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Description jointe à une demande de déposée par la société dite : GLAXO GROUP LIMITED ayant pour objet : Compositions pharmaceutiques avec antibiotiques ss-lactamiques de stabilité améliorée Qualification proposée : BREVET D'INVENTION
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La présente invention concerne des perfectionnements relatifs à des compositions pharmaceutiques. L'invention concerne, de manière plus particulière, des compositions pharmaceutiques qui contiennent des antibiotiques p-lacta- miques.
On administre fréquemment les antibiotiques p-lacta- miques par injection sous forme d'une solution dans un véhicule aqueux stérile. Les antibiotiques sont communément des composés amphotères ou acides, qui sont relativement insolubles dans l'eau et sont avantageusement présents dans des solutions telles que des sels hydrosolubles engendrés avec des bases, par exemple les sels de sodium.
On a déjà proposé de présenter les antibiotiques ss-lacta- miques en formule avec une base solide, comme le carbonate de sodium, de façon qu'à la dissolution dans un milieu d'injection aqueux stérile, un sel hydrosoluble se forme par la réaction entre l'antibiotique et la base. Ceci peut s'opérer, par exemple, lorsque l'on n'a pas encore découvert de sel physiologiquement acceptable et hydrosoluble de l'antibiotique concerné. Cependant, on a constaté que même ces compositions étaient instables lors d'une manipulation à grande échelle et de la conservation consécutive, même sous exclusion d'oxygène par l'emploi d'une atmosphère d'azote.
La demanderesse a découvert à présent, non sans surprise, que l'on pouvait notablement améliorer la stabilité de compositions solides contenant un antibiotique ss-lactamique et une base, en procédant à la. confection des compositions sous une atmosphère contenant de l'anhy- dride carbonique. On peut observer un effet marqué sur
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la stabilité même avec des mélanges gazeux, par exempleà base d'azote, contenant de l'anhydride carbonique en concentrations aussi faibles que 10 % en volume et même moins.
La présente invention a donc plus précisément pour objet une composition pharmaceutique solide qui comprend un ou plusieurs antibiotiques ss-lactamiques sous forme
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acide ou amphotère, en association avec au moins une base physiologiquement acceptable, en présence d'une
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atmosphère gazeuse contenant une quantité stabilisatrice d'anhydride carbonique, en une concentration supérieure à celle de l'air.
Les antibiotiques p-lactamiques que l'on peut incor- porer aux compositions conformes à la présente invention comprennent, par exemple, des composés du type des céphalosporines, comme les suivants : céfamandole, céfazoline, céphalexine, céphaloglycine, céphalothine, céphapirine, céphradine, céfaclor, céfadroxil, céfoxitine, céfatrizine, céfazoflur, céfazédone, céforanide, céfsulodine, céftézole, céphacétrile, céphanone, céfuroxime, céphoxazole, céfroxadine, céfmétazole, céfonicide, céfo- pérazone, céfotiame, céfotaxime, céfménoxime, céftizoxime, céftriaxone, céfodizime, céfotétane, lamoxactame, céphalo- ridine sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple l'hydronitrate,
céftadizime, acide (6R, 7R) -3- acétoxyméthyl-7- [(Z)-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] céph-3-ème-4-carboxilique (6R, 7R) -7-LlZ) -2- (2-aminothiazole-
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4-yl) -2-cyclopropylméthoxyiminoacétamid27-3- (1-pyridinium-méthyl) céph-3-ème-4-carboxylate, acide (6R, 7R)-7-[(Z)-2- (2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido] -3-carbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique et acide
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(6R, 7R) yl) acétamido7-3-carbamiyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxy- -7-LlZ) -2- (1-carboxycyclobut-1-oxyimino) -2- (fur-2-lique ;
pénicillines, telles pénicilline G, pénicilline V, amoxycilline, ampicilline, carbénicilline, cloxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline, méthicilline, nafcilline, oxacilline, phénéthicilline et ticarcilline ; acide cla- vulanique ; thiénamycines, telles que N-formimidoylthié- namycine ; (3-lactames monocycliques, tels que azthréoname et leurs mélanges. Des antibiotiques tels que la céftazidime, qui contiennent des groupes basiques peuvent aussi se trouver sous la forme de leurs sels d'addition d'acides,
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par exemple les chlorhydrates.
