DK161304B

DK161304B - Fremgangsmaade til stabilisering af et farmaceutisk praeparat til parenteral brug og indeholdende et eller flere beta-laktamantibiotika

Info

Publication number: DK161304B
Application number: DK409183A
Authority: DK
Inventors: Betty Linda Richardson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-09-10
Filing date: 1983-09-09
Publication date: 1991-06-24
Also published as: NL189948C; SE8304857D0; PT77323A; FR2532849A1; KR880001094B1; GB2126479A; NL189948B; PT77323B; ATA322783A; DK161304C; IE55720B1; JPS5973518A; NZ205539A; FR2532849B1; IT1197708B; BE897721A; ES8502863A1; AU566245B2; GB2126479B; AU1897583A

Description

DK 161304 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til stabilisering af farmaceutiske præparater til parenteral brug og indeholdende et eller flere beta-laktam-antibiotika. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 5 l's kendetegnende del angivne.

B-Laktam-antibiotika indgives ofte ved injektion som en opløsning i et sterilt vandigt medium. Sådanne antibiotika er almindeligvis amfotere eller sure forbindelser som er forholdsvis uopløselige i vand og som fordelagtigt er 10 til stede i opløsningen i form af vandopløselige salte dannet med baser, fx natriumsalte. Det har været foreslået at oparbejde B-laktam-antibiotika med en fast base såsom natriumkarbonat således at der ved opløsning i et sterilt vandigt injektionsmedium dannes et vandopløseligt salt ved reaktion 15 mellem antibiotiket og basen. Dette kan fx gøres i tilfælde hvor der ikke er fundet noget vandopløseligt, fysiologisk acceptabelt salt af antibiotiket. Det har imidlertid vist sig at selv sådanne præparater kan være ustabile ved håndtering i stor målestok og efterfølgende lagring, selv når man ude-20 lukker oxygen ved at anvende en atmosfære af nitrogen.

Det har imidlertid nu overraskende vist sig at stabiliteten af faste præparater indeholdende et B-laktam-anti-biotikumog en base kan forbedres væsentligt ved at man oparbejder præparaterne med en atmosfære indeholdende kuldioxyd 25 selv i små mængder. Dette resultat var overraskende eftersom kuldioxyd i farmacien betragtes som en inertgas, jfr de nedennævnte publikationer, og man derfor ville vente at det ville have samme virkning som nitrogen.

Fra britisk patentskrift nr 1380741 er det kendt at 30 fremstille et antibiotisk virksomt præparat, fx af et beta- laktam-antibiotikum, ved at blande antibiotiket med et basisk additiv hvis det er amfotert eller surt, eller med et surt additiv hvis det er amfotert eller basisk. Skriftet indeholder intet om at der skal være kuldioxyd, eller nogen anden gas, 35 til stede under sammenblandingen eller sammen med det færdige præparat.

Britisk offentliggørelsesskrift nr 2063871 beskriver bl.a. farmaceutiske præparater indeholdende cetadizim-penta- 2

DK 161304 B

hydrat og en ugiftig base til konstitution med en passende væske, fx vand, før brugen. De faste komponenter kan være anbragt i et hætteglas med en nitrogenatmosfære. Der nævnes ingen anden gas, heller ikke kuldioxyd, til dette formål.

5 Dansk patentskrift nr 82254 angår en fremgangsmåde til forøgelse af den fysiske stabilitet af vandige suspensioner af penicillinforbindelser; den består i at man fjerner i det mindste hovedparten af atmosfærisk oxygen fra den beholder hvori suspensionen opbevares; ifølge skriftets krav 1 erstat-10 tes oxygenet med en inert gasart, fx nitrogen, eller en blanding af inerte gasarter, fx nitrogen og hydrogen. Beskrivelsen nævner tillige kuldioxyd og de inaktive gasarter såsom helium og argon. Kuldioxyd nævnes på lige fod med en række andre gasarter og der tilskrives det ikke nogen virkning på antibioti-15 kets stabilitet, kun på suspensionens stabilitet idet der i beskrivelsen udtrykkeligt skelnes mellem fysisk og biologisk stabilitet. Der er intet om særskilt tilstedeværelse af nogen base. Man kan således ikke ud fra dette skrift slutte noget om den foreliggende opfindelse.

20 Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til stabili sering af et fast .farmaceutisk præparat indeholdende et eller flere beta-laktam-antibiotika i sur eller amfoter form sammen med mindst én fysiologisk acceptabel base, og således at denne kombination er til stede sammen med en atmosfære indeholdende 25 en stabiliserende mængde kuldioxyd på mindst 1 rumfangsprocent.

Der er foretaget en række forsøg til belysning af virkningen af kuldioxyd til stabilisering af et farmaceutisk præparat som angivet.I første forsøgsrække afprøvedes ceftazidim /T6R, 7R) -7/Tz) -2- (2-arninothiazol-4-yl)-2- (2-karboxyprop-2-yloxy-30 imino7-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-karboxylat7, der ved langvarig lagring har tendens til at blive nedbrudt og bl.a. afgive pyridin. Nedbrydningshastigheden af ceftazidim kan derfor anslås enten ved bestemmelse af den tilbageværende mængde ceftazidim efter en given periode, eller ved bestemmelse af 35 den frigivne mængde pyridin.

Prøverne blev udtaget fra portioner på 16-32 kg af blandinger af pulveriseret, fast ceftazidim-pentahydrat og vandfrit natriumkarbonat fremstillet i en pulverblander i ho- 3

DK 161304 B

vedsagen som beskrevet i omstående eksempel 1. Vægtforholdet ceftadizim-pentahydrat/natriumkarbonat var i alle tilfælde 10:1. Prøver af blandingerne fyldtes i hætteglas og i halvdelen af glassene blev toprummet fyldt med ufortyndet kuldioxyd 5 før hermetisk lukning, mens resten blev fyldt med nitrogen. Prøverne blev derefter underkastet lagerstabilitetsprøvning som beskrevet nedenfor. Resultaterne fremgår af omstående tabeller 1 og 2.

Ceftazidim blev bestemt ved reversfase-HPLC ved hjælp 10 af en "Spherisorb" S5C6 10 cm's kolonne som arbejdede ved stuetemperatur. Den mobile fase var 2 rumfangs% acetonitril i 0,95M fosfatpuffer pH 7. Dimedon blev brugt som intern standard ved UV-detektering ved 256 eller 254 nm.

De lagrede ceftazidim/natriumkarbonat-blandinger blev 15 bestemt ved HPLC-metoden og ved mikrobiologiske bestemmelser. Resultater opnået ved de to metoder viste god indbyrdes overensstemmelse og HPLC-prøven giver en pålidelig vurdering af de lagrede prøvers styrke.

Pyridin blev bestemt ved reversfase-HPLC ved hjælp af 20 en "Spherisorb" 550DS kolonne der arbejde ved 40°C. Den mobile fase var 30 rumfangs! acetonitril i 0,025M ammoniumdihydrogen-ortofosfat reguleret til pH 7 med 10N ammoniakvand. Den eksterne standardteknik blev anvendt med UV-detektering ved 256 eller 254 nm.

25 Pyridinindholdet i hvert hætteglas blev bestemt før og efter testperioden og forøgelsen beregnet. Hvert anført resultat er gennemsnittet af mindst to observationer med særskilte hætteglas. Generelt har pyridinniveauet vist sig at være et følsomt og informativt mål for nedbrydningen af ceftazidim og 30 er godt korreleret med de faktiske mæængder af ceftazidim der er tilbage, målt ved HPLC-metoden.

Tabel 1 viser resultaterne af accelererede lagerstabilitetsprøver i to uger ved 50°C.

4

DK 161304 B

Tabel 1

Stabilitet af ceftazidim-pentahydrat/natriumkarbonat-blandin-ger ved opbevaring under nitrogen eller kuldioxyd i to uger 5 ved 50°C.

Bian- Fyldt- ' fhetteglas- Stigning i pyridinind- Forhold ding nings- sets rum.- hold efter 14 dage ved pyridinøgning grad fang 5CTC, vægt% under ^

Under Under pyridinøgning vo nitrogen kuldioxyd under A 0,383 11 0,30 0,13 2,3 B 0,383 11 0,48 0,23 2,1 C 0,383 11 0,30 0,13 2,3 15 D 0,735 18 0,31 0,09 3,4 E 0,735 18 0,27 0,18 1,5 F 1,445 29 0,40 0,15 2,7 G 1,445 29 0,58 0,27 2,1 H 1,445 29 0,58 0,17 3,4 20 I 1,445 29 0,59 0,20 2,9 J 1,345 127. 0,22 0,15 1,5 K 2,821 77 0,38 0,18 2,1 L 1,345 127 0,24 0,13 1,8 M 1,345 127 0,45 0,17 2,6 25 N 2,665 37 0,86 0,19 4,5 0 2,665 37 0,40 0,16 2,5 P 2,715 127 0,28 0,10 2,8 30 Tabel 1 viser en meget væsentlig stigning af stabili teten ved anvendelse af en atmosfære af kuldioxyd i stedet for nitrogen. Alle prøverne under kuldioxyd på nær to gav stigninger af pyridinindholdet på under 0,2 vægt%, mens de samme prøver under nitrogen gav væsentlig større stigninger af pyridin-35 indholdet i ét tilfælde helt op til 0,86%. Tabellens sidste kolonne viser for hver enkelt prøve forholdet mellem stigningen under nitrogen på den ene og under kuldioxyd på den anden side. Det ses at dette forhold i de fleste tilfælde er mellem 5

DK 161304 B

2 og 4,5. Nedbrydningsraten under CC^ er med andre ord i de fleste tilfælde under det halve af den under ^ og den kan være så lav som en fjerdedel. Skønt forholdet er under 2 i tre tilfælde (prøverne E, J og L), skal det bemærkes at disse C 0 0 tre prøver var de mest stabile også under nitrogen sa der kun var begrænset "plads" til forbedring; og den var dog betragtelig.

Et par af præparatene fra tabel 1 (blanding F) blev underkastet langtids-stabilitetsprøvning gennem en periode på 12 måneder ved 25°C, 31°C og 37°C. Ceftazidim blev bestemt ved forsøgets begyndelse og efter henholdsvis 3, 6 og 12 måneder og man beregnede den procentmængde ceftazidim, der var nedbrudt. Resultaterne fremgår af tabel 2.

15 20 25 30 35 6

DK 161304 B

Tabel 2

Stabilitet af blanding F af ceftazidimpentahydrat/natrium-karbonat efter lagring under nitrogen eller kuldioxyd ved 5 forskellige temperaturer

Tid, Temperatur, % ceftazidim nedbrudt mdr' C Under N2 Under C02 10 Start - 00 3 25 1,9 0,7 31 4,0 1,7 37 6,2 2,7 15 6 25 3,6 1,6 31 5,6 2,7 37 9,6 4,5 20 12 25 5,1 2,0 31 8,7 3,7 37 14,8 6,0 25 Det ses af tabel 2 at prøverne under kuldioxyd ved lagring ved 14°C først undergik 2%s nedbrydning efter 12 måneder, mens prøverne under nitrogen nåede næsten samme nedbrydningstid (1,9%) allerede efter 3 måneder, med andre ord er lagerholdbarheden ved denne temperatur næsten 4 gan-30 ge så god under kuldioxyd som under nitrogen. Ved alle de tre temperaturer var nedbrydningen under kuldioxyd under det halve af den under nitrogen.

Der blev udført yderligere stabilitetsforsøg med lagring af prøver fremstillet i det væsentlige som beskre-35 vet i omstående eksempel 5 og under anvendelse af hætteglas på 29 ml. Forsøgene varede i to uger og fandt sted

DK 161304 B

7 ved 50°C under atmosfærer bestående af nitrogen indeholdende varierende koncentrationer af kuldixoyd fra 0% til 10 rumfangs%. Resultaterne er vist i tabel 3.

5 Tabel 3

Stabilitet af en blanding af ceftazidimpentahydrat og natriumkarbonat under forskellige koncentrationer af C02 i N2 ved lagring i to uger ved 50°C

10 Gas i toprummet Stigning i pyridin- indholdet efter 14 dage ved 50°C, vægt%

Nitrogen 0,61 2% C02/98% N2 0,41 15 4% C02/96% N2 0,34 6% C02/94% N2 0,29 8% C02/92% N2 0,23 10% CO2/90% N2 0,21 20

Det ses at selv ved et så lavt indhold af kuldioxyd som 2% blev stigningen i pyridinindholdet kun to tredie-dele af stigningen under rent nitrogen. Ved et indhold på 10% kuldioxyd var stigningen i pyridinindholdet sammenligneligt med dem der er vist i tabel 1 ved lagring under 25 ufortyndet kuldioxyd.

I anden forsøgsrække blev stabiliteten af en række vidt forskellige, men repræsentative β-lamtam-antibiotika afprøvet under en atmosfære af en penicillin V (som syre), cephaloridin-hydronitrat, cefoperazon (som syre), cefota-xim (som syre), cefsulodin (som syre) og cefmenoxim (som syre). Strukturen af disse grundforbindelser er: • -· Η H S CH, // w i -V \i 3

35 · ·_0CHoC0NMfc^_i · CH, Penicillin V

\_/ I i i 3 • -· · N .

//

0 tOOH

8

DK 161304 B

• -· Η H S

H 11 = -/ \ „ . ·_CH2C0NH Cephaloridm \ / |ii &/ \

S ·-N ._CH,N

// \// \ / 5 0 . . .

r coo- 0 o

\\ II

10 *-· H Cefoperazon

CH,CH,-N N CONHCHCONH * · N_N

\ / i I i i ii ii

•_· · ·_N ·_CH oS_· N

// \ 1' \ // \ /

• · 0 · N

15 1 11 11 · · C00H CH, \\ / •

OH

NH,

20 I

/\ S N HHS „ * . .

ii - -/ \ Cefotaxim \—-I r PflNH l .

Il l 'll 9 5 N ·_N ·_CH oOCOCH ·, \ // \ // 2 3 OCH, 0 · ' i

C00H

30 ·_· Η H S

// W 1 £/ \ • ._CHCONH —~r ί . ·_. Cef sulodm \ / i I i i +// w •ZZ> SO,H ·_N ·_CH ·_CONH,

Il \H \ / o · .—.

35 I

cOo- 9

DK 161304 B

H,N S

\ / \ • · Cefmenoxim

II II

N-· Η H S

5 \ § y \

p rnMu^ - - . m_N

II III II II

N ·_N ·_CH ,5_· N

\ // \ // \ / OCH« 0 · ^ i i 10 C00H CH3

De respektive forbindelser blev blandet med vandfrit natriumkarbonat, begge dele i pulverform. Til sammenblandingen brugtes for cephaloridin-hydronitratets vedkom-15 mende en elektrisk husholdsnings-kaffemølle, mens der i de andre tilfælde blev brugt morter og støder. Blandingsforholdene var som følger: penicillin V-syre/NaCO^ 1:0,227 20 cephaloridin-hydronitrat/CaCO^ 1:0,161 cefoperazon-syre/Na2CC>2 1 :0,099 cefotaxim-syre/NaCO^ 1:0,63 cef sulodin-syre/l^CO^ 1:0,120 cefmenoxim-syre/Na2C02 1:0,166 25

Blandingerne blev afprøvet på følgende måde:

Portioner af blandingerne indeholdende ækvivalenten til 250 mg af det antibiotiske stof blev fyldt i hætteglas og toprummene i disse blev fyldt med enten kuldioxyd eller 30 nitrogen og derefter hermetisk lukket. Hætteglassene opbevaredes i et forudbestemt tidsrum ved forhøjet temperatur og derefter blev antibiotikum-indholdet deri bestemt. Tilsvarende prøver blev opbevaret ved 4°C og indholdet analyseret til kontrol.

35 Lagringsbetingelserne var for penicillin V-syre 10 dage ved 75°C, cephalosporidin-hydronitrat 14 dage ved 37°C og de øvrige fire 3 dage ved 60°C.

10

DK 161304 B

Antibiotikumindholdet blev bestemt ved reversfase HPLC ved stuetemperatur under de i tabel 4 viste betingelser; til cefoperazon anvendtes orcinol som intern standard, mens de øvrige fem bestemmelser skete ved metoder med eks-5 tern standard.

Betingelserne fremgår af tabel 4, hvor alle procenter (mobil fase) er rumfangsprocent og mængdeforholdet i sidste linie ligeledes er rumgangsforhold.

10 15 20 25 30 35 11

DK 161304 B

η n o cn o o* o < > φ Φ Φ >< Φ Φ I Φ 3 m i—n i—n ·< i~n αΌ tn !3 r+ 3 cn O Φ 0 O 3- κ: η· o- φ C rt O Φ D O O' 3 i—1 φ ΦΟΜφΗ- H-

O O ΧΟΗ-O l—1 O

XOj Η- Φ rt O m rt p. P· 3 N O Η· Η- H· 3D cn O Φ α o Λ* cn cn k; 3 rt o- 3 o; << o l O 3

o o Φ I

Φ Φ cn to cn to cn to cn -* cn -> 3 to w

min uiui ui i_n i_n O cn O Ό cn O

o o o o o o o o o o 10 h*

O 3 O 3 D 3 σι 3 σ3 “3 O

cn cn cn o 3 m 3 S 3 · * “ 3 enen cn cn cn -»to o ^0 Ό Ό Ό Ό o η·

3-3- O' O' 3* O

φ φ Φ Φ Φ Έ O' DO 0 0 0 3 0

p. p- P- p- o- — O

en cn cn tn cn cn 0 0 0 0 0 o o o o o o o σ σ σ σ σ ο* 3 5=5= = !-3 Ο υ^Φίο’-αο'-^Ό-1'-·υι rt- am S O' Ο Φ Οο\ο £β >·< (Ο co Ό dP ο-ο-to Ο Φ .· 3 Φ Οι# o# Κ Μ O' dP O' t-> -» α rt φ Ό Ο in Ο ·< ο· ο·· Φ ο ' Ο 3 Φ Φ vi ο Φ & 3 ι-* *&·

·· Ο rt Φ cniQ ΦΟΟ—'ΦΕΠΟΦ EB

-» Ο rt φ rt φ r+ Ο r+ H U

Φ ο 0 0 r+ Ο u>cQ Φ Φ Ο1 rt Ο Ο Ο Ό Ο 3 - Φ Ο en η Ο ο- ο Ο DC 3 ρ· u> 3 Ο ΦΙ 3 θ' Ο" ι-1 η- rt Ο Μ θ' ρ-οΟ^ογ+ΟΟ Φ rt ρ. ο ρ· ' i-t ο· ft η- rt Ο Μ1 Ο ιΡ· Η- Ο1 Ο Ο· ρ. en ο ^ο ι-πο Ο pj p. ρι ·» ρ- Ο * Ό .· Q) Ο Η· cn ο Φ φ Ο r+ cn it ηιη ι—1 α * £ ο ο φ ^ Φ CLOO Φ cn rt S Φ ρ- to φ Oi ft I ti o S lO H· O Φ o o φ 3 3 P- r+ Φ Φ cn tu ι-'Φ C Ό Φ et

>< 3 φ rt 3 C CO

o 3 OO 0 ι-ft ΜΗ·

φ 0 Φ H· O Di Φ C

3 rt C Φ Φ 1-1 3

p- 3 rt o Φ I

C rt ι Φ rt

3 η- Οι M I

3 O' cn μ φ rt to to -j> tn o

·, ·, - - > φ rt S

en en u> o o en oh· 3 . IQ 3 θ' o- 3 Φ 3

p- OjiQ

3 - cn σ o c to to to to to to Qh-<

cn cn Co <31 en en I—1 D I

en ΟΊ iQlQOi Φ Φ 300 300 1—1 rt 333 333 3Φ O ?? iq ο- α φ φ i 12

DK 161304 B

Nedenstående tabel 5 viser resultaterne af disse forsøg. Den procentdel af antibiotiket, der er tilbage efter accelereret lagring under enten nitrogen eller kuldio-xyd sammenlignes med de tilsvarende kontrolprøver lagret 5 ved 4°C i samme tidsrum; i sidstnævnte er antibiotikumindholdet nær ved udgangsblandingens. Den nedbrudte mængde antibiotikum, udtrykt som vægtprocent af kontrollen, belyser de forskellige grader af nedbrydning under de to forskellige toprums-gasarter. Alle resultaterne er gennemsnit 10 af to bestemmelser.

15 20 25 30 35 13

DK 161304 B

cnncnncnncnnD'0<'xi > I Φ 3 i-·! t—ti ι~ΐ t-ti t-ti O-· TU Dl 3 rt φ g φ to φο ΦΟ ι^ϊτ^<η· H- φ p r+ ^oodj^o σ 3 M SU Φ 3 P Φ P‘ H-

o O >4 1-iH-O p O

X d p &> rt rs p rt p. p. g IX ΙΊ P· P- H· 3 3 I O ft> P* 3 ^ il 3 r+ p· g i 3 3 i n z ns ns ns ns ns o

Oto OM OM OM OM OM 0) tO tO Μ Μ Μ M 01 0) rt 00 00 00 VO 00 00 oo vo 0000 0000 *-· > UIU1 OOO VOM uiit» OM *>·· SS SS S S S S SS S " 01^ O O ~JiP» OM VO—> ij^w >J w no -^3 dP rt h( 0) O 3 p tipet i-3

p. CU

sj φ sj (Ti OUl 0000 00 (Τι ί oi rt ro 0 Ct Μ ,Ρ rfiOO 4P 00 (J1 Μ M <71 £* O Φ-Γ+Φ s s s s s s s s s s 3 Hl Η· I—1 w 00 CTi —» si æ to OV to M O—* Φ P C ui H 3" 3 SU s r+i_j.

C Φ ι-l rt SU s 3 Φ rt Qi _» tO —» M —» M —1 M P- Ct O O J^M VOU1 il^vo —»00 O Μ η σ *1

SS SS ss SS SS SS || P· C

0000 —i 00 U it» sj U1 to—* sj —» !> O d I rt rt ro p· - K3 c æ 3 3

s iQ

d n n> /ttn S O O Φ —»to —* to M 00 —* M M 33P*

uj »c* ui»e* ujo cno —» —* oo ov rt tT

SS SS SS SS ss SS H dP P

ou> ifi si om to oj »p* σι vo vo 01^ P SU Dj m 3

> P-3 VQ

-> z 3 ro _» —» —* —» U1 UJ ΜΦ0 s s s s s s \ dl ri 00 (_Π VO VD ΙΟ M nets'

sj <_n —» 00 >P* OPO

M >< P d d 3 " p- 3

vQ

14

DK 161304 B

Disse resultater viser at de seks afprøvede antibiotika i blanding med natriumkarbonat har væsentlig forbedret stabilitet i en atmosfære af kuldioxyd i forhold til stabiliteten i en atmosfære af nitrogen.

15

DK 161304 B

B-Laktam-antibiotika som kan inkorporeres i præparater fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fx cephalosporinforbindelser såsom cefamandol, cefazolin, cephalexin, cephaloglycin, cephalothin, cephapirin, cephradin, 5 cefaclor, cefadroxil, cefoxitin, cefatrizin, cefazoflur, cefa-zedon, ceforanid, cefsulodin, ceftezol, cephacetril, cephanon, cefuroxim, cephoxazol, cefroxadin, cefmetazol, cefonicid, cefoperazon, cefotiam, cefotaxim, cefmenoxim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefodizim, cefotetan, lamoxatam, cephaloridin 10 i form af et syreadditionssalt såsom hydronitratet, ceftazi- dim, (6R,7R)-3-acetoxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-cyklopropylmetoxyiminoacetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat, (6R,7R)-7-[(Z)— 15 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopropylmetoxyiminoacetamido]-3- karbamoyloxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre og (6R,7R)-7-[(Z)-2-(1-karboxycyklobut-l-oxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-karbamoyloxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre; penicilliner såsom penicillin G., penicillin V, amoxycillin, ampicillin, karbeni-20 cillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, methi- cillin, nafcillin, oxacillin, fenæticillin og ticarcillin; clavulansyre; tienamyciner såsom N-formimidoyltienamycin; monocykliske 8-laktamer såsom aztreonam; og blandinger deraf. Antibiotika såsom ceftazidim, som indeholder basiske grup-25 per, kan også være i form af deres syreadditionssalte, fx hydrokloriderne. Præparater indeholdende blandinger af antibiotika kan fx indeholde to sådanne antibiotika, fx en blanding af amoxycillin og clavulansyre eller af ampicillin og flu-cloxacillin.

30 B-Laktamforbindelserne skal være til stede i en form med evne til at reagere med en base, dvs. i sur eller amfoter form, der eventuelt kan være solvateret, fx hydratiseret. Det vil forstås at når præparater som de omhandlede indeholder mere end ét B-laktam-antibiotikum er det 35 muligt at kun den ene af de antibiotiske forbindelser er i sur eller amfoter form.

16

DK 161304 B

β-Laktam-antibiotika som er særlig foretrukne til op- ; arbejdning til præparater som de omhandlede er blandt andre ceftazidim, cephaloridin-hydronitrat, cefoperazon, cefotaxim, cefsulodin, cefmenoxim og penicillin V.

5 Baser som indgår i de præparater der skal stabiliseres er fx alkalimetalkarbonater såsom natrium- eller kaliumkarbonat; alkalimetalbikarbonater såsom natriumbikarbonat; alkalimetal-eller ammoniumfosfater såsom natriumfosfat; ammoniumkarbonat; guanidinkarbonat; organiske baser såsom fenylætylbenzylamin, 10 dibenzylætylendiamin, ætanolamin, diætanolamin, N-metylglu- kosamin, N-metylglukamin, natriumglycinat, lysin, lysinacetat, trometamin, guanidin og arginin samt blandinger deraf. I almindelighed omfatter basekomponenten fortrinsvis mindst én base med evne til at reagere med kuldioxyd og vand. Således 15 kan præparatet med fordel ifølge opfindelsen indeholde et karbonat, evt. i blanding med en eller flere andre baser. Karbonatet, ifølge opfindelsen fortrinsvis natriumkarbonat, reagerer på nævnte måde til at danne et bikarbonat. Også ifølge opfindelsen kan præparatet med fordel, eventuelt i blanding med en el-20 ler flere andre baser, indeholde arginin, der kan reagere til dannelse af et karbonat.

Et foretrukket præparat blandt de omhandlede indeholder ifølge opfindelsen ceftazidim, der fordelagtigt kan være til stede i form af et hydrat, fx det krystallinske pentahy-25 drat der er beskrevet i britisk patentskrift nr 2.063.871, sammen med natriumkarbonat, fordelagtigt i vandfri form.

Mængdeforholdet mellem base og beta-laktamantibiotiket i præparatet er hensigtsmæssigt ifølge opfindelsen i området 0 ,8-6,0 ækvivalenter base pr ækvivalent antibiotikum,fortrinsvis omkring 30 0,9-4,0 ækvivalenter base pr. ækvivalent antibiotikum. I nog le tilfælde kan så lave forhold base/β-laktam som 0,5 være nyttige. Som angivet foran kan der bruges en blanding af baser hvor den ene komponent generelt har evne til at reagere med kuldioxyd og vand. Det kan således være hensigtsmæssigt at 35 bruge blandinger af natriumkarbonat og bikarbonat. I blandinger af baser er den komponent som har evne til at reagere med 17

DK 161304 B

kuldioxyd og vand fortrinsvis til stede i en mængde på mindst 0,05 ækvivalent pr ækvivalent antibiotikum.

Mængden af kuldioxyd i rummet over de faste stoffer, der udgør præparatet, kan variere inden for vide grænser.

5 Når kuldioxydet er til stede i en atmosfære bestående af en blanding af gasser fx med luft vil mængden af kuldioxyd naturligvis være væsentlig højere end den koncentration på 0,03 rumfangs%, der normalt findes i luft, nemlig som angivet i krav 1 mindst 1 rumfangs%. Med fordel kan den ifølge 10 opfindelsen være mindst 4 og navnlig mindst 10 rumfangs% kuldioxyd. I praksis kan det være hensigtsmæssigt at bruge højere koncentrationer af kuldioxyd såsom 50 rumfangs! eller endog endnu mere, fx omkring 90 rumfangs!, men som dokumenteret foran opnås den stabiliserende virkning med ganske 15 lave koncentrationer af CO^.

Den tilstedeværende mængde kuldioxyd er fortrinsvis tilstrækkelig til sammen med basen at binde sig til alt det tilstedeværende vand. Tilstedeværelse af vand kan forekomme ved adsorption fra atmosfæren, nedslidning af krystallinske 20 hydrater eller tilbageværende opløsningsmiddel fra produk tionsprocessen .

De færdige præparater leveres i hermetisk lukkede beholdere, fx ampuller, hætteglas eller lagerbeholdere for massegods. Ampuller eller hætteglas er hensigtsmæssigt dimensione-25 ret til at give en enhedsdosis af det virksomme stof, fx til konstitution med en steril bærevæske til injektion såsom pyrogenfrit vand. Dosisenhederne vil i almindelighed indeholde konventionelle mængder af det eller de antibiotiske stoffer. Fx kan dosisenheder hensigtsmæssigt indeholde 50-30 2000 mg af det virksomme stof. Den dosis af det virksomme stof der bruges til behandling af voksne mennesker vil fortrinsvis være fra 500 til 6000 mg om dagen, i afhængighed af den anvendte antibiotikum og indgiftvejen samt indgiftens hyppighed.

35 Ved fremstilling af det stabiliserede præparat kan man ficblande beta-laktam-antibiotiket og basen, begge i partikel- /

DK 161304B

18 form, i luft til frembringelse af en homogen partikelformig masse, der derpå fyldes i passende beholdere som påfølgende renses med kuldioxyd eller en gasblanding indeholdende kuldioxyd i en mængde på mindst 1 rumfangs%. Det er også 5 muligt at sammenblande de faste komponenter i en atmosfære indeholdende kuldioxyd, hvorpå blandingen om ønsket derefter kan fyldes i beholdere, ligeledes i en atmosfære indeholdende kuldioxyd i en mængde på mindst 1 rumfangs%.

Véd en yderligere varient af fremgangsmåden kan den 10 ene af de faste bestanddele fyldes i beholderen, efterfulgt af indfyldning af den anden faste komponent uden sammenblanding (den såkaldte "dobbeltfyldning"-metode), idet de to indfyldninger eventuelt udføres i nærværelse af kuldioxyd. Derefter skal der i beholderne om nødvendigt indføres kul-15 dioxyd så atmosfæren deri kommer til at indeholde mindst 1 rumfangs% deraf. Det vil forstås at de på denne måde fremstillede præparater ikke vil indeholde en homogen blanding af de faste komponenter.

Ved endnu en udførelsesform kan beholderne fyldes med 20 en opløsning af basen, der derpå tørres fx ved frysetørring, før man tilsætter anbitiotiket og indfører en atmosfære der indeholder kuldioxyd i en mængde på mindst 1 rumfangs% kuldioxyd. Det er også muligt, når den anvendte base er natriumkarbonat, at fylde beholderne med natriumbikarbonat i tør 25 form eller i opløsning, der derpå opvarmes til dannelse af fast natriumkarbonat før man tilsætter det eller de virksomme antibiotika og indfører kuldioxydet.

Når præparaterne er i pulverform vil det forstås at kuldioxydet kan befinde sig i mellemrummene mellem par-30 tiklerne af de virksomme bestanddele og basen så vel som i et eventuelt åbent rum over de faste komponenter.

Udgangsmaterialerne i form af et eller flere β-laktam-antibiotika og en eller flere baser er fortrinsvis i det væsentlige vandfri bortset fra krystalvand.

35 Som nævnt ovenfor har det vist sig at stabiliteten af β-laktam-antibiotiket i de omhandlede præparater kan være forbedret i forbavsende grad. Fx har det vist sig ved lag- 19

DK 161304 B

ringsforsøg ved forhøjet temperatur at den hastighed hvormed nedbrydning af ceftazidim i præparater som de omhandlede kan være så lav som en fjerdedel af nedbrydningshastigheden i en blanding der befinder sig i et hætteglas med nitrogen-5 atmosfære.

Eksempel 1

Præparatets sammensætning: 10 Ceftazidim-pentahydrat 14,818 kg (på vandfri basis)

Vandfrit natriumkarbonat 1,725 kg

Ceftazidim-pentahydratet blandedes aseptisk med natriumkarbonatet i en pulverblander. Mængder af denne blanding svarende til 250 mg vandfrit ceftazidim fyldtes i hæt-15 teglas af glas. I alle tilfælde fyldtes toprummet i glasset med kuldioxyd og glasset lukkedes ved hjælp af en gummiprop og en metalhætte. Alle operationerne gennemførtes under sterile betingelser.

Produktet kan gøres anvendelsesklart kort før indgif-20 ten ved opløsning af pulveret i vand til injektion.

Eksempel 2

Præparatets sammensætning: 25 Ceftazidim-pentahydrat 15,200 kg (på vandfri basis)

Vandfrit natriumkarbonat 1,7695 kg

Ceftazidim-pentahydrat blandedes aseptisk med natriumkarbonatet i en pulverblander under sterilt kuldioxyd. Mængder af denne blanding svarende til 250 mg vandfrit ceftazidim 30 fyldtes i hætteglas. I alle tilfælde fyldtes toprummet i glasset med kuldioxyd hvorpå det lukkedes ved hjælp af en gummiprop og en metalhætte.

Produktet kan kort før anvendelsen konstitueres med opløsning af pulveret i vand til injektion.

20

DK 161304 B

Eksempel 3

Præparatets sammensætning:

Ceftazidim-pentahydrat 260 mg (på vandfri basis) 5 Vandfrit natriumkarbonat 30 mg

Ceftazidim-pentahydratet og natriumkarbonatet afveje-des præcist i et hætteglas af glas og toprummet fyldtes med kuldioxyd. Derefter blev der anbragt en gummiprop og påført en metalhætte.

10 Produktet kan konstitueres kort før anvendelsen ved opløsning af pulveret i injektionsvand.

Eksempel 4 ._ Generel metode ID -

Antibiotiket blandedes med basen idet der i de enkelte tilfælde anvendtes de i tabel 6 anførte mængder. Mængder af blandingen svarende til 250 mg af det vandfri antibiotikum indfyldtes i hætteglas. Alle hætteglassenes 20 toprum fyldtes med kuldioxyd. Derefter lukkedes glassene ved hjælp af en gummiprop fastholdt ved hjælp af en metalhætte .

Tabel 6 21

DK 161304 B

Antibiotikum Vægt,g Base Vægt, g 5 _

Ceftazidimpentahydrat 15 natriumkarbonat 1,500

Cephaloridinhydronitrat 10 natriumkarbonat 1,61

Cefoperazon 9 natriumkarbonat 0,89

Cefotaxim 7 natriumkarbonat 1,14 10 Cefsulodin 9 natriumkarbonat 1,08

Cefmenoxim 9 natriumkarbonat 1,49

Ceftazidimpentahydrat 10 guanidinkarbonat 1,70

Cephalexin 15 natriumkarbonat 4,13

Ampicillin-trihydrat 10 natriumkarbonat 2,76 15 Cefuroxim 10 natriumkarbonat 1,75

Cephalothin 10 natriumkarbonat 1,60

Forbindelse Ax 10 natriumkarbonat 1,49

Forbindelse B+ 10 natriumkarbonat 2,27

Ceftazidimpentahydrat 10 kaliumkarbonat 2,08 20 Ceftazidimpentahydrat 15 arginin 4,43

Cephoxazol 10 natriumkarbonat 1,27

Ceftizoxim 9 natriumkarbonat 1,74

Pencillin V 10 natriumkarbonat 2,27 25 xForbindelse A: (6R,7R)-3-acetoxymetyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)~ 2-metoxyiminoacetamido]ceph-3-em-4-karboxylsyre.

+Forbindelse B: (6R,7r)-7-[(Z)-2-(1-karboxycyklobut-l-oxy-imino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-karbamoyloxymetylceph”3-30 em-4-karboxylsyre.

DK 161304 B j 22

Eksempel 5

En pulverblanding af ceftazidim-pentahydrat og vand- - frit natriumkarbonat i et vægtforhold 10:1 afveje-5 des i hætteglas under anvendelse af en målfyldningsvægt på 1,333 g. Toprummet i de enkelte glas fyldtes med standardgasblandinger af kuldioxyd i nitrogen før de lukkedes med en gummiprop og en metalhætte påført ved krympning som i de foregående eksempler. Gasblandingerne bestod af 20, 10, 8, 10 6, 4 og 2 rumfangs% kuldioxyd i nitrogen. Nogle beholdere blev også fyldt med 100%s kuldioxyd.

Eksempel 6 15 Præparatets sammensætning:

Ceftazidim-pentahydrat 1975 g

Arginin 525 g

Vandfrit natriumkarbonat 19,73 g

Ceftazidim-pentahydratet blandedes med argininet og 20 natriumkarbonatet i en pulverblander. Blandingen fyldtes i hætteglas under anvendelse af en målfyldningsvægt på 773 mg pr. glas. Derefter fyldtes glassets toprum med kuldioxyd og det lukkedes ved hjælp af en gummiprop og en metalhætte som i de foregående eksempler.

25 Til indgift opløstes produktet ved tilsætning af 1,5 ml injektionsvand.

Eksempel 7 30 Præparatets sammensætning:

Ceftazidim-pentahydrat 1,212 g

Tromethamin 0,2790 g

Vandfrit natriumkarbonat 0,0121 g

Ceftazidim-pentahydrat, tromethamin og natriumkarbonat 35 afvejedes præcist i et hætteglas og toprummet fyldtes med kuldioxyd. Derefter indsattes der en gummiprop og der påførtes en metalhætte ved krympning.

23

DK 161304 B

Produktet opløstes til indgift ved tilsætning af 3 ml injektionsvand.

Eksempel 8 5 Hætteglassets indhold: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklopropylmetoxy-iminoacetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat-bishydroklorid 363 mg vandfrit natriumkarbonat 65,5 mg 10 Cephalosporinantibiotiket og det vandfri natriumkarbon at afvejedes præcist i et hætteglas og dets toprum fyldtes med kuldioxyd. Der indsattes derpå en gummiprop og påførtes en metalhætte ved krympning.

Claims

1. Fremgangsmåde til stabilisering af et farmaceutisk præparat til parenteral brug og indeholdende et eller flere beta- 5 laktamantibiotika i sur eller amfoter form, kendeteg net ved at man indfører mindst ét surt eller amfotert beta-laktam-antibiotikum i fast form og mindst én fysiologisk acceptabel base i fast form i en beholder, i beholderrummet over de faste stoffer indfører en gasformig atmosfære indeholdende 10 mindst 1 rumfangs% kuldioxyd og derefter lukker beholderen hermetisk.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at atmosfæren over de faste stoffer bringes til at indeholde mindst 4 rumfangs% kuldioxyd, fortrinsvis mindst 10 rumfangs% 15 kuldioxyd.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at der anvendes 0,8 til 6,0, fortrinsvis 0,9 til 4 ækvivalenter base for hver ækvivalent antibiotikum.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregå-20 ende krav, kendetegnet ved at der som base anvendes arginin eller en blanding af arginin med en eller flere andre baser.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved at der som base anvendes et 25 karbonat eller en blanding deraf med en eller flere andre baser.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved at der som karbonat anvendes natriumkarbonat.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregå- 30 ende krav, kendetegnet ved at der som beta-laktam- antibiotikum anvendes ceftazidim eller et hydrat deraf.