SE464615B - Fast farmaceutisk komposition med foerbaettrad stabilitet innehaallande ett eller flera beta-laktamantibiotika - Google Patents

Description

464 615 Uppfinningen avser således en fast farmaceutisk komposition omfattande en eller flera P-laktam-antibiotika i sur eller amfoter form i förening med åtminstone en fysiologiskt god- tagbar bas i närvaro av en gasformig atmosfär innehållande en stabiliserande mängd koldioxid i en koncentration större än den hos atmosfårisk luft. ß -laktam-antibiotika vilka kan ingå i kompositionerna enligt uppfinningen omfattar t.ex. cefalosporinföreningar såsom cefamandole, cefazolin, cephalexin, cephaloglycin, cephalo- thin, cephapirin, cephradin, cefaclor, cefadroxil, cefoxitin, cefatrizin, cefazoflur, cefazedon, ceforanid, cefsulodin, ceftezole, cephacetril, cephanon, cefuroxim, cephoxazol, cefroxadin, cefmetazol, cefonicid, cefoperazon, cefotiam, cefotaxim, cefmenoxim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefodizim, cefotetan, lamoxactam,cephaloridin i form av ett syraaddi- tionssalt, t.ex. hydronitratet, ceftazidim, (6R,7R)-3- acetoximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido/cef- 3-em-4-karboxylsyra, (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-cyklopropylmetoxiiminoacetamido/-3-(l-pyridiniummetyl)cef- 3-em-4-karboxylat, (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- cyklopropylmetoxiiminoacetamido/-3-karbamoyloximetylcef-3- em-4-karboxylsyra, och (6R,7R)-7-/(Z)-2-(l-karboxicyklobut-l- oxiimino)-2-(fur-2-yl)acetamido/-3-karbamoyloximetylcef-3- em-4-karboxylsyra; penicilliner såsom penicillin G, penicil- lin V, amoxicillin, ampicillin, karbenicillin, kloxacillin, dikloxacillin, flukloxacillin, meticillin, nafcillin, oxa- cillin, pheneticillin och ticarcillin; klavulansyra; tien- amyciner såsom N-formimidoyltienamycin; monocykliska P- laktamer såsom aztreonam; och blandningar därav. Blandningar såsom ceftazidim som innehåller basiska grupper kan även fin- nas i form av deras syraadditionssalter, t.ex. hydroklori- derna. Kompositioner innehållande blandningar av antibiotika kan t.ex. innehålla två sådana antibiotika, såsom en bland- ning av amoxicillin och klavulansyra eller av ampicillin och flukloxacillin. 464 615 F)-laktamföreningarna skall normalt finnas i en form som kan reagera med en bas, d.v.s. i en sur eller amfoter form, som eventuellt kan solvatiseras t.ex. hydratiseras. Det skall ob- serveras att när kompositionerna enligt uppfinningen innehål- ler mer än ett F;-laktam-antibiotikum behöver endast en av antibiotikaföreningarna vara i sur eller amfoter form. (5-laktam-antibiotika som särskilt kan föredragas för kompo- nering i kompositioner enligt uppfinningen omfattar, t.ex. ceftazidim, cephaloridinhydronitrat, cefoperazon, cefotaxim, cefsulodin, cefmenoxim och penicillin V.

Baser som kan användas i kompositioner enligt uppfinningen' omfattar t.ex. alkalimetallkarbonater såsom natrium- eller kaliumkarbonat; alkalimetallbikarbonater såsom natriumbi- karbonat; alkalimetall eller ammoniumfosfater såsom natrium- fosfat; ammoniumkarbonat; guanidinkarbonat; organiska baser såsom fenyletylbensylamin, dibensyletylendiamin, etanolamin, dietanolamin, N-metylglukosamin, N-metylglukamin, natrium- glykinat, lysin, lysinacetat, trometamin, guanidin och arginin; och blandningar därav. Vanligen omfattar baskompo- nenten företrädesvis åtminstone en bas som kan reagera med koldioxid och vatten; sålunda kan t.ex. ett karbonat reagera på detta sätt och bilda ett bikarbonat, eller en stark orga- nisk bas, såsom arginin, kan reagera och bilda ett karbonat.

En föredragen komposition enligt uppfinningen innehåller ceftazidim, som företrädesvis kan närvara i form av ett hydrat t.ex. det kristalliniska pentahydratet som beskrivits i brittiska patentspecifikationen nr 2063871, tillsammans med natriumkarbonat, företrädesvis i e: vattenfri form.

Det är önskvärt att förhållandet næ lan bas och (5-laktam- antibiotikum i kompositionerna enligt uppfinningen varierar mellan (0,8 till 6,0) ekvivalenter bas och en ekvivalent antibiotikum och företrädesvis omkring 0,9 till 4,0:l. I vissa fall kan förhållanden mellan bas och (5-laktam så låga som 0,5 vara lämpliga. Som angivits ovan kan en blandning av 464 615 baser användas i vilken den ena komponenten allmänt kan rea- gera med koldioxid och vatten. Det kan sålunda vara lämpligt att använda blandningar av natriumkarbonat och bikarbonat.

I blandningar av baser är komponenten som kan reagera med kol- dioxid och vatten företrädesvis närvarande i en mängd av åt- I: minstone 0,05 ekvivalenter per ekvivalent antibiotikum.

Mängden koldioxid i kompositionerna enligt uppfinningen kan variera inom vida gränser. När koldioxid är närvarande i en atmosfär som består av en blandning av gaser t.ex. med luft, skall koldioxidnivån naturligtvis vara avsevärt högre än den koncentration på 0,03 volym-% som normalt finns i luften.

Sålunda innehåller atmosfären företrädesvis åtminstone l vo- lym-%, hellre åtminstone 4 volym-% koldioxid. Allmänt har vi emellertid funnit att den största stabiliserande effekten uppnås med koncentrationer av koldioxid som är större än om- kring 10 volym-%. I praktiken kan det vara lämpligt att an- vända högre koncentrationer koldioxid, såsom 50 volym-% eller större t.ex. omkring 90 volym-%.

Mängden närvarande koldioxid bör vara tillräcklig för att bil- da en kemisk förening med basen med något vatten närvarande.

Närvaron av vatten kan härröra från adsorption från atmosfä- ren, sönderdelning av kristalliniska hydrater eller åter- stående lösningsmedel från produktionsprocessen.

Kompositionerna enligt uppfinningen tillhandahålles företrä- desvis i förseglade behållare t.ex. ampuller eller injektions- flaskor eller bulkförpackningar. Ampuller eller injektions- flaskor tillhandahåller lämpligen en enhetsdos av den aktiva substansen t.ex. för blandning med en steril vehikel för in- jektion, t.ex. pyrogenfritt vatten. Dosbehållarna innehåller vanligen konventionella mängder av den (de) antibiotiska sub- stansen(erna). Dosbehållarna kan t.ex. lämpligen innehålla 50 till 2000 mg av den aktiva substansen. Dosen aktiv sub- stans rekommenderad för behandling av vuxen människa varie- rar företrädesvis från 500 till 6000 mg per dag beroende på 464 615 använt antibiotikum och sättet och frekvensen för administra- tionen.

Uppfinningen omfattar även blandningar av komponenter som erhållits genom blandning, hantering och fyllning i förseg- lade behållare såsom ampuller eller injektionsflaskor.

Kompositionerna enligt uppfinningen kan framställas genom att sammanföra åtminstone ett surt eller amfotert |$-laktam- antibiotikum i fast form, åtminstone en fysiologisk godtag- bar bas i fast form och en atmosfär innehållande en stabili- serande mängd koldioxid i en koncentration större än den hos atmosfärluften. Exempelvis kan (5-laktam-antibiotikum och bas, båda i pulverform, blandas samman i luft och ge en ho- mogen pulverblandning, som fylles i lämpliga behållare som sedan avluftas med koldioxid eller en gasblandning innehål- lande sådan. Alternativt kan de fasta komponenterna blandas samman i en atmosfär bestående av koldioxid, och kan om önsk- värt sedan fyllas i behållare även i en atmosfär innehållande koldioxid.

Enligt en annan metod fylles en av de fasta komponenterna i behållaren, följd av fyllning med den andra fasta komponen- ten utan blandning (den så kallade'öubbelfyllning"-metoden), de två fyllningarna genomföres eventuellt i närvaro av kol- dioxid. Behållarna kan sedan om nödvändigt avluftas med kol- dioxid. Det skall observeras att kompositionerna som beretts genom denna metod icke består av en homogen blandning av de fasta komponenterna.

Enligt ytterligare en metod kan behållarna fyllas med en lös- ning av basen som sedan torkas, t.ex. genom frystorkning, före tillsats av den aktiva substansen och avluftning med koldioxid. Alternativt kan, om den använda basen är natrium- karbonat, behållarna fyllas med natriumbikarbonat i torr form eller i lösning som sedan uppvärmes för att ge fast natrium- karbonat före tillsats av den aktiva substansen och avluft- ning med koldioxid. 464 615 När kompositionerna är i pulverform skall det observeras att koldioxiden skall finnas i mellanrummen mellan partiklarna av den aktiva substansen och basen liksom i varje huvudutrymme över de fasta komponenterna.

Utgångsmaterialen av P-laktam-antibiotikum och bas är helst så gott som fria från vatten, annat än kristallvatten.

Som ovan angivits har vi funnit att stabiliteten hos ß-laktam- antibiotikum i kompositionerna enligt uppfinningen kan för- vånansvärt förbättras. Exempelvis har vi funnit att i lag- ringstester vid förhöjda temperaturer, graden av nedbrytning hos ceftazidim i kompositioner enligt uppfinningen kan vara så liten som en fjärdedel av den hos en blandning i en injek- tionsflaska med ett kvävgasfyllt huvudutrymme.

Uppfinningen skall nu belysas i följande icke begränsande exempel: Exempel l Sammansättning per blanding ceftazidimpentahydrat 14,818 kg (på vattenfri basis) natriumkarbonat (vattenfritt) 1,725 kg Ceftazidimpentahydratet blandades aseptiskt med natrium- karbonatet i en pulverblandare. Kvantiteter av denna bland- ning ekvivalenta mot 250 mg vattenfri ceftazidim fylldes i injektionsflaskor. I varje injektionsflaska avluftades huvud- utrymmet med koldioxid och injektionsflaskan förslöts med en gummipropp och en metallförsegling anbringades genom kläm- ning. Samtliga operationer genomfördes under sterila betingel- SGI".

Produkten kan bildas strax före administrationen genom upp- lösning av pulvret i vatten för injektion. 464 615 7 Exempel 2 Sammansättning per blandning ceftazidimpentahydrat 15,200 kg (på vattenfri basis) natriumkarbonat (vattenfritt) l,7695 kg Ceftazidimpentahydratet blandades aseptiskt med natriumkarbo- natet i en pulverblandare med en atmosfär av steril koldioxid.

Kvantiteter av denna blandning ekvivalenta mot 250 mg vatten- fri ceftazidim fylldes i injektionsflaskor. Huvudutrymmet i varje injektionsflaska avluftades med koldioxid och injek- tionsflaskan förslöts med en gummipropp och en metallförseg- ling anbringades genom klämning.

Produkten kan bildas strax före administrationen genom upp- lösning av pulvret i vatten för injektion.

Exempel 3 Sammansättning per injektionsflaska ceftazidimpentahydrat 260 mg (på vattenfri basis) natriumkarbonat (vattenfritt) 30 mg Ceftazidimpentahydratet och natriumkarbonatet uppvägdes nog- grant i en injektionsflaska och huvudutrymmet avluftades med koldioxid. En gummipropp isattes sedan och en metallförseg- ling anbringades genom klämning.

Produkten kan bildas strax före administrationen genom upp- lösning av pulvret i vatten för injektion.

Exempel 4 Allmän metod Antibiotikumet blandades med basen genom att i varje förfa- rande använda de mängder som angivits i tabell l. Kvantiteter av blandningen ekvivalenta mot 250 mg vattenfritt antibioti- kum fylldes i injektionsflaskor. Utrymmet i varje injektions- flaska avluftades med koldioxid. Injektionsflaskan förslöts sedan med en gummipropp och en metallförsegling anbringades 464 615 genom klämning.

Tabell l antibiotikum vikt (g) bas vikt (g) ceftazidim 15 natriumkarbonat 1,500 pentahydrat cephaloridin 10 natriumkarbonat 1,61 hydronitrat cefoperazon 9 natriumkarbonat 0,89 cefotaxim 7 natriumkarbonat 1,14 cefsulodin 9 natriumkarbonat 1,08 cefmenoxim 9 natriumkarbonat 1,49 ceftazidim 10 guanidinkarbonat 1,70 pentahydrat cephalexin 15 natriumkarbonat 4,13 ampicillin trihydrat 10 natriumkarbonat 2,76 cefuroxim 10 natriumkarbonat 1,75 cephalothin 10 natriumkarbonat 1,60 förening A* 10 natriumkarbonat 1,49 förening 13+ 10 natriumkarbonat 2 , 27 ceftazidim 10 kaliumkarbonat 2,08 pentahydrat ceftazidim 15 arginin 4,43 pentahydrat cephoxazol 10 natriumkarbonat 1,27 ceftizoxim 9 natriumkarbonat 1,74 pencillin V 10 natriumkarbonat 2,27 * förening A - (6R,7R)-3-acetoximetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-y1)- 2-metoxiiminoacetamido/cef-3-em-4-karboxylsyra * förening B - (6R,7R)-7-/(z)-2-(l-karboxicyklobut-l-oxi- imino)-2-(fur-2-yl)acetamido/-3-karbamoyloximetylcef-3- em-4-karboxylsyra 464 615 Exempel 5 En pulverblandning av ceftazidimpentahydrat och vattenfritt natriumkarbonat i ett viktförhållande l0:l vägdes i glasinjek- tionsflaskor till en vikt av l,333 g. Huvudutrymmet i varje injektionsflaska avluftades med standardgasblandningar av koldioxid i kvävgas före förslutning med en gummipropp och en metallförsegling anbringades genom klämning. Gasbland- ningarna bestod av 20, 10, 8, 6, 4 och 2 % vol/vol koldioxid i kvävgas. Injektionsflaskorna fylldes även med 100 % koldi- oxid.

Exempel 6 Sammansättning per blandning ceftazidimpentahydrat 1975 g arginin 525 g vattenfritt natriumkarbonat 19,73 g Ceftazidimpentahydratet blandades med argininet och natrium- karbonatet i en pulverblandare. Blandningen fylldes i injek- tionsflaskor till en vikt av 773 mg per injektionsflaska.

Sedan avluftades huvudutrymmet i injektionsflaskan med kol- dioxid och flaskan förslöts med en gummipropp och en metall- försegling anbringades genom klämning.

Produkten löstes vad beträffande administration genom till- sats av l,5 ml vatten för injektion.

Exempel 7 Sammansättning per injektionsflaska ceftazidimpentahydrat l,2l2 g trometamin 0,2790 g vattenfritt natriumkarbonat 0,0l2l g Ceftazidimpentahydratet, trometamin och natriumkarbonatet vägdes noggrant i injektionsflaskor och huvudutrymmet avluf- tades med koldioxid. En gummipropp isattes och en metallför- segling anbringades genom klämning. 464 615 Produkten löstes vad beträffar administration genom tillsats av 3 ml vatten för injektion.

Exemgel 8 Sammansättning per injektionsflaska (6R,7R)-7/(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- cyklopropylmetoxiiminoacetamido/-3- (l-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat, bishydroklorid 363 mg vattenfritt natriumkarbonat 65,5 mg Cefalosporinantibiotikumet 0Ch det vattenfría natriumkarbonatet vägdes noggrant i injektionsflaskor och huvudutrymmet avluf- tades med koldioxid. En gummipropp isattes och en metallför- segling anbringades genom klämning.

Claims (9)

464 615 ll PATENTKRAV
1. l. Fast farmaceutisk komposition med förbättrad stabilitet, k ä n n e t e c k n a d därav att den innefattar en eller flera ß-laktamantibiotika i sur eller amfoter form till- sammans med åtminstone en fysiologiskt godtagbar bas i närvaro av en gasformig atmosfär innehållande en stabilise~ rande mängd koldioxid i en koncentration större än den hos atmosfärsluften.
2. 2. Komposition enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a d därav att atmosfären innehåller åtminstone l volym-% koldioxid.
3. 3. Komposition enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k - n a d därav att atmosfären innehåller åtminstone 4 volym-% koldioxid.
4. 4. Komposition enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k - n a d därav att atmosfären innehåller åtminstone lO volym-% koldioxid.
5. 5. Komposition enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a d därav att den innehåller från 0,8 till 6,0 ekvivalenter bas per ekvivalent antibiotikum.
6. 6. Komposition enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a d därav att den innehåller från 0,9 till 4 ekvivalenter bas per ekvivalent antibiotikum.
7. 7. Komposition enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a d därav att basen är arginin eller en blandning därav med en eller flera andra baser.
8. 8. Komposition enligt något av patentkraven l till 6, k ä n n e t e c k n a d därav att basen är ett karbonat eller en blandning därav med en eller flera andra baser. 464 615 l2
9. 9. Komposition enligt patentkravet 8, k ä n n e t e c k - n a d därav att karbonatet är natriumkarbonat. lO. Komposition enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a d därav att ß-laktamantibiotikumet är ceftazidim l(6R,7R)-7-|(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamidoI-3-(l-pyridiniummetyl)- cef-3-em-4-karboxylatl eller ett hydrat därav. ll. Förfarande för framställning av en komposition enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav att man sammanför åtminstone ett surt eller amfotert ß-laktamanti- biotikum i fast form, åtminstone en fysiologiskt godtagbar bas i fast form samt en gasformig atmosfär innehållande en stabiliserande mängd koldioxid i en koncentration större än den hos atmosfärsluften.