Les compositions contenant des mélanges d'antibiotiques peuvent, par exemple, contenir deux de ces antibiotiques, comme un mélange d'amoxycilline et d'acide clavulanique ou un mélange d'ampicilline et de flucloxacilline.
Les composés ss-lactamiques seront normalement présents sous une forme capable de réagir sur une base, c'est-à-dire sous une forme acide ou amphotère qui peut éventuellement être solvatée, par exemple hydratée. Il faut comprendre que lorsque des compositions suivant la présente invention contiennent plus d'un antibiotique ss-lactamique, il est possible que seul l'un des composés antibiotiques se présente sous une forme acide ou amphotëre.
Les antibiotiques ss-lactamiques que l'on préfère tout particulièrement pour la confection des compositions conformes à la présente invention comprennent, par exemple, la céftazidime, l'hydronitrate de céphaloridine,
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la céfopérazone, la céfotaxime, la céfsulodine, la céfménoxime et la pénicilline V.
Des bases que l'on peut utiliser dans les compositions conformes à la présente invention comprennent, par exemple, des carbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium ou de potassium ; des bicarbonates de métaux alcalins, tel que le bicarbonate de sodium ; des phosphates de métaux alcalins ou d'ammonium, tels
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que le phosphate de sodium ; le carbonate d'ammonium ; le carbonate de guanidine ; des bases organiques telles que les composés qui suivent : phényléthylbenzylamine, dibenzyléthylènediamine, éthanolamine, diéthanolamine, N-méthylglucosamine, N-méthylglucamine, glycinate de sodium, lysine, acétate de lysine, trométhamine, guanidine et arginin ; et leurs mélanges.
En général, le composant basique comprend de préférence au moins une base susceptible d'entrer en réaction avec l'anhydride carbonique et l'eau ; ainsi, par exemple, un carbonate peut réagir de cette manière pour former un bicarbonate, ou bien une
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base organique forte, telle que l'arginine, peut réagir pour former un carbonate.
Une composition préférée conforme à la présente invention contient de la céftazidime qui peut avantage- sement être présente sous la forme d'un hydrate, par exemple le pentahydrate cristallin décrit dans le brevet
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britannique NO 063871, en même temps que du carbonate
2.de sodium, avantageusement sous une forme anhydre.
Le rapport de la base à l'antibiotique P-lactamique dans les compositions conformes à l'invention varie avan-
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tageusement dans la gamme de 0, 8 à 6, 0 équivalents de base pour un équivalent d'antibiotique et, de préférence, dans la gamme de 0, 9 à 4, 0 : 1. Dans certains cas, des rapports de la base au p-lactame aussi faibles que 0, 5 peuvent se révéler être intéressants. Comme on l'a indiqué plus haut, on peut utiliser un mélange de bases dans lequel l'un des composants est généralement capable de réagir sur l'anhydride carbonique et l'eau. Il peut par conséquent se révéler commode d'utiliser des mélanges de carbonate et de bicarbonate de sodium.
Dans les mélanges de base, le composant capable de réagir sur l'anhydride carbonique et l'eau est de préférence présent en une quantité d'au moins 0, 05 équivalent par équivalent d'antibiotique.
La quantité d'anhydride carbonique dans les compositions suivant l'invention peut varier entre de larges limites. Lorsque l'anhydride carbonique est présent dans
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une atmosphère constituée d'un mélange de gaz, par exemple l'air, le niveau de l'anhydride carbonique sera, bien évidemment, sensiblement supérieur à la concentration % en dans l'air. Par conséquent, l'atmosphère contient, de préférence, au moins 1 %, de préférence au moins 4 % en volume d'anhydride carbonique. Cependant, en général, de OjOhla demanderesse a constaté que l'effet stabilisant le plus élevé était obtenu avec des concentrations en
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anhydride carbonique supérieures à environ 10 % en volume.
En pratique, il peut être commode d'utiliser les concentrations en anhydride carbonique supérieures, telles que
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50 % et plus, par exemple environ 90 % en volume. La quantité d'anhydride carbonique présente suffit, de préférence, à combiner mutuellement la base et toute eau présente. La présence d'eau peut survenir par adsorption à partir de l'atmosphère, abrasion d'hydrates cristallins ou sous forme de solvant résiduel du procédé de production.
Les compositions suivant la présente invention sont de préférence fournies en récipients hermétiquement clos, par exemple des ampoules ou des fioles ou des récipients pour la conservation en vrac. Les ampoules ou fioles sont commodément telles qu'elles fournissent une dose unitaire de l'ingrédient actif, par exemple pour la constitution avec un véhicule stérile pour injection, comme l'eau apyrogène. Les doses unitaires contiennent généralement des quantités classiques de la ou des substances antibiotiques. Par exemple, les doses unitaires
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peuvent commodément contenir de 50 à 2. 000 mg de l'ingrédient actif. La dose d'ingrédient actif utilisée pour le traitement de l'être humain adulte varie, de préférence, de 500 à 6. 000 mg par jour, en fonction de l'anti- biotique utilisé et du mode et de la fréquence d'administration.
La présente invention concerne également des mélanges
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des composants qui se forment au cours du mélange, de la manipulation et de l'introduction dans des récipients hermétiquement clos, comme des ampoules ou des fioles.
Les compositions conformes à la présente invention peuvent se préparer en associant au moins un antibiotique ss-lactamique acide ou amphotère, sous forme solide, au moins une base physiologiquement acceptable, sous forme solide et une atmosphère contenant une quantité stabi- lisatrice d'anhydride carbonique en une concentration
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supérieure à celle de l'air atmosphérique. Par exemple, on peut mutuellement mélanger l'antibiotique p-lactamique et la base, l'un et l'autre sous forme articulaire, à de l'air pour obtenir un mélange articulaire homogène que l'on introduit ensuite dans des récipients appropriés qui sont alors purgés à l'aide d'anhydride carbonique ou d'un mélange de gaz en contenant.
D'autre part, on peut aussi mutuellement mélanger les composants solides dans une atmosphère constituée d'anhydride carbonique et, si on le souhaite, on peut ensuite les introduire dans des récipients également dans une atmosphère comprenant de l'anhydride carbonique.
Selon un autre procédé encore, on introduit l'un des composants solides dans le récipient, cette introduction étant suivie de celle de l'autre composant solide, sans mélange (procédé appelé "à double remplissage"), les deux remplissages étant éventuellement opérés en présence d'anhydride carbonique. Au besoin, les récipients peuvent alors être purgés à l'aide d'anhydride carbonique.
Il faut comprendre que les compositions préparées par mise
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en oeuvre de ce procédé ne comprennent pas de mélange homo- gène des composants solides.
Selon un autre procédé encore, on peut remplir les récipients d'une solution de la base que l'on sèche ensuite (par exemple par séchage par congélation) avant d'ajouter l'ingrédient actif et de procéder à la purge à l'anhydride carbonique. On peut encore, lorsque la base à utiliser est le carbonate de sodium, remplir les récipients de bicarbonate de sodium sous forme sèche ou en solution que l'on chauffe ensuite pour obtenir du carbonate de sodium solide, avant d'ajouter l'ingrédient
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actif et de procéder à la purge à l'aide de l'anhydride carbonique.
Lorsque les compositions se présentent sous la forme d'une poudre, il faut bien comprendre que l'anhydride carbonique peut se trouver dans les interstices situés
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entre des particules de l'ingrédient actif et de la base, comme aussi dans n'importe quel espace supérieur surmontant les composants solides.
Les matières de départ, à savoir l'antibiotique ss- lactamique et la base, sont, de préférence, sensiblement exempts d'eau, autre que l'eau de cristallisation.
Comme on l'a indiqué ci-dessus, la demanderesse a découvert que la stabilité de l'antibiotique P-lactamique dans les compositions suivant l'invention pouvait être étonnamment améliorée. Par exemple, la demanderesse a découvert qu'au cours d'essais de stockage ou emmagasi- nage à des températures élevées, la vitesse de dégradation de la céftazidime dans des compositions suivant la présente invention n'atteignait que le quart à peine de la vitesse de décomposition d'un mélange dans une fiole, surmonté d'une atmosphère d'azote.
On illustrera à présent l'invention à l'aide des
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exemples non limitatifs qui suivent.
EXEMPLE 1 Formule par mélange Céftazidime pentahydratée 14. 818 kg (sur base anhydre) Carbonate de sodium (anhydre) 1, 725 kg
On a mélangé la céftazidime pentahydratée de manière aseptique au carbonate de sodium dans un mélangeur de poudres. On a introduit des quantités de ce mélange équivalent à 250 mg de céftazidime anhydre dans des fioles en verre. Dans chaque cas, on a purgé l'espace supérieur
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de la fiole à l'aide d'anhydride carbonique et on a fermé la fiole en utilisant un bouchon du caoutchouc et une capsule métallique de recouvrement appliquée par sertissage.
On a réalisé toutes les opérations dans des conditions stériles.
On peut constituer le produit peu de temps avant son administration en dissolvant la poudre dans de l'eau pour injections.
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EXEMPLE 2 Formule par mélange Céftazidime pentahydratée 15, 200 kg (sur base anhydre) Carbonate de sodium 1, 7695 kg On a mélange la céftazidime pentahydratée de manière (anhydre)aseptique au carbonate de sodium dans un mélangeur de poudres sous une atmosphère d'anhydride carbonique stérile.
On a introduit des quantités de ce mélange équivalant à
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250 mg de céftazidime anhydre dans des fioles en verre.
Dans chaque cas, on a purgé l'espace supérieur de la fiole à l'aide d'anhydride carbonique et on a fermé la fiole en se servant d'un bouchon de caoutchouc et d'une capsule métallique de recouvrement appliquée par sertissage.
Le produit peut être constitué, peu de temps avant son administration, en dissolvant la poudre dans de
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l'eau pour injections.
EXEMPLE 3 Formule par fiole Céftazidime pentahydratée 260 mg (sur base anhydre) Carbonate de sodium (anhydre) 30 mg On a pesé la céftazidime pentahydratée et le carbonate
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de sodium avec précision dans une fiole en verre et on a purgé l'espace supérieur de la fiole à l'aide d'anhydride carbonique. On a ensuite introduit un bouchon de caoutchouc et on a appliqué une capsule métallique de recouvrement par sertissage.
Le produit peut être constitué peu de temps avant son administration en dissolvant la poudre dans de l'eau
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pour injections.
EXEMPLE 4
Méthode générale
On a mélangé l'antibiotique à la base en utilisant, dans chaque cas, les quantités présentées dans le
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tableau 1. 0n a introduit des quantités du mélange équivalant à 250 mg de l'antibiotique anhydre dans des fioles constituées de verre. Dans chaque cas, on a purgé l'espace supérieur de la fiole par de l'anhydride carbonique. On a ensuite fermé la fiole en se servant d'un bouchon de caoutchouc et on a appliqué une capsule métallique de recouvrement par-dessus le
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bouchon par sertissage.
TABLEAU 1
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<tb>
<tb> Antibiotique <SEP> Poids <SEP> Base <SEP> Poids
<tb> (g) <SEP> (P1) <SEP>
<tb> Céftazidime <SEP> 15 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1, <SEP> 500
<tb> pentahydratée
<tb> Céphaloridine) <SEP> 10 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1, <SEP> 61
<tb> hydronitrate
<tb> Céfopérazone <SEP> 9 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 89
<tb> Céfotaxime <SEP> 7 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1, <SEP> 14
<tb> Céfsulodine <SEP> 9 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1, <SEP> 08
<tb> Céfménoxime <SEP> 9 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1, <SEP> 49
<tb> Céftadizime <SEP> 10 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> guanidine <SEP> 1, <SEP> 70
<tb> pentahydratée
<tb> Céphalexine <SEP> 15 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 4,
<SEP> 13
<tb> Ampicilline <SEP> trihydratée <SEP> 10 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 2, <SEP> 76
<tb> Céfuroxime <SEP> 10 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1, <SEP> 75
<tb> Céphalothine <SEP> 10 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1, <SEP> 60
<tb> Composé <SEP> A* <SEP> 10 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1, <SEP> 49
<tb> Composé <SEP> B <SEP> 10 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 2, <SEP> 27
<tb> Céfazidime <SEP> 10 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> potassium <SEP> 2, <SEP> 08
<tb> pentahydratée
<tb> Céfazidime <SEP> 15 <SEP> Arginine <SEP> 4, <SEP> 43
<tb> pentahydratée
<tb> Céphoxazole <SEP> 10 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1, <SEP> 27
<tb> Céftizoxime <SEP> 9 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1, <SEP> 74
<tb> Pénicilline <SEP> V <SEP> 10 <SEP> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 2,
<SEP> 27
<tb>
* Composé A - Acide (6R, 7R)-3-acétoxyméthyl-7-[(Z)-2-(fur-2- yl) -2-méthoxyiminoacétamido]céph-3-ème-4- carboxylique
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+Composé (6R, 7R) oxyimino) 7-3-carbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique.
EXEMPLE 5
B-AcideOn a pesé un mélange pulvérulent de céftazidime pentahydratée et de carbonate de sodium anhydre en un rapport pondéral de 10 : 1 dans des fioles constituées de verre, en se servant d'un poids de remplissage
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visé de 1, 333 g. On a purgé l'espace supérieur de chaque fiole avec des mélanges gazeux standard d'anhydride carbonique dans de l'azote avant de fermer les fioles en utilisant un bouchon de caoutchouc et-un recouvrement métallique appliqué par sertissage. Les mélanges gazeux
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étaient constitués de 20, 10, 8, 6, 4 et 2 % v/vd'anhydride carbonique dans de l'azote. On a également rempli les fioles en utilisant de l'anhydride carbonique à 100 %.
EXEMPLE 6
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<tb>
<tb> Formule <SEP> par <SEP> mélange.
<tb>
Céftazidime <SEP> pentahydratée <SEP> 1975 <SEP> g
<tb> Arginine <SEP> 525 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> anhydre <SEP> 19, <SEP> 73 <SEP> g
<tb>
On a mélangé la céftazidime pentahydratée à l'argi- nine et au carbonate de sodium dans un mélangeur de poudres.
On a introduit : le mélange dans des fioles en verre,
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en utilisant un poids de remplissage visé de 773 mg par fiole. Ensuite, on a purgé l'espace supérieur des fioles à l'aide d'anhydride carbonique et on a fermé les fioles en utilisant un bouchon de caoutchouc et un recouvrement métallique appliqué par sertissage.
On a dissous le produit, comme pour l'administration, par l'addition de 1, 5 ml d'eau pour injections.
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EXEMPLE 7
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<tb>
<tb> Formule <SEP> par <SEP> fiole
<tb> Céftazidime <SEP> pentahydratée <SEP> 1, <SEP> 212 <SEP> g
<tb> Trométhamine <SEP> 0, <SEP> 2790 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> anhydre <SEP> 0, <SEP> 0121 <SEP> g
<tb>
On a pesé avec précision la céftazidime pentahydratée, la trométhamine et le carbonate de sodium dans une
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fiole en verre et on a purgé l'espace supérieur de la fiole à l'aide d'anhydride carbonique. On a ensuite mis un bouchon de caoutchouc en place et on a appliqué un recouvrement métallique par sertissage.
On a dissous le produit, comme pour l'administration,
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par l'addition de 3 ml d'eau pour injections.
EXEMPLE 8
Formule par fiole (6R, 7R)-7/Tz)-2- (2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamido]3-(1-pyridiniumméthyl) céph-3- seme-
4-carboxylate, bi & chlorhydrate 363 mg
Carbonate de sodium anhydre 65, 5 mg
On a pesé avec précision la céphalosporine antibio- tique et le carbonate de sodium anhydre dans une fiole en verre et on a purgé l'espace supérieur à l'aide d'anhydride carbonique. On a ensuite mis un bouchon de caoutchouc en place et on a appliqué un recouvrement métallique par sertissage.