindelsen blev opløst i saltvand ved alle eksperimenter. Alle dyrene blev vejet såvel ved begyndelsen som ved afslutningen af medikament-30 behandlingen. Der blev givet foder og vand ad libitum. På dagene 10 til 12 foretog man to dimensionsmålinger (bredde og længde) af alle tumorer ved hjælp af en skydelære.
Udfra disse målinger beregnede man tumorernes vægte ved hjælp af den følgende formel: 35 2
Tumorvægt (mg) = længde (mm) X tumorbredde (mm) /2 28
DK 162965 B
For alle data blev tumorvægten afrundet til nærmeste tiendedel af et gram med henblik på analyse. I analysen for den terapeutiske aktivitet blev der ikke inkluderet nogen gruppe, i hvilken de dødsfald, der kunne tilskrives medi-5 kamentets toxicitet, oversteg 30 % af den behandlede gruppe.
I den efterfølgende tabel 3 angiver kolonne 1 nummeret på det eksempel, hvori den afprøvede forbindelse er beskre-10 vet, kolonne 2 angiver tumorsystemet, kolonne 3 angiver dosisniveauet, kolonne 4 angiver den anvendte indgivelsesvej , kolonne 5 angiver den pågældende doseringsplan, kolonne 6 angiver den procentvise inhibering af tumoren, og kolonne 7 angiver de toxiske dødsfald, som observere-15 des inden undersøgelsens afslutning.
20 25 30 35
DK 162965 B
Ό S kj isc^isis^ooooooooooqqo
•H CO O O O O O *·>. V. \ *v. . ^ \ S· S S
(j HJ OOOOOOOOHCMOOO
0 s- h ^ Ό
0 rH
iH f-l •d -h 0) i incocnHOooooo^voinocsHCvqco
0 X3C3 O' CO ^ O' 00 CO <* * W
6 3 Η ·Ρ 1 H i-) H 0) Ή O <& Λ (0 ε 3
+J
1 Q)Oi *H 0 (D CTi S0' (dlffl C«· O) C*· C·* CO ·Ρ 00)3 φ tn 4-> ø 2.1° SI10 c 030 0)< 0)*o 0) - g) -
J 0 O Η H 0 Η H ØH ØH
σιω Q h a Ό HCO « Ό CM CQ 4-> » <0 0
Eh Ό O I (li λ * & a m ·Η 0 Η Η Η Η U Ο) Μ 0 Ό Η τ~> > 3 0 0 Ο Η > > μ 0 ίί ι 3 oooinin^fCMHinoooinoooioq •Η <D 0) 0) Λί Ο Ο in Μ sOOO -OOWNOOWN * 4J en C > \ Ν Η Η Ο Ν Η CM Η Η Λί Ο Η Η Ο) < Q μ 3 ε u 0 ρ ο J2 3 ο -μ ω ω £ ^ gøs κ ο» co 3 >ι m co < w ^ ra o y u h vo «3 Λ
I 0 I—I I—I
ό μ ø 3 ^ a η ε Λ 0 0 μ μ μ ο η λ: fe 0 0
DK 162965 B
Ό 0 H
A!(0 OOOOOO
tQm HtHi-HtHHiH
HtO \NNSNN
X *d OOOrHHO
0 & ti T3 u i o •ritnS o oo σ> μ h co X3C3 οσίοοιηπΜ
C ·Η +> rH
H tø ø m dP .Q 0 m 0 ra i ø σι -PØ μ i ra C Dl Dl μ ø Di C o) in -hø O w c! ø Di h 'd m O Ή H 0 rH Dl o ·— q tø Q< Ό ø cn oo Ό 00 Ή
J I
ω i ra & (¾
OQ -H 0 Η H
< ο ra f Ό Η n C 0 0 H > > 1 ø o o o in in o
I 8 0 Bl k ' N
ØDlØAJOOinOJ * o m c > \ cs h hoo 0 -H -H Dl D tø C g I g 00 00
tø 0 id VO
om in in gram m
3 >1 X X
g* ra
1 ø H
Ό μ ø C «Η Qi •H g Λ 0 0 μ ra ra o h * fc ø ø 31
DK 162965 B
Forbindelserne, som anvendes ved den omhandlede behandlingsmetode, er også effektive til behandling af virale infektioner, nærmere bestemt til behandling af infektioner fremkaldt af virus af herpes-slægten. Forbindelserne 5 kan med godt resultat indgives oralt, topisk eller paren-teralt. Doseringer på mellem ca. 5 og ca. 500 mg/kg er generelt nyttige. Især foretrækkes det at indgive forbindelserne i mængder på mellem ca. 10 og ca. 100 mg/kg.
10 15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Anvendelse af et difluornucleosid med den almene for-5 mel HOHsC /°\ ! Π (I) - ΓΤ hvori R er en base defineret ved en af formlerne 15 T1 ϋ Ϊ {y yy> yp
20. V V Y °" Y‘Y ! r‘ A , a a ” YY ,,r :> .V "-vY ΐ hvori R1 er hydrogen, C^-C^-alkyl, brom, fluor, chlor el-30 ler iod, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til behandling af neoplas-ma.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 35 at forbindelsen med formel (I) er DK 162965 B l-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)~2-desoxy-2,2-difluor-ribose, 1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl) -2-desoxy-2,2-difluor-5 xylose, l-(2,4-dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluor-ribose eller 10 l-(4-amino-5-methyl-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy- 2,2-difluorribose eller et farmaceutisk acceptabelt salt af en af disse forbindelser. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67778384A | 1984-12-04 | 1984-12-04 | |
US67778384 | 1984-12-04 | ||
US78641985A | 1985-10-10 | 1985-10-10 | |
US78641985 | 1985-10-10 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK549685D0 DK549685D0 (da) | 1985-11-28 |
DK549685A DK549685A (da) | 1986-06-05 |
DK162965B true DK162965B (da) | 1992-01-06 |
DK162965C DK162965C (da) | 1992-06-01 |
Family
ID=27101898
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK549685A DK162965C (da) | 1984-12-04 | 1985-11-28 | Anvendelse af et difluornucleosid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et laegemiddel til behandling af neoplasma |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5464826A (da) |
EP (1) | EP0184365B1 (da) |
JP (1) | JPH0637394B2 (da) |
KR (2) | KR890003439B1 (da) |
CN (1) | CN1020194C (da) |
AT (1) | ATE92499T1 (da) |
AU (1) | AU581269B2 (da) |
CA (1) | CA1264738A (da) |
CY (1) | CY1806A (da) |
DE (1) | DE3587500T2 (da) |
DK (1) | DK162965C (da) |
EG (1) | EG17765A (da) |
ES (1) | ES8801546A1 (da) |
GR (1) | GR852858B (da) |
HK (1) | HK113693A (da) |
HU (1) | HU194273B (da) |
IE (1) | IE60328B1 (da) |
IL (1) | IL77133A (da) |
NZ (1) | NZ214364A (da) |
PH (1) | PH23172A (da) |
PT (1) | PT81559B (da) |
Families Citing this family (150)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1269659A (en) * | 1984-08-06 | 1990-05-29 | Brigham Young University | Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds |
CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
US4814438A (en) * | 1986-12-24 | 1989-03-21 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides |
RU1787160C (ru) * | 1986-12-24 | 1993-01-07 | Эли Лилли Энд Компани | Способ получени иммуноглобулинового конъюгата |
US4994558A (en) * | 1986-12-24 | 1991-02-19 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates |
US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
DE3856158T2 (de) * | 1987-08-28 | 1998-08-20 | Lilly Co Eli | Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen verwendbar in der Herstellung von 2',2'-Difluoronucleosiden |
US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
US4914028A (en) * | 1988-02-10 | 1990-04-03 | Eli Lilly And Company | Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides |
IL89258A0 (en) * | 1988-02-16 | 1989-09-10 | Lilly Co Eli | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoro-nucleosides |
US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
CA2004695C (en) * | 1988-12-12 | 1999-08-10 | Rosanne Bonjouklian | Phospholipid nucleosides |
YU43193A (sh) * | 1992-06-22 | 1997-01-08 | Eli Lilly And Company | 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi |
AU4134793A (en) * | 1992-06-22 | 1993-12-23 | Eli Lilly And Company | 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates |
AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
US5480992A (en) * | 1993-09-16 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Anomeric fluororibosyl amines |
US5637688A (en) | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
US5559222A (en) * | 1995-02-03 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose |
WO1998032762A1 (en) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Norsk Hydro Asa | Gemcitabine derivatives |
WO1998042351A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Eli Lilly And Company | Difluoronucleoside phosphonic acids and derivatives thereof |
TW466112B (en) * | 1998-04-14 | 2001-12-01 | Lilly Co Eli | Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same |
US6326507B1 (en) * | 1998-06-19 | 2001-12-04 | Trustees Of Dartmouth College | Therapeutic compounds and methods of use |
US20050281821A1 (en) * | 1999-01-06 | 2005-12-22 | Flavia Pernasetti | Method and composition for angiogenesis inhibition |
ES2265948T3 (es) * | 1999-06-14 | 2007-03-01 | Cancer Research Technology Limited | Terapia para el cancer. |
WO2002009700A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Cancer Research Technology Limited | Cancer treatment by combination therapy |
GB0019124D0 (en) * | 2000-08-03 | 2000-09-27 | Pfizer | Novel process |
RU2264389C3 (ru) * | 2000-10-20 | 2018-06-01 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Азотсодержащие ароматические производные, их применение, лекарственное средство на их основе и способ лечения |
AU2002234165A1 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-27 | Tularik, Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
US20050250854A1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
US7435755B2 (en) | 2000-11-28 | 2008-10-14 | The Trustees Of Dartmouth College | CDDO-compounds and combination therapies thereof |
GB0121285D0 (en) * | 2001-09-03 | 2001-10-24 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
US20030139373A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-24 | Breimer Lars Holger | Method for cancer therapy |
US7390885B2 (en) * | 2001-11-26 | 2008-06-24 | Cell Matrix, Inc. | Humanized collagen antibodies and related methods |
US7365167B2 (en) * | 2001-11-26 | 2008-04-29 | Cell Matrix, Inc. | Humanized collagen antibodies and related methods |
WO2003057217A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-07-17 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
CA2472581C (en) * | 2002-01-15 | 2012-06-26 | Trustees Of Dartmouth College | Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof |
MXPA04007876A (es) * | 2002-02-14 | 2005-06-20 | Pharmasset Ltd | Analogos de nucleosido fluorado modificados. |
GB2386836B (en) * | 2002-03-22 | 2006-07-26 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
GB0223380D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB2394658A (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Oral anti-cancer composition |
EP1604665B1 (en) * | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
EP1631278A4 (en) * | 2003-05-20 | 2006-09-20 | Aronex Pharmaceuticals Inc | COMBINED CHEMOTHERAPY COMPRISING CAPECITABINE AND A COMPLEX BASED ON LIPOSOMIC PLATINUM |
WO2004105732A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-09 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex |
DE10323279A1 (de) * | 2003-05-21 | 2004-12-16 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Gemcitabin-Lösungen |
GB0321999D0 (en) * | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Cancer Rec Tech Ltd | Anti-cancer combinations |
CN100450998C (zh) * | 2003-11-11 | 2009-01-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
ES2389809T3 (es) | 2004-02-06 | 2012-10-31 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Terapias anticancerosas |
EP1913947B1 (en) * | 2004-04-22 | 2011-12-28 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for the treatment of cancer |
ATE428421T1 (de) * | 2004-09-17 | 2009-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften |
US20060089329A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Edgar Schridde | Ready-to-use gemcitabine solution concentrates |
US20060089328A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Edgar Schridde | Ready-to-use gemcitabine solutions |
US7563570B2 (en) * | 2004-10-29 | 2009-07-21 | Pangaea Biotech | Method of determining a chemotherapeutic regimen for non small cell lung cancer based on BRCA1 expression |
KR20070073958A (ko) * | 2004-12-08 | 2007-07-10 | 시코르, 인크. | 디플루오로뉴클레오시드 및 이의 제조 방법 |
DE102004063347A1 (de) * | 2004-12-23 | 2006-07-13 | Stada Arzneimittel Ag | Gebrauchsfertige Gemcitabinlösungen und Gemcitabinlösungskonzentrate |
TW200637870A (en) | 2005-01-31 | 2006-11-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Novel pyrimidine nucleoside compound and salt thereof |
EA011558B1 (ru) * | 2005-03-04 | 2009-04-28 | Дабур Фарма Лимитед | ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОБОГАЩЕННЫХ β-АНОМЕРОМ 2-ДЕЗОКСИ-2,2-ДИФТОР-D-РИБОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ |
TWI368621B (en) | 2005-05-02 | 2012-07-21 | Leyoung Biotech Co Ltd | Stereoselective synthesis of β-nucleosides |
EP1925941B1 (en) * | 2005-08-01 | 2012-11-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
US9006240B2 (en) | 2005-08-02 | 2015-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for assay on the effect of vascularization inhibitor |
CA2619654A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Cell Matrix | Combination therapies for inhibiting integrin-extracellular matrix interactions |
EP1917011A1 (en) * | 2005-08-26 | 2008-05-07 | Antisoma PLC | Combinations comprising dmxaa for the treatment of cancer |
AU2006309551B2 (en) | 2005-11-07 | 2012-04-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor |
WO2007061130A1 (ja) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
RU2448708C3 (ru) * | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
US20090203693A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-08-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
JPWO2008010571A1 (ja) | 2006-07-21 | 2009-12-17 | 大鵬薬品工業株式会社 | 2’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物 |
MX2009001003A (es) | 2006-07-24 | 2009-02-06 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de 3'-etinilcitidina. |
CN101511793B (zh) * | 2006-08-28 | 2011-08-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂 |
US7714012B2 (en) * | 2006-11-17 | 2010-05-11 | Trustees Of Dartmouth University | Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (TBEs) |
US8921340B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions |
WO2008064132A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth |
US20100048503A1 (en) | 2007-01-19 | 2010-02-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of pancreatic cancer |
CA2676796C (en) * | 2007-01-29 | 2016-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
US8765690B2 (en) * | 2007-04-05 | 2014-07-01 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer with glufosfamide in patients not receiving insulin therapy |
US20090048205A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Colin Meyer | Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine |
JO2778B1 (en) * | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain vehicles, installations and methods |
TWI415858B (zh) | 2007-11-06 | 2013-11-21 | Pharmaessentia Corp | β-核苷之新穎合成技術 |
PE20091195A1 (es) * | 2007-11-07 | 2009-08-06 | Schering Corp | Nuevos moduladores de los puntos de control del ciclo celular y su uso en combinacion con inhibidores de quinasa de punto de control |
CN101848895B (zh) | 2007-11-09 | 2013-10-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用 |
NZ586751A (en) | 2008-01-11 | 2012-08-31 | Reata Pharmaceuticals Inc | Use of CDDO methyl ester (methyl 2-cyano-3,12-dioxoleana-1,9(11)-dien-28-oate) for the treatment of renal diseases and for improving kigney function |
EP2248804A4 (en) * | 2008-01-29 | 2014-09-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | COMBINED USE OF AN ANGIOGENESIS INHIBITOR AND A TAXANE |
KR101665042B1 (ko) | 2008-04-18 | 2016-10-11 | 리타 파마슈티컬스 잉크. | 소염성 골격군을 포함하는 화합물 및 사용 방법 |
WO2009129546A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at c-17 |
RS55631B1 (sr) | 2008-04-18 | 2017-06-30 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antioksidansni modulatori upale: c-17 homologisani derivati oleanolinske kiseline |
TW201004627A (en) | 2008-04-18 | 2010-02-01 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
MX2010011437A (es) | 2008-04-18 | 2010-12-20 | Reata Pharmaceuticals Inc | Moduladores antioxidantes de inflamacion: derivados del acido oleanolico con saturacion en el anillo c. |
CA2724550C (en) | 2008-05-22 | 2017-01-03 | Kereos, Inc. | Combination antitumor therapy |
EP2309860B1 (en) * | 2008-07-22 | 2014-01-08 | Trustees of Dartmouth College | Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof |
WO2010019396A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Administration of glufosfamide for the treatment of cancer |
US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
JO3197B1 (ar) * | 2009-04-06 | 2018-03-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | (مشتقات 2'-دايوكسي-ريبوفيورانوسيل) 1 , 3 , 4, 7- تترا هيدرو- (1, 3) داي آزيبين- 2 - أون لعلاج السرطان |
CA2757744C (en) * | 2009-04-06 | 2018-02-13 | Eisai Inc. | Combination of decitabine with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
EP2416781B1 (en) * | 2009-04-06 | 2017-03-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
US8993535B2 (en) | 2009-09-04 | 2015-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors |
US20130065883A1 (en) | 2010-02-18 | 2013-03-14 | Centro Nacional de Investigaceiones Oncologicas (CNIO) | Triazolo [4, 5- B] Pyridin Derivatives |
WO2011116026A2 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Inhibitors of beta integrin-g protein alpha subunit binding interactions |
WO2011143590A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy compositions and methods using lipoic acid derivatives and an anti-proliferation agent |
WO2011143593A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof |
US8530444B2 (en) * | 2010-06-01 | 2013-09-10 | Aposense Ltd. | Pharmaceutical compounds |
US9192680B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-11-24 | Aposense Ltd. | Pharmaceutical compounds |
US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
WO2012069972A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-31 | Piramal Life Sciences Limited | A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer |
EP2655401B1 (en) | 2010-12-20 | 2016-03-09 | The Regents of the University of Michigan | Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction |
WO2012123889A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Piramal Healthcare Limited | A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer |
LT2694072T (lt) | 2011-04-01 | 2018-02-12 | Genentech, Inc. | Akt slopinančio junginio ir abiraterono derinys, skirtas naudoti terapiniam gydymui |
CN103402519B (zh) | 2011-04-18 | 2015-11-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 肿瘤治疗剂 |
US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
MX360092B (es) | 2012-04-04 | 2018-10-19 | Halozyme Inc | Terapia de combinación con un agente antihialuronano y un taxano orientado a tumor. |
US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
KR101909801B1 (ko) | 2012-06-08 | 2018-10-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 치료를 위한 포스포이노시타이드 3 키나제 억제제 화합물 및 화학치료제의 돌연변이체 선택성 및 조합물 |
AU2013285422B2 (en) | 2012-07-04 | 2017-04-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
EP2711008A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer |
EP2711007A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer |
EP2711009A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer |
EP2919759A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-07-20 | Ohio State Innovation Foundation | MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMES |
MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
AU2014266223B2 (en) | 2013-05-14 | 2020-06-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
EP3151864B1 (en) | 2014-06-09 | 2020-08-05 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c and radiotherapy |
CN106687476B (zh) | 2014-06-26 | 2020-11-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗brdu抗体及使用方法 |
DK3524595T3 (da) | 2014-08-28 | 2022-09-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | Quinolinderivat af høj renhed og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
WO2016078160A1 (zh) * | 2014-11-17 | 2016-05-26 | 常州方圆制药有限公司 | 胞苷衍生物及其应用 |
CN107683289B (zh) | 2015-01-26 | 2021-08-06 | 芝加哥大学 | IL13Rα2结合剂和其在癌症治疗中的用途 |
JP6912386B2 (ja) | 2015-01-26 | 2021-08-04 | ザ ユニバーシティー オブ シカゴ | 癌特異的なIL13Rα2を認識するCAR T細胞 |
PL3263106T3 (pl) | 2015-02-25 | 2024-04-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
EP3311841B1 (en) | 2015-06-16 | 2021-07-28 | PRISM BioLab Co., Ltd. | Anticancer agent |
CN106317147B (zh) * | 2015-07-06 | 2018-11-27 | 扬州硒瑞恩生物医药科技有限公司 | 核苷类化合物及其制备方法 |
WO2018005234A1 (en) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Eli Lilly And Company | Combination of erk1/2 inhibitor compound with gemcitabine or with gemcitabine and nab-paclitaxel for use in treatment of pancreatic cancer |
US20180169120A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-06-21 | Bexion Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy including sapc-dops for the treatment of pancreatic cancer |
WO2018129533A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Shuttle Pharmaceuticals, Llc | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
CN111246883A (zh) | 2017-08-07 | 2020-06-05 | 美国安进公司 | 用抗pd-l1抗体和溶瘤病毒治疗三阴性乳癌或结肠直肠癌伴随肝转移 |
AU2018334434A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-04-02 | The Regents Of The University Of California | Claudin6 antibodies and methods of treating cancer |
US11407723B2 (en) | 2018-01-09 | 2022-08-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
JP2021512953A (ja) | 2018-02-02 | 2021-05-20 | メイベリックス オンコロジー インコーポレイテッド | ゲムシタビンモノホスフェートの小分子薬物コンジュゲート |
WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
WO2020001475A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Shanghai Changchengyiyaokeji Company Limited | Phosphorus-containing prodrugs of gemcitabine |
US20220031670A1 (en) | 2018-09-20 | 2022-02-03 | Basilea Pharmaceutica International AG | Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases |
US20220087975A1 (en) | 2019-01-11 | 2022-03-24 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture |
WO2020191344A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 bispecific antibodies |
KR20210154158A (ko) | 2019-03-20 | 2021-12-20 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 클라우딘-6 항체 및 약물 컨쥬게이트 |
AU2020266083A1 (en) | 2019-04-30 | 2021-09-23 | Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes | Rank pathway inhibitors in combination with CDK inhibitors |
WO2020245198A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Apterna Limited | APTAMERS AGAINST TRANSFERRIN RECEPTOR (TfR) |
US20220305081A1 (en) | 2019-06-24 | 2022-09-29 | Amgen Inc. | Inhibitions of sirp-gamma for cancer treatment |
CN110684062B (zh) * | 2019-10-18 | 2022-12-13 | 大连大学 | 一种治疗非小细胞肺癌的药物及其制备方法 |
GB202019692D0 (en) | 2020-12-14 | 2021-01-27 | Apterna Ltd | Aptamer-sirna fusions |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE147774C (da) * | ||||
US3705147A (en) * | 1969-08-22 | 1972-12-05 | Univ Utah | 3-deazapyrimidine nucleosides and method of preparation thereof |
US3870700A (en) * | 1973-05-29 | 1975-03-11 | Miles Lab | 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines |
JPS5136467A (en) * | 1974-09-20 | 1976-03-27 | Tanabe Seiyaku Co | 11 beetaa dd2** harogeno 2** deokishiribofuranoshirurashirujudotai no seiho |
DE2628202A1 (de) * | 1976-06-23 | 1977-12-29 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2'-substituierten-d-ribofuranosylpurinderivaten |
US4058602A (en) * | 1976-08-09 | 1977-11-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine |
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
ZA859008B (en) * | 1984-12-04 | 1987-07-29 | Lilly Co Eli | The treatment of tumors in mammals |
CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
US4914028A (en) * | 1988-02-10 | 1990-04-03 | Eli Lilly And Company | Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides |
US4983724A (en) * | 1988-02-16 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor |
JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
-
1985
- 1985-11-25 CA CA000496077A patent/CA1264738A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-25 IL IL77133A patent/IL77133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-11-25 AT AT85308547T patent/ATE92499T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-25 DE DE85308547T patent/DE3587500T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-25 EP EP85308547A patent/EP0184365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-26 PT PT81559A patent/PT81559B/pt unknown
- 1985-11-27 GR GR852858A patent/GR852858B/el unknown
- 1985-11-28 DK DK549685A patent/DK162965C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-28 NZ NZ214364A patent/NZ214364A/xx unknown
- 1985-11-28 PH PH33109A patent/PH23172A/en unknown
- 1985-12-02 AU AU50555/85A patent/AU581269B2/en not_active Expired
- 1985-12-03 HU HU854620A patent/HU194273B/hu unknown
- 1985-12-03 ES ES549547A patent/ES8801546A1/es not_active Expired
- 1985-12-03 IE IE303885A patent/IE60328B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-03 CN CN85109409A patent/CN1020194C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-03 JP JP60273161A patent/JPH0637394B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-03 KR KR1019850009042A patent/KR890003439B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-03 EG EG771/85A patent/EG17765A/xx active
-
1989
- 1989-05-18 KR KR1019890006677A patent/KR890003426B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-10-21 HK HK1136/93A patent/HK113693A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-26 US US08/280,687 patent/US5464826A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-08 CY CY180695A patent/CY1806A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EG17765A (en) | 1990-08-30 |
HU194273B (en) | 1988-01-28 |
HK113693A (en) | 1993-10-29 |
CN1020194C (zh) | 1993-03-31 |
KR890003439B1 (ko) | 1989-09-21 |
KR890003426B1 (ko) | 1989-09-20 |
GR852858B (da) | 1986-03-28 |
DE3587500D1 (de) | 1993-09-09 |
PH23172A (en) | 1989-05-19 |
US5464826A (en) | 1995-11-07 |
AU581269B2 (en) | 1989-02-16 |
PT81559B (pt) | 1988-03-03 |
JPH0637394B2 (ja) | 1994-05-18 |
EP0184365B1 (en) | 1993-08-04 |
NZ214364A (en) | 1988-11-29 |
PT81559A (en) | 1985-12-01 |
IL77133A (en) | 1991-01-31 |
DE3587500T2 (de) | 1993-12-16 |
IE853038L (en) | 1986-06-04 |
ES549547A0 (es) | 1987-08-01 |
IE60328B1 (en) | 1994-06-29 |
CA1264738A (en) | 1990-01-23 |
DK549685A (da) | 1986-06-05 |
AU5055585A (en) | 1986-06-12 |
EP0184365A2 (en) | 1986-06-11 |
EP0184365A3 (en) | 1988-01-27 |
ES8801546A1 (es) | 1987-08-01 |
HUT39188A (en) | 1986-08-28 |
ATE92499T1 (de) | 1993-08-15 |
CY1806A (en) | 1995-09-08 |
JPS61148193A (ja) | 1986-07-05 |
DK549685D0 (da) | 1985-11-28 |
DK162965C (da) | 1992-06-01 |
KR860004920A (ko) | 1986-07-16 |
CN85109409A (zh) | 1986-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK162965B (da) | Anvendelse af et difluornucleosid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et laegemiddel til behandling af neoplasma | |
EP0619813B1 (en) | Linked cyclic polyamines with activity against hiv | |
ES2215931T3 (es) | Analogos de nucleosidos de pirimidina antiviricos. | |
JPH0780898B2 (ja) | 抗ウイルスヌクレオシド | |
US20030153744A1 (en) | Anti-viral 7-deaza L-nucleosides | |
US5672594A (en) | L-erythrosyl nucleosides | |
US5084445A (en) | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidine | |
MXPA97002926A (en) | La-eritrosis nucleosi | |
FI94763B (fi) | Menetelmä uusien 2'-halogeenimetylideeni-, 2'-etenylideeni- ja 2'-etynyyliadenosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
US5061793A (en) | 2-deoxy-2',2'-difluoro-inosine and 5'O-derivatives | |
US5885972A (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
US11459313B2 (en) | Aziridinyl and amino dimeric naphthoquinone compounds and use for acute myeloid leukemia | |
MXPA97002927A (es) | L-piranosilnucleosidos | |
WO1990004969A1 (en) | Novel azt analogs | |
CA2203675A1 (en) | L-erythrosyl nucleosides | |
AU644412C (en) | 6-halo- and 2-amino-6-halo-purine 2',3'-dideoxy nucleosides and their use as antiviral agents | |
AU644412B2 (en) | 6-halo- and 2-amino-6-halo-purine 2',3'-dideoxy nucleosides and their use as antiviral agents | |
KR20000053122A (ko) | Hiv 프로테아제 억제제로 유용한 1-(3-아미노인다졸-5-일)-3-페닐메틸-시클릭 우레아 | |
AU2003261475A1 (en) | Beta-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of HIV infection | |
CA2203674A1 (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
EP0544668A1 (en) | -6-fluoro-9-(2,3-dideoxy-b-d-glycero-pentofuranosyl)-9h-purines and their use asantiviral agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |