DK160502B - Fremgangsmaade til fremstilling af en 7beta-malonamido-7alfa-methoxy-3-tetrazolylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreester - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en 7beta-malonamido-7alfa-methoxy-3-tetrazolylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreester Download PDFInfo
- Publication number
- DK160502B DK160502B DK304983A DK304983A DK160502B DK 160502 B DK160502 B DK 160502B DK 304983 A DK304983 A DK 304983A DK 304983 A DK304983 A DK 304983A DK 160502 B DK160502 B DK 160502B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ester
- methoxy
- oxa
- cephem
- dethia
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i DK 160502 B :
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en 7/J-malonamido-7a-methoxy-3-tetrazolylthiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreester med formel (I) 5 COOB1 ?CH3
Ar—C—CONTL ! i jZil
Np^cHgSTet (I) COOB2 10 hvori Ar er phenyl, hydroxyphenyl eller thionyl, Tet er 1-methyl-tetra-zol-5-yl og B1 og B2 hver især er en sædvanlig esterdannende gruppe inden for penicillin- eller cephalosporinkemien, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man epimeriserer den tilsvarende epimer med formel (II) 15 f 9OH3
Ar—C—CONH^i_ Q
i i Ί (JI) COOB —N^^^CH2STet COOB2 20 hvori Ar, Tet, B1 og Bz har den ovenfor definerede betydning, med en base i form af al kalimetalhydrogencarbonat, tri-lavere alkylamin, di-ethanolamin, tri ethanolamin, pyridin, picolin, lutidin eller collidin og derefter udfælder produktet.
Carboxybeskyttelsesgruppen B1 eller B2 kan være en sådan, der 25 inden for penicillin- eller cephalosporinkemien er kendt som værende i stand til at blive indført eller fjernet under forhold, der ikke har nogen ugunstig virkning på andre dele af molekulet.
En sådan beskyttelsesgruppe kan være en gruppe, der danner en eventuelt substitueret al i fati sk ester, f.eks. en t-butyl-, trichlorethyl-, 30 ally!- eller lignende ester, specielt en 1-oxyalkyl ester såsom en 1-al -kanoyloxyalkylester f.eks. en acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl- eller lignende ester, en 1-alkoxyformyloxyalkyl ester, f.eks. en ethoxycarbo-nyloxyethyl- eller lignende ester, en 1-alkoxyalifatisk ester, f.eks. en methoxymethyl-, tetrahydropyranyl-, 2-oxo-l,3-dioxolenylmethyl- eller 35 lignende ester, en aral kylester, f.eks. en benzyl-, methyl benzyl -, dimethyl benzyl-, methoxybenzyl-, ethoxybenzyl-, nitrobenzyl-, aminobenzyl-, diphenylmethyl-, phthalidyl-, phenacyl- eller lignende ester, en aryl-ester, f.eks. en phenyl-, tolyl-, xylyl-, pentachlorphenyl-, indanyl-
2 DK 160502 B
eller lignende ester eller en anden type esterdannende gruppe.
Beskyttelsesgruppen er sædvanligvis fraværende i den tilstræbte an-tibakterielle forbindelse. Derfor er strukturen af beskyttelsesgruppen i sig selv af mindre betydning, så længe den omhandlede carboxybeskyttelse j
5 er tilfredsstillende, og den ledsages af færre bireaktioner og ikke påvirker reaktionsforløbet. I
Forbindelserne med formel (I) er nyttige som mellemprodukter til fremstilling af antibakteriel le midler med formel (II), men hvori B1 og/eller B2 er et hydrogen- eller al kalimetal atom f.eks. latamoxef el-10 ler dets salt, dvs. at B1 og B2 er hydrogen eller natrium, Ar er hy-droxyphenyl, og Tet er 1-methyl-IH-tetrazol-5-yl, eller derivater deraf.
Når forbindelse (I) fremstilles ved kemisk syntese, er den en blanding af (S)-og (R)epimererne (I) og (II), og den renses vanskeligt ved ren krystallisation. Til fremstilling af det ønskede antibakterielle 15 stof i meget ren tilstand eller til opbevaring af mellemproduktet i stabil form over et længere tidsrum er det derfor nødvendigt at adskille epimererne og derefter rense hver stereoisomer separat. En langsommelig kromatografi er blevet benyttet til denne adskillelse, men en sådan fremgangsmåde er uegnet til produktion i stor skala.
20 Opfinderne af den foreliggende opfindelse har søgt efter en fremgangsmåde til adskillelse af disse epimere i industriel målestok og har fundet, at når en forbindel se med formel (II) opløses i ethyl acetat og koncentreres i nærvær af pyridin bliver mere end 80% af epimer (II) iso-meriseret til den tilsvarende epimer (I) og derefter udkrystalliseret 25 som ren epimer (I). Den foreliggende opfindelse er baseret på denne iagttagelse.
Det er kendt, at latamoxef isomeriserer fra (S)-epimeren (I) til den tilsvarende (R)-epimer (II), når den er på natrium- eller ammoniumsaltform. Den kendsgerning, at det syntetiske latamoxefmellemprodukt i 30 esterform, dvs. forbindelse (I), går den anden vej, dvs. fra (R)-epime-ren (II) til (S)-epimeren (I), var helt uventet.
Ved at udnytte fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan der opnås en meget ren epimer, der er egnet til opbevaring over længere tid til fremstilling af meget rene slutprodukter.
35 Generelt har latamoxef eller et dermed nært beslægtet antibakteri elt middel højere antibakteriel virkning, når det er en (R)-epimer (II), end når det er en (S)-epimer (I). Imidlertid epimeriserer forbindelse (I) ifølge opfindelsen fra (S)- konfigurationen til den antibakterielt
3 DK 160502 B
gunstige (R)-konfiguration under reaktionerne og oparbejdningen til frembringelse af 1atamoxefforbindel sen (II), hvori B1 og B2 er hydrogen. Eventuelle problemer affødt af, at forbindelsen ifølge opfindelsen er den stereokemisk modsatte epimer, kan således undgås.
5 Ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen opløses en for bindelse med formel (II) i et opløsningsmiddel i blanding med en base, hvorefter epimeren (I) udfældes ved henstand et stykke tid, ved fortynding med et sparsomt opløsende opløsningsmiddel eller ved koncentrering.
Til epimeriseringen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen behøver bund-10 faldet ikke altid at være i krystallinsk form.
Opløsningsmidlet kan være vand eller et organisk opløsningsmiddel, f. eks. et industrielt organisk opløsningsmiddel af carbonhydridtype, f.eks. pentan, hexan, octan, benzen, toluen eller xylen, et halogencar-bonhydrid, f.eks. dichlormethan, chloroform, carbontetrachlorid, di-15 chlorethan, trichlorethan eller chlorobenzen, en ether, f.eks. diethyl-ether, methyl isopropyl ether, dioxan eller tetrahydrofuran, en keton, f.eks. acetone, methyl ethyl keton eller cyclohexanon, en ester, f.eks. acetat, isobutyl acetat, methylbenzoat eller isopropylbenzoat, et nitro-carbonhydrid f.eks. nitromethan eller nitrobenzen, en nitril, f.eks.
20 acetonitril eller benzonitril, et amid, f.eks. formamid, acetamid, dime-thylformamid, dimethylacetamid eller hexamethylphosphortriamid, et sulf-oxid, f.eks. dimethyl sul foxid eller thi an-1,1-dioxid, en organisk base, f.eks. diethylamin, triethylamin, diethanolamin, pyridin, picolin, colli din eller quinolin, eller en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, propa-25 nol, hexanol, octanol eller benzyl al kohol, eller et industrielt opløsningsmiddel hørende til andre kategorier af opløsningsmidler eller blandinger af to eller flere af de ovenfor nævnte opløsningsmidler. Specielt foretrukket er carbonhydrid-, halogencarbonhydrid-, ester-, keton-, ether-, alkohol-, amid- eller sulfoxidopløsningsmidler eller 30 vand.
Den mængde base, der skal tilsættes, kan være fra 100 ppm til adskillige procent, mængden af opløsningsmiddel er sædvanligvis den mængde, der er i stand til at opløse udgangsmaterialet,eller mere, og reaktionstemperaturen er sædvanligvis i intervallet fra -50eC til 100°C. Det 35 sparsomt opløsende opløsningsmiddel kan være udvalgt blandt de ovenfor nævnte opløsningsmidler, som opløser den omhandlede forbindelse (I) 1
sparsomt. Til koncentrering anvendes sædvanligvis vakuuminddampning. Når J
produktet er amorft, kontrolleres koncentreringshastigheden omhyggeligt !
DK 160502 B
4 for ikke at udskille den uomsatte udgangsepimer (II).
Som nævnt ovenfor er produktet ifølge opfindelsen nyttigt som udgangsmateriale for syntetisering af anti bakteriel le /Maktamer.
De følgende eksempler illustrerer udførelsesformer af fremgangsmå-5 den ifølge opfindelsen. De i eksemplerne benyttede forkortelser er almindeligt benyttet af fagfolk.
Eksempel 1 (1) Til en til 0eC afkølet opløsning af 7j8-(a-p-hyroxyphenylmalon-10 amido)-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolylJthiomethyl-l-dethia-l-oxa-3- cephem-4-carboxylsyre (5,20 g) i methanol (50 ml) sættes dråbevis di-chlormethan (93 ml) indeholdende 5% diphenyldiazomethan. Efter 1 times omrøring under isafkøling koncentreres opløsningen under reduceret tryk.
Det resulterende materiale renses ved sil icagelkromatografi til frem-15 bringelse af den tilsvarende bis-diphenylmethylester (8,5 g) fra fraktionerne elueret med benzen-ethylacetat (2:1) blanding. Dette produkt er en blanding (1:1) af (R)- og (S)-epimererne i α-stilling i sidekæden knyttet til 7-stillingen.
En del af produktet (3,0 g) opløses i en blanding af ethyl acetat 20 (20 ml) og pyridin (0,1 ml) og hensættes 1 dag ved stuetemperatur. De udskilte krystaller opsamles ved filtrering til opnåelse af (S)-epimeren (4,45 g). Udbytte: 75%, Produktet indeholder 2 mol-ækvival enter krystal-ethyl acetat.
Smp.: 119 - 122°C.
25 NMR (CD3C0CD3) S: 1,18 (t, J=7Hz, 6H), 1,92 (s, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,05 (q, J=7Hz, 4H), 4,30 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,97 (s, IH) 5,12 (s, IH), 6,72s + 6,85s (A-del af AB kvartet, J=8Hz, 2H), 6,85 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,1 - 7,9 (m, 23H).
(2) Ved at krystallisere (R)-epimeren eller (S)-epimeren (3,0 g) 30 fra benzen (30 ml) indeholdende pyridin (0,1 ml) opnås samme (S)-epimer (ca. 2,5 g). Udbytte: 73%. Dette produkt indeholder 1,5 molækvivalenter krystal benzen.
Smp. 119 - 122eC.
NMR (CD3COCD3) S: 3,37 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,60 35 (s, 2H), 4,97 (s, IH), 5,12 (s, IH), 6,72 (s + 6,85s (A-del af AB kvartet, J=8Hz, 2H), 6,85 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,1 - 7,9 (m, 32H).
DK 160502 B
5
Eksempel 2
Ved omsætning af 7j3-(a-p-hyroxyphenylmalonamido)-7a-methoxy-3-(l- ' methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre med p-nitrophenyldiazomethan fremstillet ud fra p-nitrobenzalhydrazin 5 ved oxidation med nikkelperoxid kan den tilsvarende bis-p-nitrobenzyl- j ester (en blanding af (R)- og (S)-epimerer) opnås. Denne blanding krystalliseres fra dichlormethan indeholdende lutidin, hvilket giver (S)-epimeren. !
Smp.: 120-123°C.
10 Samme produkt kan fremstilles ved at behandle samme udgangsmateriale i form af di natriumsalt med en molækvivalent mængde af p-nitrobenz- : ylbromid i Ν,Ν-dimethylacetamid i 1,5 time og derefter krystallisere produktet fra dichlormethan indeholdende 0,1% quinolin.
Smp.: 120-123®C.
15 NMR (CD3C0CD3) δ: 3,33 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,15s + 4,45s, (A-del af ABk, J=14Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,95 (s, IH), 5,08 (s, IH), 5,18 + | 5,47s (A-del af ABk, J=14Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,82s + 7,32s (A-del af ; ABk, J=8,5Hz, 4H), 7,57 - 8,32 (m, 10H).
20 Eksempel 3
Til en opløsning af p-methoxybenzyliodid fremstillet ud fra p-meth-oxybenzylchlorid (37,59 g) og natriumiodid (35,97g) i dimethyl formamid (300 ml) ved 0*C i en time sættes 7j8-(a-(RS)-p-hydroxyphenylmalonamido)-7a-methoxy-3-(1-methyl -5-tetrazoly1)th i omethyl-1-dethi a-1-oxa-3-cephem- j 25 4-carboxylsyredi natriumsalt (33,87g) og triethylamin (4,16 ml). Efter j omrøring ved stuetemperatur i 2 timer fortyndes blandingen med ethyl acetat, vaskes med fortyndet saltsyre og vand, tørres over natriumsulfat og ' koncentreres til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløses i en blanding af benen og ethylacetat (1:1) og ledes gennem et lag af silica- 30 gel. Opløsningen koncentreres til tørhed, og det resulterende faste stof opløses i dichlormethan indeholdende triethylamin og fortyndes med benzen til udskillelse af krystaller, som opsamles ved filtrering og vaskes med benzen, hvilket giver den tilsvarende bi s-p-methoxybenzyl ester (S)-epimer (34 g). Smp.:95 - 97eC.
35 Udbytte: 74% IR (CHC13) v: 3600, 3410, 3328, 1786, 1719, 1695 cm"1.
NMR (CD3C0CD3) 5: 3,28 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,94 (s, 3H) 4,13d + 4,40d, (ABk, J=13,5Hz, 2H), 4,78 (s, IH), 5,00 (s, IH), 5,07 (s, 2H),
DK 160502 B
6 5,21 (s, 2H), 6,67 - 7,48 (m, 12H), 8,05 (s, IH), 8,26 (s, IH).
Eksempel 4
En opløsning af 7/5-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thio-5 methyl -1-dethi a-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyredi phenylmethyl ester (10,7mg), pyridin (70/tl), p-tetrahydropyranyloxophenylmalonsyre mono-p-methoxybenzylester (84 mg) og phosphoroxychlorid (20 øl) i dichlormethan (1 ml) afkølet til -5°C omrøres i 30 minutter og blandes med vandig 5% natriumhydrogencarbonat (70/il). Efter afdampning af dichlormethan under 10 reduceret tryk ekstraheres remanenensopløsningen med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med 2N saltsyre og vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. Remanensen opløses i acetone, afkøles til 0°C, gøres sur med koncentreret saltsyre (3 dråber) og omrøres i 45 minutter. Reaktionsblandingen gøres basisk med vandig 5% natriumhydro-15 gencarbonat (0,9 ml) og omrøres i en time. Opløsningen fortyndes med vand til udskillelse af bundfaldet. Dette opsamles ved filtrering, vaskes med en blanding af acetone og vand (1:1) og vand og tørres, hvilket giver 7/5-(a-p-methoxybenzyloxycarbonyl-p-hydroxyphenylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-20 carboxyl syrediphenylmethyl ester (S)-epimer (102 mg).
NMR (CD3COCD3) S: 3,23 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) 4,23 (s, 2H), 4,53 (s, 2H) 4,83 (s, IH) 5,03 (s, 2H), 5,13 (s, IH), 6,73 (A- del af A2B2, J=9Hz, 2H), 6,87 (s, IH), 6,88 (A-del af A2B2, J= 9Hz, 2H), 7,13 - 7,67 (m, 14H), 9,30 (s, IH).
25 Dette bundfald krystalliseres fra ethyl acetat og tørres i 7 timer under en luftstrøm, hvilket giver monohydratkrystaller.
Smp. 142-144°C.
NMR (CD3COCD3) S: 3,38 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),3,93 (s, 3H) 4,32 (s, 2H), 4,63 (s, 2H) 4,83 (s, IH) 5,11 (s, 3H), 6,73 + 6,87s (A-del af ABk, 30 J=8Hz, 2H), 6,83s + 6.96s, (A-del af ABk, J= 8Hz, 2H), 6,92 (s, IH), 7,19 - 7,79 (m, 21H).
Røntgenspektrum (Cu:Nj, 4 0KV, 20mA, λ= 1,5405)25 : 6,lw, 8,5m, 10,lm, 10,lm, 10,6m, 11,5w, 12,2m, 14,3s, 15,lm, 15,5s, 16,9m, 18,3vs, 19,6m, 20,6vs, 21,5w, 22,7vs, 23,7w, 25,Om, 26,6w, 27,4w, 27,8w, 29,lm, 35 30,8w, 31,8w, 33,lw, 33,lw, 33,9w, 34,6vw, 35,4w, 36,Ovw, 36,3vw, 37,lvw.
7
DK 160502 B
Eksempel 5
Ved omsætningsbetingelser svarende til betingelserne i eksempel 4 gi ver 7β-ami no-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-1-deth i a- l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrediphenylmethylester og (RS)-a-diphenylmeth-5 oxocarbonyl-p-tetrahydropyranyloxyphenylacetylchlorid 7β(α-diphenylmeth- oxycarbonyl-p-tetrahydropyranyloxyphenylacetamido)-7a-methoxy-3-(1-me-thyl -5-tetrazolyl)th iomethyl-1-deth i a-1-oxa-3-cephem-4-carboxyl syred i -phenylmethyl ester (en blanding af (R)- og (S)-epimerer), som hydrolyseres med saltsyre og krystalliseres fra en blanding af benzen og pyridin, 10 hvilket giver 7/$-(a-diphenylmethoxycarbonyl-p-hydroxyphenylacetamido)- 7tt-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem- 4-carboxylsyrediphenylmethylester (S)- epimer.
Dette produkt er det samme som produktet i eksempel 1.
15 Eksempel 6
Ved omsætningsbetingelser svarende til betingelserne i eksempel 4 giver 7)8-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia- l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrediphenylmethylester og (RS)-a-p-methoxy-benzyloxycarbonyl-p-hydroxyphenylacetylchlorid 7j8-(2-p-hydroxyphenyl-2-20 p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazol-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrediphenylmethyl ester (en blanding af (R)- og (S)-epimerer). Produktet omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og diethanolamin, hvorved (S)-epimeren fås i 90% udbytte.
25 Produktet er det samme som i eksempel 4.
Eksempel 7
Krystallisationen af 7/i-(2-p-hydroxyphenyl-2-(5-indanyl)oxycarbo-nylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-1-dethia-l-30 oxa-3-cephem-4carboxylsyrediphenylmethylester (en blanding af (R)- og (S)-epimerer, 230 mg) fra en blanding af chloroform og ether indeholdende 0,05% diethanolamin giver (S)-epimeren (88mg).
Smp.: m-116°C.
IR (CHCI3) v: 3590, 3335, 1789, 1736, 1722, 1700, 1601 cm"1.
35 NMR (CD3C0CD3) 5: 2,1 (m, 2H), 2,87 (t, J«7Hz, 4H), 3,43 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,65 (s, 2H) 5,07 (s, IH), 5,13 (s, IH), 6.92 (brs, 3H), 6,8-7,7 (m, 16H), 8,25 (m, IH).
DK 160502 B
8
Eksempel 8 (1) Til en omrørt opløsning af 7/}-benzamido-7a!-methoxy-3-(l-methyl- 5-tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrediphenyl-methylester (6,13 g) i dichlormethan (50 ml) sættes pyridin (1,77 ml) og 5 phosphorpentachlorid (4,2 g), og blandingen tilbagesvales i 1 time under nitrogen. Reaktionsblandingen afkøles til -15°C til -10°C, fortyndes med methanol (200 ml) og omrøres i 3 timer ved 0°C. Reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter efter blanding med diethylamin (8,28 ml). Reaktionsblandingen fortyndes så med dichlormethan, vaskes med vand, tørres og 10 koncentreres. Remanensen fortyndes med ether og udkrystalliserer 7j3-ami-no-7a-methoxy-3-(l-methyl -5-tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-ce-phem-4-carboxylsyrediphenylmethylester (3,97 g).
Smp.: 160 - 162eC. (dekomp.) (2) Til en opløsning af produktet ovenfor (1) (1,02 g), pyridin 15 (0,7 ml) og 2-(p-(p-methoxybenzyl)oxyphenyl)-2-p-methoxybenzyloxycarbo- nyleddikesyre (1,0 g) i dichlormethan sættes phosphoroxychlorid (o,2 ml) under omrøring ved -12°C, og blandingen omrøres i 30 minutter ved - 5°C.
Den neutraliseres med vandig 5% natriumhydrogencarbonat (7 ml), koncentreres og ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med 2N-saltsyre 20 og vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres. Den resulterende blanding af (R)- og (S)-epimerer krystalliseres fra benzen indeholdende 0,1% picolin, hvilket giver 7^-(2-p-(p-methoxybenzyloxy)phenyl)-2-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrediphenylmethylester 25 (S)-epimer (1,6 g).
IR (CHC13) v: 1792, 1725, 1700 cm"1.
NMR (CDC13) 8: 3,45 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,27 (brs, 2H), 4,57 (brs, 3H), 4,98 (s, 2H), 5,03 (s, IH), 5,13 (s, 2H).
30 Eksempel 9
En opløsning af 7/J-(2-diphenylmethoxycarbonyl-2-(3-thienyl)-acet-ami do-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thi omethyl-1-dethi a-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrediphenylmethyl ester i benzen indeholdende 0,1% pyridin (3 vægtdele) holdes under isafkøling i 2 timer og ved stuetempera-35 tur i 5 timer for at udskille krystaller, der opsamles ved filtrering, hvilket giver den tilsvarende (S)-epimer i 43% udbytte. Denne indeholder 1/3 molækvivalenter krystal benzen.
Smp. 85 - 92°C.
DK 160502 B j 9 IR (CHCI3) v: 3405, 3330, 1790, 1723, 1704, 1633, 1602, 1587, 1498, 1166 cm"1.
NMR (CD3COCD3) 8: 3,43 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,07 -5 7,70 (m, 24H).
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en 7jJ-malonamido-la-methoxy- 3-tetrazolylthiomthyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreester med 5 formel (I) coob1 qch3 Ar-|-C0NH i tf?—N*<2iil^CH2STet 10 (i) COOB2 hvori Ar er phenyl, hydroxyphenyl eller thienyl, Tet er I-methyltetra-zol-5-yl, og B1 og B2 hver især er en sædvanlig esterdannende gruppe inden for penicillin- eller cephalosporinkemi en, KENDETEGNET ved, at man 15 epimeriserer den tilsvarende epimer med formel (II) I ?CH3 Ar—C—CONhJ ^ coob1 xiol O > LN'<^‘CH2STet 20 (ΙΪ) COOB2 hvori Ar, Tet, B1 og B2 har den ovenfor definerede betydning med en base i form af alkalimetalhydrogencarbonat, trilavere alkylamin, dietha-nolamin, tri ethanolamin, pyridin, picolin, lutidin eller collidin og derefter udfælder produktet. 25
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at B1 og B2, der er ens eller forskellige, er Cj til Cg-alkyl eller C7 til Cjg-a^aTkyl, der eventuelt er substitueret med halogen, Cj til Cg-alkoxy eller nitro.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at epimerise ringen udføres i et opløsningsmiddel i form af benzen, dichlormethan, chloroform, ether, ethylacetat, methanol, ethanol, vand eller en blanding deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at udfældningen udføres ved tilsætning af sparsomt opløsende opløsningsmiddel, koncen trering eller krystallisering.
11 DK 160502 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at epimeriseringen udføres ved en temperatur mellem -20°C og 50°C i et tidsrum mellem 5 minutter og 10 timer. 5 10 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11604882 | 1982-07-02 | ||
| JP57116048A JPS597193A (ja) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | マロニルメチル基の異性化方法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK304983D0 DK304983D0 (da) | 1983-07-01 |
| DK304983A DK304983A (da) | 1984-01-03 |
| DK160502B true DK160502B (da) | 1991-03-18 |
| DK160502C DK160502C (da) | 1991-08-26 |
Family
ID=14677411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK304983A DK160502C (da) | 1982-07-02 | 1983-07-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af en 7beta-malonamido-7alfa-methoxy-3-tetrazolylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreester |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4504658A (da) |
| EP (1) | EP0098545B1 (da) |
| JP (1) | JPS597193A (da) |
| KR (1) | KR890000812B1 (da) |
| AR (1) | AR242391A1 (da) |
| AT (1) | ATE19401T1 (da) |
| AU (1) | AU564850B2 (da) |
| BG (1) | BG37526A3 (da) |
| CA (1) | CA1192193A (da) |
| CS (1) | CS244940B2 (da) |
| DD (1) | DD210052A5 (da) |
| DE (2) | DE3363161D1 (da) |
| DK (1) | DK160502C (da) |
| EG (1) | EG16539A (da) |
| ES (1) | ES8500954A1 (da) |
| FI (1) | FI832407L (da) |
| GB (1) | GB2124217B (da) |
| GR (1) | GR78620B (da) |
| HU (1) | HU187944B (da) |
| IE (1) | IE55767B1 (da) |
| IL (1) | IL69146A (da) |
| NO (1) | NO832387L (da) |
| NZ (1) | NZ204627A (da) |
| PH (1) | PH21139A (da) |
| PL (1) | PL141782B1 (da) |
| PT (1) | PT76973B (da) |
| RO (1) | RO86355B (da) |
| SU (1) | SU1225488A3 (da) |
| YU (1) | YU44011B (da) |
| ZA (1) | ZA834495B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60123490A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Shionogi & Co Ltd | マロニルオキサセフェムカルボン酸誘導体 |
| US4998060A (en) * | 1989-07-12 | 1991-03-05 | Pacific Scientific Company | Fault indicator with hot stick clamping mechanism |
| JP2006028154A (ja) * | 2004-06-14 | 2006-02-02 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性化合物の製造方法 |
| CN102260280A (zh) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | 上海医药工业研究院 | 拉氧头孢钠的制备方法 |
| US9279022B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-08 | Sirrus, Inc. | Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions |
| US9828324B2 (en) | 2010-10-20 | 2017-11-28 | Sirrus, Inc. | Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| AU2011317067A1 (en) | 2010-10-20 | 2013-05-23 | Bioformix, Inc. | Synthesis of methylene malonates using rapid recovery in the presence of a heat transfer agent |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| US9249265B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-02-02 | Sirrus, Inc. | Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions |
| JP2014532625A (ja) | 2011-10-19 | 2014-12-08 | シラス・インコーポレイテッド | メチレンβ−ジケトンモノマー、メチレンβ−ジケトンモノマーを製造するための方法、これらから作られる重合可能な組成物および製品 |
| US9234107B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-01-12 | Sirrus, Inc. | Ink coating formulations and polymerizable systems for producing the same |
| US10913875B2 (en) | 2012-03-30 | 2021-02-09 | Sirrus, Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| JP6188252B2 (ja) | 2012-03-30 | 2017-08-30 | シラス・インコーポレイテッド | 重合性組成物の活性化方法、重合系およびこれにより形成される製品 |
| US10047192B2 (en) | 2012-06-01 | 2018-08-14 | Sirrus, Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| CN105008438B (zh) | 2012-11-16 | 2019-10-22 | 拜奥福米克斯公司 | 塑料粘结体系及方法 |
| CN105164797B (zh) | 2012-11-30 | 2019-04-19 | 瑟拉斯公司 | 用于电子应用的复合组合物 |
| WO2014110388A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Bioformix Inc. | Method to obtain methylene malonate via bis(hydroxymethyl) malonate pathway |
| US9416091B1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-16 | Sirrus, Inc. | Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9315597B2 (en) | 2014-09-08 | 2016-04-19 | Sirrus, Inc. | Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures |
| US10501400B2 (en) | 2015-02-04 | 2019-12-10 | Sirrus, Inc. | Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9334430B1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| US9518001B1 (en) | 2016-05-13 | 2016-12-13 | Sirrus, Inc. | High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation |
| US10428177B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-10-01 | Sirrus, Inc. | Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof |
| US9567475B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-02-14 | Sirrus, Inc. | Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US10196481B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-02-05 | Sirrus, Inc. | Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof |
| US9617377B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-04-11 | Sirrus, Inc. | Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| KR102115644B1 (ko) * | 2017-09-13 | 2020-05-27 | 주식회사 동도물산 | 7α-알콕시옥사세펨 중간체의 제조방법 |
| CN112480147A (zh) * | 2019-09-12 | 2021-03-12 | 杭州森泽医药科技有限公司 | 一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3719667A (en) * | 1970-08-24 | 1973-03-06 | Lilly Co Eli | Epimerization of 6-acylamido and 6-imido penicillin sulfoxide esters |
| US4167630A (en) * | 1975-12-24 | 1979-09-11 | Merck & Co., Inc. | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products |
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| US4234596A (en) * | 1976-11-19 | 1980-11-18 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| US4259485A (en) * | 1979-04-24 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Crystallization process |
| US4252953A (en) * | 1979-05-01 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic crystalline epimer |
| US4320055A (en) * | 1980-04-07 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Process for penicillin epimerization |
| JPS5711909A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-21 | Shionogi & Co Ltd | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
-
1982
- 1982-07-02 JP JP57116048A patent/JPS597193A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-14 US US06/504,287 patent/US4504658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-17 NZ NZ204627A patent/NZ204627A/en unknown
- 1983-06-20 ZA ZA834495A patent/ZA834495B/xx unknown
- 1983-06-20 GR GR71721A patent/GR78620B/el unknown
- 1983-06-28 CA CA000431350A patent/CA1192193A/en not_active Expired
- 1983-06-29 GB GB08317634A patent/GB2124217B/en not_active Expired
- 1983-06-29 RO RO111456A patent/RO86355B/ro unknown
- 1983-06-29 IE IE1527/83A patent/IE55767B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 HU HU832380A patent/HU187944B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 FI FI832407A patent/FI832407L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-06-30 NO NO832387A patent/NO832387L/no unknown
- 1983-06-30 AR AR83293493A patent/AR242391A1/es active
- 1983-06-30 KR KR1019830002960A patent/KR890000812B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 BG BG8361551A patent/BG37526A3/xx unknown
- 1983-06-30 PH PH29144A patent/PH21139A/en unknown
- 1983-07-01 AT AT83106437T patent/ATE19401T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 AU AU16496/83A patent/AU564850B2/en not_active Ceased
- 1983-07-01 EP EP83106437A patent/EP0098545B1/en not_active Expired
- 1983-07-01 DD DD83252667A patent/DD210052A5/de unknown
- 1983-07-01 ES ES523774A patent/ES8500954A1/es not_active Expired
- 1983-07-01 DE DE8383106437T patent/DE3363161D1/de not_active Expired
- 1983-07-01 PT PT76973A patent/PT76973B/pt unknown
- 1983-07-01 DE DE198383106437T patent/DE98545T1/de active Pending
- 1983-07-01 SU SU833613971A patent/SU1225488A3/ru active
- 1983-07-01 PL PL1983242776A patent/PL141782B1/pl unknown
- 1983-07-01 YU YU1445/83A patent/YU44011B/xx unknown
- 1983-07-01 DK DK304983A patent/DK160502C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-02 EG EG406/83A patent/EG16539A/xx active
- 1983-07-03 IL IL69146A patent/IL69146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-04 CS CS835036A patent/CS244940B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160502B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en 7beta-malonamido-7alfa-methoxy-3-tetrazolylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreester | |
| DK145157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner | |
| DE2718714A1 (de) | 2-oxoazetidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
| US4068072A (en) | Process for production of 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
| US4237279A (en) | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates | |
| US4071682A (en) | 7-α substituted imino 7-β substituted thio cephalosporin derivatives | |
| US3968109A (en) | Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins | |
| US4068071A (en) | Process for producing 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
| US4079179A (en) | 6-Loweralkoxy or loweralkylthio-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| PT92890A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3316273A (en) | Penicillin aldehydes | |
| JPH0521912B2 (da) | ||
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| JPS6026800B2 (ja) | 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法 | |
| US4098999A (en) | Certain 2-substituted cephalosporins | |
| CH627756A5 (en) | Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds | |
| US4352801A (en) | Cephem derivatives and antibacterial agents comprising said compounds | |
| DK159157B (da) | Krystallinske 3-hydroxy-cephalosporin-solvater | |
| JPS60228486A (ja) | セフアロスポリン類の新規製造法 | |
| PL92399B1 (da) | ||
| JPS5951555B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
| KR810000635B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR790001503B1 (ko) | △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법 | |
| KR810000492B1 (ko) | 세팔로스포란산 유도체의 제조법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |