DK157762B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler og/eller 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler og 2,6-bis-(halogenacylamino) -benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af saadanne forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler og/eller 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler og 2,6-bis-(halogenacylamino) -benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK157762B DK157762B DK356578A DK356578A DK157762B DK 157762 B DK157762 B DK 157762B DK 356578 A DK356578 A DK 356578A DK 356578 A DK356578 A DK 356578A DK 157762 B DK157762 B DK 157762B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzo
- bis
- bisthiazole
- general formula
- bisthiazoles
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 DK 157762 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazoler og/eller 2-amino-6- (aminoacylamino) -benzo- [l,2-d:5,4-d']" bisthiazoler med den i krav 1 angivne almene formel I, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen kan man opløse forbindelsen med formlen II i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol, dioxan, dimethylformamid, acetonitril, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, ethylacetat, chloroform, di-chlorethan, methylisobutylketon, methylenchlorid, benzen, toluen eller xylen. Såfremt det for aminen Ill's vedkommende drejer sig 2
DK 157762B
om en væske, kan reaktionen også gennemføres uden yderligere opløsningsmiddel. Temperraturen ligger ved denne fremgangsmåde fortrinsvis mellem 60°C og tilbagesvalingstemperatur for reaktionsblandingen .
Ved fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen kan der som reaktionsdygtigt derivat af aminosyren V fortrinsvis anvendes methyl-, ethyl- eller phenylesteren. Omsætningen sker ved anvendelse af den frie aminosyre sædvanligvis i nærværelse af et aktiverende virkende reagens, såsom et carbodiimid, f.eks. 3-ethyl-3-(3-dime-thylaminopropyl)-carbodiimid.
Methyl- eller ethylesteren kræver tilstedeværelse af metallisk natrium eller lithium, natriumhydrid, natriummethylat, natrium-ethylat eller lithiumdiethylamid.
Går man ud fra den frie aminosyre, så egner sig som opløsningsmiddel ether, tetrahydrofuran, methylenchlorid eller acetoni-tril. Ved anvendelse af et af de nævnte reaktionsdygtige derivater foretrækkes som opløsningsmiddel ether, lavere alkohol, såsom methanol eller ethanol, toluen, dioxan, tetrahydrofuran, dimethyl-formamid eller dimethylsulfoxid.
Reaktionstemperaturen svinger alt efter arten af det anvendte udgangsstof og de anvendte reaktionsbetingelser mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur for reaktionsblandingen.
Ved de under a) og b) nævnte omsætninger får man for det meste ved siden af bisaminoacylaminoforbindelsen også vekslende mængder af de tilsvarende monoacylaminoforbindelser. Udbyttet kan styres inden for visse grænser, således har det vist sig, at der i opløsningsmidler, såsom dioxan og dimethylsulfoxid fortrinsvis dannes bisaminoacylamino-forbindelsen, mens der ved anvendelse af dimethyl-formamid eller ethanol foruden bis- også kan fås mono-forbindelsen i gode udbytter.
Forbindelser med den almene formel I kan ved behandling med uorganiske eller organiske syrer overføres til tilsvarende salte. Eksempler på syrer, der danner fysiologisk acceptable salte, er hydrogenhalogenidsyrer, især saltsyre og hydrogenbromidsyre, salpetersyre ,svovlsyre, o-phosphorsyre, vinsyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, propionsyre, smørsyre, eddikesyre, ravsyre, methan-, benzen- og p-toluensulfonsyre. Efter de i det foregående angivne fremgangsmåder kan f.eks. fås følgende slutprodukter, fortrinsvis i form af deres salte med de i det foregående nævnte syrer: 3
DK 157762 B
2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2.6- bis- [N'-methyl-N1- (N,N-di:ethylamino-acetylamino) ] -benzo- [1,2-d: 5.4- d']-bisthiazol, 2.6- bis-(piperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2.6- bis-[(N-methyl-N-cyclohexylamino)acetylamino]-benzo-[1,2-d: 5,4-d']-bisthiazol, 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-4-chlor-8- cyano τ-benzo-[1,2-d: 5.4- d']-bisthiazol, 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-4-methyl-benzo-[1,2-d:5,4-d"]-bisthiazol, 2.6- bis-(dimethylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2.6- bis-(ethylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol, 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2.6- bis-(di-n-propylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2.6- bis-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol, 2.6- bis-(2-ethylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2.6- bis-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol, 2.6- bis-(4-methylpiperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2.6- bis-(di-isopropylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2.6- bis-(diethylaminopropionylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol, 2.6- bis-(piperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2.6- bis- (cYclopentylamino-acetylamino) -benzo- [1,2-d: 5,4-d1 ] -bisthiazol, 2.6- bis-(N-methyl-N-cycloheptylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d*]-bisthiazol, 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-4-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
, DK 157762 B
4 2-amino-6-diethylamino-acetylamino-benzo- [l,2-d:5,4-d'] -bisthiazol, 2-amino-6-(di-n-propylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol, 2-amino-6-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2-amino-6-(2-ethylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol, 2-amino-6-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2-(diethylamino-acetylamino)-6-(piperidinoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol, 2.6- bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8- cyano —benzo-[1,2-d: 5.4- d’]-bisthiazol, 2.6- bis-(dimethylaminoacetylamino)-4-chlor-8-methyl-benzo-[1,2-d: 5.4- d' j-bis'thiazol, 2.6- bis-(cyclohexylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']“bisthiazol, 2.6- bis-[N'-ethyl-N1-(N,N-diethylamino-acetylamino)]-benzo-[1,2-d: 5.4- d1]-bisthiazol, 2.6- bis-(di ^thylamino-acetylamino)-4-methyl-8-chlor-benzo-[1,2-d: 5.4- d']-bisthiazol.
Fysiske data for de ovenfor opremsede forbindelser fremgår af de nedenstående eksempler·.
I en foretrukket klasse forbindelser med formelen I betyder 1 2 R hydrogen, de to grupper R betyder gruppen - CO - Λ - <^6) 3 4 R og R , der kan være ens eller forskellige, betyder hver et hydrogen-, chlor- eller bromatom, eller en methyl-, cyano- eller trifluormethylgruppe, R^ eller R^ betyder methyl-eller ethylgrupper eller danner sammen med nitrogenatomet en piperi-din- eller piperazinring, der eventuelt kan være yderligere substitueret med en methylgruppe, og A betyder en methylengruppe. Særligt foretrukne er sådanne forbindelser med formlen I, hvor R^ betyder 2 et hydrogenatom, grupperne R betyder gruppen
DK 157762B
5 - co - Λ - <R,; 3 R betyder et hydrogen-, chlor- eller bromatom, 4 R betyder et hydrogen-, chlor- eller bromatom eller en cyano-~ · eller trifluormethylgruppe, 5 fi R og R betyder ethylgrupper eller sammen med nitrogenatomet en eventuelt med methyl substitueret piperidino- eller piperazinogruppe, og A betyder en methylengruppe.
Nogle af de som udgangsstoffer anvendte 2,6-diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d']“bisthiazoler er kendte fra litteraturen (g. Barnikow, H. Kunzek og M. Hofmann, J. Prak. Chem. TT_, 271 (1965); J.K. Landquist, J. Chem. Soc. (C), 2212 (1967), de øvrige kan fremstilles efter den der angivne fremgangsmåde. De hidtil ikke beskrevne udgangsforbindelser med den almene formel II kan fås ud fra de nævnte 2,6-diamino-benzo-bisthiazoler ved omsætning med et halogenacylhalogenid eller -anhydrid eller en halogencarboxylsyre-p-nitrophenylester, fortrinsvis under opvarmning.
I overensstemmelse med det ovenstående angår opfindelsen også hidtil ukendte 2,6-bis-(halogenacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']- bisthiazoler til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazoler med 12 3 4 den i krav 1 anførte almene formel I,hvori R , R , R og R har de i krav 1 anførte betydninger, ved den i krav 1 a) anførte frem- gamgsmåde, hvilke 2,6-bis-(halogenacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']- bisthiazoler har den i krav 2 anførte almene formel II, hvori 13 4 R , R , R , A og Hal har de i krav 1 anførte betydninger.
2,6-Diaminobenzo-[1,2-d:5,4-d"]-bisthiazolerne med" den almene formel I og syreadditionssaltene deraf har vist sig at være værdifulde lægemidler med anti-arthritiske og anti-rheumatiske egenskaber. Resultaterne af polyarthritisprøven efter B.B. Newbould (Brit. J. Pharmacol. 21, 137 (1963) og 24, 632 (1964) viser den gunstige virkning af de omhandlede forbindelser:
Grupper på 6 hanrotter med vægt fra 150-160 g vejes. Forskellige doser af de forbindelser, som skal undersøges, indgives oralt. For 5 grupper behandlede dyr anvendes en gruppe kontroldyr.
6
DK 157762 B
Omfanget af· de to bagpoter måles og et arthritisk syndrom påføres ved hjælp af intradermal injektion af 0,2 ml af en suspension af døde tuberkelbakterier i flydende paraffin (koncentration: 5 mg/ml) i overfladen af den venstre bagpote. Den daglige indgift af prøvestofferne fortsættes indtil 14. dag, og omfanget af bagpoterne måles med bethemte mellemrum. Den procentuelle formindskelse af opsvulmning af behandlede og ubehandlede poter samt begge poter beregnes efter ligningen 100(1 - (a - x)/(b - y).
Forbindelse Dosis % formindskelse mg/kg Behandlede poter Ubehandlede p.o. poter _ _ 2. dagen 14. dagen 14. dagen 2.6- Bis-(diethylamino-acetylamino)-benzo- [l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol 200 3 81 100 2.6- Bis-(piperidinoace-tylamino)-benzo-[1,2-d: 5.4- d* ] -bisthiazol 200 25 56 69 2.6- Bis-(diethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo- [1,2-d:5,4-d*]-bisthiazol 25 2 57 100 2.6- Bis-(diethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-nitrilo-benzo-[1,2-d: 5.4- d1]-bisthiazol 100 0 80 100 2.6- Bis-(diethylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-[1,2-d:5,4-d1]- bisthiazol 50 0 79 100 2.6- Bis-(diethylamino- acetylamino)-4-brom-ben-zo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol 50 O 52 97 2.6- Bis-(diethylamino-acetylamino)-4-chlor-benzo-[1,2-d:5,4-d1]- bisthiazol 50 23 94 100 2.6- Bis-(diethylamino-acetylamino)-4-brom-8-chlor-benzo-[1,2-d: 5.4- d']“bisthiazol 50 5 68 100 2.6- Bis-(o-methylpiperi- dino-acetylamino)-benzo- 50 19 41 82 [1,2-d:5,4-d"]-bisthiazol 7
DK 157762 B
Forbindelse Dosis % formindskelse mg/kg Behandlede poter Ubehandlede p.o. poter _ _ 2. dagen 14. dagen 14. dagen 2.6- Bis-(diethylamino-acetylamino)-4-methyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']- bisthiazol 50 14 59 100 2.6- Bis-(dimethylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthia- zol 50 22 49 100 2.6- Bis-(p-methylpipe-ridino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']- bisthiazol 50 37 70 100 2.6- Bis-(p-methylpipe-razino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']- bisthiazol 50 28 40 100 2.6- Bis-(diethylamino-acetylamino)-4-brom- 6SSlii6i_d,5'4"d'1_ 50 12 80 100
Middel letal dosis (LD^g) for de i tabellen anførte forbindelser udgør for mus langt over 100 mg/kg ved oral indgift. Det viste sig desuden, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen i modsætning til lignende kendte stoffer ikke forårsager leukopeni.
Til anvendelse i terapien blandes de omhandlede forbindelser med sædvanlige farmaceutiske fyld- eller bærerstoffer, strække-, spræng-, binde-, glide-, fortykkelses- eller fortyndelsesmidler.
Som farmaceutiske præparatformer kommer f.eks. tabletter, drageer, piller, kapsler eller dispergerbare pulvere på tale.
Tilsvarende tabletter kan f.eks. fås ved blanding af et eller flere aktive stoffer med kendte hjælpestoffer, f.eks. indifferente fortyndingsmidler, såsom kalciumcarbonat, kalciumphosphat eller mælkesukker, sprængmidler såsom majsstivelse eller alginsyre, bindemidler, såsom stivelse eller gelatine, smøremidler, såsom magnesiumstearat eller talkum, eventuelt også midler til opnåelse af en depoteffekt, såsom carboxypolymethylen, carboxymethylcellulose, celluloseacetatphthalat eller polyvinylacetat. x Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved overtrækning af ana logt med tabletterne fremstillede kerner med sædvanlig dragéovertræk, f.eks. kollidon eller schellak, gummiarabicum, talkum, titandioxid
8 DK 157762B
eller sukker. Til opnåelse af en depoteffekt eller til undgåelse af uforenelighed kan kernen bestå af flere lag. Ligeledes kan også dragéhylstrene til opnåelse af en depoteffekt bestå af flere lag, hvor de i det foregående for tabletter anvendte hjælpestoffer kan anvendes.
Kapsler med et eller flere aktive stoffer kan f.eks. fremstilles ved, at man blander de aktive stoffer med indifferente bærere, såsom mælkesukker eller sorbit, eller indkapsler dem i gelatinekapsler.
Den daglige dosis til anvendelse af de omhandlede forbindelser med den almene formel I udgør 50 til 300 mg og kan indgives i 1 til 4 enkeltdoser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af følgende eksempler:
Eksempel 1 2,6-Bis-(diethylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
a) Man opvarmer en blanding af 23 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol (smp. 330°C) og 30 g diethylamin i 100 ml dimethylformamid i en trykflaske natten over ved 100°C.
Man lader reaktionsblandingen afkøle, udhælder den i 500 ml vand og ekstraherer med 4 x 300 ml chloroform. Man vasker de samlede ekstrakter med vand og inddamper i vakuum. Resten (19 g) behandles med 20 ml chloroform, den uopløselige del filtreres fra, og filtratet chromatograferes på en 500 g silicagelsøjle med chloroform/me-thanol 97:3. 9 g = 33% af det teoretiske udbytte af 2,6-diethyl-aminoforbindelsen isoleres og omkrystalliseres med ethanol. Smp. 223-225°C. Man får dihydrochloridet ved behandling af en chloroform-opløsning af basen med overskydende etherisk saltsyre. Man omkrystalliserer først med dioxan/vand og så med methanol. Smp. >270°C (sønderdeling).
9;
DK 157762 B
Eksempel 2 2-Amino-6-diethylaminoacetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
Det i chloroform uopløselige produkt fra eksempel 1 omkrystalliseres med ethanol/dimethylformamid. Man får 2-amino-6-diethyl-aminoacetylamino-forbindelsen (2,5 g = 12% af det teoretiske udbytte) med smp. 203-205°C.
b) Hvis man gennemfører samme omsætning i ethanol under tilbagesvaling og oparbejder reaktionsblandingen som beskerevet i det foregående får man slutproduktet fra eksempel 1 og 2 i udbytter på 25 og 18%.
c) Man koger en blanding af 3,7 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol og 5 g diethylamin i 50 ml dioxan 2 timer under tilbagesvaling. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vakuum, resten opløses i chloroform, opløsningen vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Inddampningsresten kan opløses i 5 ml chloroform. Man chromatograferer denne opløsning på en 100 g silicagel-søjle med chloroform som flydemiddel. Man prøver fraktionerne ved hjælp af et tyndtlagschromatogram. Chloroform/methanol 97:3. Af hovedfraktionen fås 2,8 g (63,3% af det teoretiske udbytte) med smp. 223-225°C (fra ethanol) af det i eksempel 1 beskrevne slutprodukt. Man opløser igen i chloroform, behandler det med et overskud af etherisk saltsyre og får 3,0 g hydrochlorid med smp. 7270°C (sønderdeling).
Den anvendte udgangsforbindeIse fås på følgende måde: a) til en suspension af 15 g '2,6-diamino-benzo-[1,2-d;5,4-d’]-bisthiazol i 130 ml dimethylformamid sætter man ved 10 °C under stærk omrøring 20 ml chloracetylchlorid. Så opvarmer man blandingen 1 time i vandbad, afkøler og filtrerer, vasker efter med benzen og tørrer. Man får 24 g 2,6-di-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol med smp. 330°C (fra dimethylformamid/vand).
b) En blanding af 222 mg 2-,6-diaminobenzo-[1,2-d:5,4-d’]-bisthiazol og 500 mg chloreddikesyre-p-nitrophenylester i 5 ml dioxan opvarmes 15 minutter under tilbagesvaling. Den afkølede blanding filtreres, og de udskilte krystaller vaskes og tørres. Man får 350 mg (93% af det teoretiske udbytte) af 2^-di-chloracetylamino-benzo-tl^-djS^-d’ ] -bisthiazol med smp. 330°C.
c) 222 mg 2,6«diamino-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 513 mg chlor-eddikesyreanhydrid opvarmes i 2 ml tør dimethylformamid 10 minutter under tilbagesvaling. Den opnåede suspension tilsættes ethanol, og de udskilte krystaller filtreres fra, vaskes og tørres. Man får
DK 157762 B
10 300 mg = 80% af det teoretiske udbytte af 2,6-di-chloracetylamino* benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol med smp. 330°C.
Eksempel 3 2.6- Bis-[N1-methyl-N' -(Ν,Ν-diethylaminoacetyl)-amino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
En omrørt blanding af 10 g 2/6-bis-[N,-methyl-N'-(N,N-dichlor-acetyl)-amino]-benzo-[l,2-d:5, 4-d*]-bisthiazol og 10 g diethylamin i 100 ml dioxan opvarmes natten over i en trykbeholder til 100°C.
Den opnåede blanding inddampes i vakuum, og man opløser resten i chloroform. Opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed. Resten omkrystalliseres 3 gange med dimethylformamid. Udbytte af den i overskriften nævnte forbindelse: 5,0 g (42% af det teoretiske udbytte) med smp. 267-269°C. En chloroformopløsning af produktet behandles med etherisk saltsyre, og hydrochloridet vaskes og tørres: smp. 244-246°C.
Udgangsforbindelsen fås som følger:
Til en omrørt, isafkølet suspension af 6,5 g 2,6-bis-(dimethyl-amino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol i 50 ml dimethylformamid sættes 8 ml chloracetylchlorid. Blandingen opvarmes 1,5 time til 90°C og udhældes så i vand. Bundfaldet filtreres fra, vaskes og tørres. Man får 10 g (95% af det teoretiske udbytte) af 2,6-bis-[N1-methyl-N1-(Ν,Ν-dichloracetyl)-amino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol med smp. 250°C (sønderdeling, fra dimethylformamid). Analogt blev fremstillet: 2.6- bis-[N'-ethyl-N1-(N,N-diethylaminoacetylamino)]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 133-135°C, 2.6- bis-[Ν'-ethyl-N*-(Ν,Ν-diethylaminoacetylamino]-4-brom-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 158-160°C.
Eksempel 4 2.6- Bis-(piperidinoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d1]-bisthiazol-dihydrochlorid · 1,5 H^O.
a) En blanding af 7,5 g 2,6-bis-(dichloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 14 g piperidin i 50 ml dioxan opvarmes 8 timer til 90°C. Til den afkøledes reaktionsblanding sættes 25 ml vand og 100 ml ethylacetat. Bundfaldet vaskes og omkrystalliseres først i ethanol i nærværelse af nogle dråber saltsyre og så i ethanol/vand.
Udbytte: 4,0 g (37% af det teoretiske) af den i overskriften nævnte
u DK 157762 B
forbindelse med smp. 293-295°C.
b) En blanding af 0,9 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 2 g piperidin i 5 ml dimethylformamid opvarmes 15 timer på vandbad. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vakuum, og resten behandles med etherisk saltsyre. Bundfaldet omkrystalliseres 2 gange med vand.
Udbytte: 0,9 g (68% af det teoretiske) af den i overskriften nævnte forbindelse med smp. 292-925°C.
På analog måde fik man desuden: 2.6- bis-(31,5'-dimethylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 262-265°C,
Eksempel 5 2.6- bis-[(N-methyl-N-cyclohexylamino)-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5r4-d’]-bisthiazol-dihydrochlorid*l,5 E^O.
En omrørt blanding af 9,0 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 20,0 g N-methylcyclohexylamin i 100 ml dioxan opvarmes 8 timer på vandbad. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vakuum, og resten tilsættes chloroform og vand.
Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes. Man får 14 g rest, der chromatograferes på en 400 g silicagelsøjle med chloroform som flydemiddel. Det eluerede produkt (6,8 g = 58% af det teoretiske udbytte) behandles med chloroform i etherisk saltsyre, og hydrochloridet vaskes od tørres. Udbytte: 7 g hydrochlorid med smp. 230-235°C.
Analogt blev fremstillet: 2.6- bis-(N-methyl-N-cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d'I-bisthiazol, smp. 189-191°C.
Eksempel 6 2.6- Bis-(diethylaminoacetylamino)-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid.
En omrørt blanding af 8,5 g 2,6-bis-(dichloracetylamino)-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 11 g diethylamin i 100 ml dioxan opvarmes i en lukket beholder 4 timer til 100°C. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, resten opløses i chloroform, opløsningen vaskes og tørres over natriumsulfat.
DK 157762 B
12
Ved inddampning får man 7,5 g råprodukt. Man opløser det igen og chromatograferer på en 220 g silicagelsøjle med chloroform som flydemiddel. Hovedfraktionen behandles med etherisk saltsyre. Det udfældede hydrochlorid vaskes og tørres. Udbytte: 6,0 g = 54% af det teoretiske med smp. 240-245°C (sønderdeling).
Udgangsforbindelsen fås som følger:
Til en omrørt blanding af 6 g 2,6-diamino-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol i 100 ml dimethylformamid sætter man under afkøling 10 ml chloracetylchlorid. Derpå opvarmes blandingen 1 time til 60°C og henstår natten over. Bundfaldet omkrystalliseres med dimethylformamid.
Udbytte: 8,5 g= 56% af det teoretiske med smp. >350°C.
2.6- Diamino-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthia-zol med smp. > 340°C får man ved omsætning af en afkølet blanding af 2-chlor-5-trifluormethyl-m-phenylendiamin (se DOS 20 25 896) og kaliumthiocyanat i eddikesyre og methanol med en opløsning af brom i eddikesyre.
Eksempel 7 2.6- Bis-(diethylaminoacetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo- [l,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid. .
En blanding af 8 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 10 g diethylamin i 100 ml dioxan omsættes som beskrevet i eksempel 6. Udbytte: 3,8 g = 35 % af det teoretiske af den i overskriften nævnte forbindelse med smp. 260-265°C.
Udgangsforbindelsen fremstilles som følger:
Til en omrørt suspension af 2,6 g 2,6-diamin-4-chlor-8-cyano-benzo-[l,2-d:5,4_-d']-bisthiazol i 30 ml dimethyl formamid sætter man ved 10°C 4 ml chloracetylchlorid. Blandingen opvarmes 4 timer til 80°C, afkøles, og bundfaldet omkrystalliseres med dimethylformamid. Den opnåede 2,6-bis-(chloracetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol smelter ved >330°C. Udbytte: 2,3 g = 58 % af det teoretiske.
2.6- Diamino-4-chlor-8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol med smp. 350°C får man ved omsætning af 2-chlor-5~cyano-m-phenylen-diamin (se DOS 20 25 896) og kaliumthiocyanat i eddikesyre og methanol med en opløsning af brom i eddikesyre.
13 DK 157762B
På analog måde får man også: 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo- [1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 278-280°C, 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-4-methyl-8-chlor-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 245-247°C, 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-4-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 192-194°C, 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-4-chlor-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 212-215°C, 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-8-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 196-198°C, 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino)-4-brom-8-chlor-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 265-267°C, 2.6- bis-(diethylamino-acetylamino-4-chlor-8-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 278-280°C.
Eksempel 8 2.6- Bis-(diethylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
a) Til en opløsning af 1,1 g 2,β-diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 1,6 g Ν,Ν-diethylglycinsyreethylester i 5 ml dimethyl-sulfoxid sætter men 0,5 g natriumhydrid. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Derefter tilsættes vand, og man ekstrahe-rer blandingen med chloroform. Den efter inddampning af de tørrede chloroformekstrakter tilbageværende rest chromatograferes på en 30 g silicagelsøjle med chloroform som flydemiddel. I den anden fraktion fås 0, 5 g = 23% af det teoretiske udbytte af den i overskriften nævnte forbindelse med smp. 224-225°C.
b) En opløsning af 222 mg 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 600 mg diethylglycinphenylester i 5 ml dimethylformamid opvarmes 1 time under omrøring og tilbagesvaling. Man oparbejder som angivet i eksempel 1 og 2 og får 200 mg = 44,5%· af det teoretiske udbytte af 2,6-bis-(diethylaminoacetylamino)-benzo- [1,2-d:5,4-d']“bisthiazol med smp. 223-225°C og 150 mg = 57% af det teoretiske udbytte af 2-amino-6-diethylaminoacetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol med smp. 204-205°C.
14
DK 157762B
Eksempel 9 2.6- Bis-(diethylaminoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
Til en suspension af 555 mg 2,6-diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 655 mg N,N-diethylglycin i 20 ml methylenchlorid sætter man 1,0 g ethyl-3-(3-diethylaminopropyl)-carbodiimid og omrører blandingen ved stuetemperatur natten over. Efter tilsætning af vand og frafiltrering af bundfaldet fraskilles methylenchloridfasen, den tørres, koncentreres og ledes over en tørret 10 g silicagelsøjle med chloroform som flydemiddel. Den i overskriften nævnte forbindelse ‘opsamles i første fraktion og overføres ved behandling med etherisk saltsyre til dihydrochloridet.
Udbytte: 48 mg = 3,6% af det teoretiske udbytte med smp. >270°C (sønderdeling).
Eksempel 10 2.6- Bis-(diethylaminoacetylamino)-4-methyl-benzo-[1,2-d:5,4-d' ] -bisthiazol.
Til 11,5 2,6-bis-(chloracetylamino)-4-methyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol i 80 ml dioxan sætter man 20 g diethyl-amin og koger blandingen i 3 timer. Så inddamper man den i vakuum til tørhed og chromatograferer resten (12 g) på en tør 300 g silicagelsøjle med benzen/chloroform (1:1) som flydemiddel. Den i overskriften nævnte forbindelse udfældes først. 9,0 g = 66% af det teoretiske udbytte med smp. 191-192°C fås efter omkrystallisation med alkohol. Dihydrochloridet med smp. 225°C (sønderdeling) fås ud fra chloroformopløsningen med et overskud af etherisk saltsyre. Udgangsforbindelsen fremstilles som følger:
En opløsning af 6 g 2,6-diamino-4-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol i 50 ml dimethylformamid behandler man ved 5°C med 10 ml chloracetylchlorid. Blandingen opvarmer man 2 timer på vandbad.
Ved afkøling krystalliserer 2,6-dichloracetylamino-4-methyl-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol ud. Forbindelsen vaskes og omkrystalliseres med dimethylformamid.
Udbytte: 6,5 g = 66% af det teoretiske udbytte, smp. 330°C.
DK 157762B
15
Eksempel 11 2-(Diethylaminoacetylamino)-6-(piperidinoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol.
a) 2-Chloracetylamino-6-amino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
Til en omrørt opløsning af 2,2 g 2,6-diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d,]-bisthiazol i 20 ml dimethylformamid sætter man ved 5°C langsomt 1,2 g chloracetylchlorid til. Den fremkomne suspension opvarmer man 1 time på vandbad, afkøler så og filtrerer fast 2,6-bis- (chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol fra. Under omrøring tilsættes til filtratet 0, 5 g mættet natriumcarbonatop-løsning. Efter 1 time frafiltreres bundfaldet, det opløses i 30 ml dimethylformamid/dioxan, befries fra spor af uopløseligt materiale og udfældes igen med vand. Krystallerne opløses i dimethylformamid, og opløsningen behandles med overskydende 2 n saltsyre. Hydrochlo-ridet vaskes og tørres. Udbytte: 1,0 g = 30% af det teoretiske, smp. 300°C.
b) 2-(Diethylaminoacetylamino)-6-amino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
Man koger en blanding af 0,5 g 2-chloracetylamino-6-amino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 0,7 g diethylamin i 3 ml dioxan 2 timer under tilbagesvaling. Så afdamper man opløsningsmidlet i vakuum, opløser resten i ethylacetat, vasker med vand og tørrer over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet får man 0,3 g = 60% af det teoretiske udbytte af den i overskriften nævnte forbindelse med smp. 203-205°C (fra ethanol/dimethylformamid).
c) 2-Diethylaminoacetylamino-6-chloracetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
Til en omrørt opløsning af 950 g 2-diethylamino-acetylamino- 6-amino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol i 5 ml dimethylformamid sætter man ved 0-5°C 500 mg chloracetylchlorid. Man opvarmer blandingen 30 minutter på vandbad, afkøler den, behandler den med 50 ml vand og gør den basisk med pyridin. Bundfaldet opsamles, vaskes og omkrystalliseres med dimethylformamid.
Udbytte 500 mg = 43% af det teoretiske udbytte, smp. 280-282°C.
d) Til en opløsning af 5,0 g 2-diethylaminoacetylamino-6-chlor-acetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol i 70 ml dioxan sætter man 6 g piperidin og koger blandingen 2 timer under tilbagesvaling. Den ved inddampning i vakuum opnåede rest opløses i chloroform og
1C DK 157762 B
16 chromatograferes på en tør 150 g silicagelsøjle med chloroform som flydemiddel. Den første fraktion opsamles, basen (4,6 g med smp. 221-223°C, fra acetonitril) opløses i chloroform og udfældes med overskydende etherisk saltsyre som hydrochlorid.
Udbytte: 5,0 g = 70% af det teoretiske udbytte, smp. 280°C (sønderdeling) .
Eksempel 12 2,6-Bis-(dimethylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
Til en omrørt opløsning af 11 g 2,6-diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-og 14 g N,N-diethylglycinsyreester i 50 ml dimethylsulfoxid sætter man portionsvis under nitrogen natriumhydrid (5 g af en 50%'s suspension i olie. Blandingen holdes derpå ved 5-10°C. Man lader blandingen henstå natten over ved stuetemperatur, udhælder den i 600 ml vand og ekstraherer med chloroform. Den vandige opløsning neutraliseres med fortyndet saltsyre, den frie base frafiltreres og omkrystalliseres med ethanol/dimethylformamid (1:1).
Udbytte: 6,5 g = 33% af det teoretiske udbytte, smp. 288-290°C.
Omkrystallisation fra ethanol/vand (4:1) i nærværelse af et overskud af koncentreret saltsyre fører til det tilsvarende dihydro-chlorid med smp. 270-273°C (sønderdeling).
Eksempel 13 2,6-Bis-(ethylaminoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid.
Til en isafkølet og omrørt blanding af 16 g 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-dr]-bisthiazol og 20,5 g N-ethylglycinsyreester i 75 ml dimethylsulfoxid sætter man portionsvis natriumhydrid (7,3 g af en 50%'s oliesuspension) med en hastighed, der muliggør at temperaturen holdes mellem 5 og 10°C. Man lader blandingen henstå natten over ved stuetemperatur, udhælder den i 200 ml vand og neutraliserer med koncentreret saltsyre. Man opsamler bundfaldet og behandler det med 200 ml kogende dimethylformamid, filtrerer suspensionen varmt og omkrystalliserer bundfaldet med ethano1/2 n saltsyre (9:1) .
Udbytte: 3,7 g = 11,3% af det teoretiske udbytte af den i overskriften nævnte forbindelse med smp. 230-250°C (sønderdeling).
17 DK 157762B
Eksempel 14 2.6- Bis-(di-n-propylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d: 5 ,4-d']-bisthia-zol-dihydrochlorid.
Man koger en blanding af 7,2 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 10 g di-n-propylamin i 100 ml dioxan 2 timer under tilbagesvaling og inddamper i vakuum til tørhed. Resten opløser man i chloroform, vasker opløsningen med vand, tørrer den, koncentrerer den til et lille rumfang og chromatograferer over en 300 g silicagelsøjle med chloroform og chloroform/methanol 95:5 som flydemiddel. Den i overskriften nævnte forbindelse (2,5 g = 25,5% af det teoretiske udbytte) élueres, opløses i chloroform, behandles med gasformigt hydrogenchlorid, og det opsamlede hydro-chlorid omkrystalliseres med ethanol/vand. Smp. 210°C.
Eksempel 15 2-Amino-6-(di-n-propylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol..
I tilslutning til eluering af den i overskriften til eksempel 14 nævnte forbindelse udfældes den monoacetylerede analoge forbindelse. Den krystalliseres fra ethanol. Smp. 155-157°C.
På analog måde blev fremstillet: 2.6- bis-(cycloheptylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 240-242°C, 2.6- bis-(cyclohexylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 257-259°C,
2.6- bis-(cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 258-260°C
2.6- bis-(cyclopropylamino~acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 203-205°C,
Eksempel 16 a) 2,6-Bis-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
b) 2-Amino-6-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d'J-bisthiazol-monohydrat.
Man koger en blanding 8,0 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 9,0 g 3-methylpiperidin i 100 ml dioxan 2 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 14 og 15.
18
DK 157762 B
Udbytte: 5,0 g = 47% af det teoretiske udbytte af den under a) nævnte forbindelse med snip. 240-242°C (fra ethanol/dimethylformamid) og 3,8 g = 47% af det teoretiske udbytte af den under b) nævnte forbindelse med smp. 184°C (fra ethanol).
Eksempel 17 a) 2,6-Bis-(2-ethylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
b) 2-Amino-6-(2-ethylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
Man koger en blanding af 8,0 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-.[l.,2-d:5,4-d1 ]-bisthiazol og 10,0 g 2-ethylpiperidin i 100 ml dioxan 2 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 14. Den under a) nævnte forbindelse med smp. 201-203°C (47% af det teoretiske udbytte, fra ethanol) og den under b) nævnte forbindelse med smp. 223-225°C (37% af det teoretiske udbytte, fra ethanol) isoleres.
Eksempel 18 a) 2,6-Bis-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
b) 2-Amino-6-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
Man koger en blanding af 8,0 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 9,0 g 4-methylpiperidin i 100 ml dioxan 2 timer under tilbagesvaling og oparbejder reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 14 og 15. Der isoleres 2 produkter: a) 6,0 g =40,5% af det teoretiske udbytte, smp. 245-247°C (fra ethanol.
b) 3,6 g = 34% af det teoretiske udbytte, smp. 155-159°C (fra ethanol.
På samme måde som forbindelse a) fik man 2,6-bis-(2-methyl-piperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 242-245°C.
DK 157762B
19
Eksempel 19.
2.6- Bis-(4-methylpiperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol.
Man koger en blanding af 8,0 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 9,0 g N-methylpiperazin i 100 ml dioxan 2 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddamper man i vakuum til tørhed, resten opløser man i chloroform, vasker opløsningen med vand, tørrer den og afdamper opløsningsmidlet. Den faste rest (10 g) omkrystalliseres 2 gange med ethanol. Udbytte: 4,3 g = 40% af det teoretiske udbytte af den i overskriften nævnte forbindelse med smp. 256-258°C.
På analog måde får man 2,6-bis-(piperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4—d*]-bisthiazol, smp. 230-250°C (sønderdeling).
Eksempel 20 2.6- Bis-(di-isopropylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
Til en blanding af 11 g 2,6-diamino-benzo[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol og 19 g N,N-di-isopropylglycinsyreethylester i 50 ml dimethylformamid sætter men ved 10-15°C natriumhydrid (5 g af en 50%'s oliesuspension). Efter endt tilsætning omrører man blandingen natten over ved stuetemperatur. Man tilsætter 100 ml vand, bringer blandingen ved tilsætning af 6 n saltsyre på pH 2 og ekstraherer den med chloroform. Ekstrakten vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Resten chromatograferes på silicagel med chloroform og chloroform/ methanol 95:5 som flydemiddel. Den i overskriften nævnte forbindelse (10 g = 39,6% af det teoretiske udbytte) omkrystalliseres med ethanol og smelter ved 255-257°C.
På analog måde får man 2.6- bis-(isopropylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, smp. 255-257°C.
Eksempel 21 2.6- Bis-(diethylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
En blanding af 11,2 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d"]-bisthiazol (smp. 330°C) og 13,2 g diethylamin opvarmes i 100 ml 1,2-dichlorethan 2 timer under tilbagesvaling. Opløsningen afkøles til stuetemperatur, der vaskes med vand, tørres og
DK 157762B
20 inddampes i vakuum til tørhed. Resten omkrystalliseres 3 gange med ethanol. Man får 5,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse. Filtratet inddampes til tørhed, og resten tilsættes 50 ml kogende toluen. Den uopløselige del (1,4 g rå 2-amino-6-diethylaminoacetyl-amino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol) filtreres fra, filtratet inddampes, og resten omkrystalliseres 3 gange med ethanol. Man får yderligere 1,9 g af den rene i overskriften nævnte forbindelse.
Det samlede udbytte udgør 7,2 g = 53,5% af det teoretiske udbytte med smp. 223-224°C.
Eksempel 22 2.6- Bis-(diethylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
En blanding af 2,2 g 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 4,8 g Ν,Ν-diethylglycinethylester og 50 ml 0,6 n natriumethy-latopløsning omrøres 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes så, resten opløses i vand og neutraliseres med 15 ml 2 n saltsyre og ekstraheres med chloroform. Ekstraktet vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed i vakuum. Den faste rest omkrystalliseres 1 gang med ethanol. Man får 2,8 g = 52,5% af det teoretiske udbytte af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 23 2.6- Bis-(diethylaminopropionylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
En suspension af 5,5 g 2,6-diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol, 13 g 2-(Ν,Ν-diethylamino)-propionsyreethylester og 125 ml 0,6 n natriummethylatopløsning omrøres 20 timer ved -6°C. Derpå inddampes blandingen i vakuum til tørhed, resten opløses i vand, neutraliseres med ca. 37 ml 2 n saltsyre og ekstraheres 3 gange med chloroform. De samlede ekstrakter vaskes, tørres, og opløsningsmidlet afdampes. Resten omkrystalliseres 3 gange med ethanol/dimethyl-formamid. Man får 24 g = 22% af det teoretiske udbytte af den i overskriften nævnte forbindelse med smp. 300-320°C (sønderdeling).
Farmaceutiske anvendelseseksempler a) Dragéer 1 Dragé kan indeholde:
Aktivt stof ifølge krav 1 100,0 mg
DK 157762 B
2.4 Mælkesukker 60,0 mg
Majsstivelse 35,0 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg 200.0 mg
Fremstilling:
Blandingen af aktivt stof med mælkesukker og majsstivelse granuleres med en 10%'s vandig gelatineopløsning gennem en sigte med 1 mm maskevidde, tørres ved 40°C og rives endnu en gang gennem en sigte. Det således opnåede granulat blandes med magnesiumstearat og presses. De således opnåede kerner overtrækkes på almindelig måde med et hylster, der anbringes ved hjælp af en vandig suspension af sukker, titandioxyd, talkum og gummiarabicum. De færdige dragéer poleres med bivoks.
b) Tabletter
Aktivt stof ifølge krav 1 100,0 mg Mælkesukker 70,0 mg
Majsstivelse 50,0 mg
Opløselig stivelse 7,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg 230.0 mg
Fremstilling:
Aktivt stof og magnesiumstearat granuleres med en vandig opløsning af opløselig stivelse, granulatet tørres og blandes grundigt med mælkesukker og majsstivelse. Blandingen presses således til tabletter med vægt på 230 mg, der hver indeholder 100 mg aktivt stof.
c) Salver
Sammensætning: g/100 g salve
Aktivt stof ifølge krav 1 2,000 g
Rygende saltsyre 0,011 g
Natriumpyrosulfit 0,050 g
Blanding af lige dele ætylalkohol og stearylalkohol 20,000 g
Hvid vaseline 5,000 g
Kunstig bergamotteolie 0,075 g
Destilleret vand ad 100,000 g
Bestanddelene forarbejdes på almindelig måde til en salve.
^DK 157762B
22 d) Kapsler
Aktivt stof ifølge eksempel 1 100,0 mg Mælkesukker 250,0 mg
Majsstivelse 40,0 mg
Talkum 10,0 mg
Aktivt stof, mælkesukker og majsstivelse blandes først i en blandemaskine og derpå i et .findelingsapparat. . Blandingen overføres endnu en gang til blandemaskinen, blandes grundigt med talkum og fyldes maskinelt i hårde gelatinekapsler.
e) Suppositorier
Aktivt stof ifølge eksempel 1 0,1 g
Kakaosmør (smp. 36-37°C) 1,6 g
Carnaubavoks 0,1 g
Kakaosmør og carnaubavoks smeltes, blandes grundigt og afkøles til 45°C. I denne masse indrøres det fint pulveriserede aktive stof. Derpå hældes blandingen i let forafkølede suppositorie-forme: af egnet størrelse og henstår til afkøling.
Claims (4)
- 23 DK 157762 B (
- 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-bis-(amino-acylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazoler og/eller 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazoler med den almene formel I _f N--N R1 Ir11 hvor grupperne R^, der kan være ens eller forskellige, hver betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, 2 grupperne R , der kan være ens eller forskellige, betyder gruppen zRS CO A ^^6/ eller en af grupperne R^ er nævnte gruppe og den anden et hydrogenatan, grupperne R3 og R4, der kan være ens eller forskellige, hver betyder et hydrogen-, chlor- eller bromatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en trifluormethyl- eller en cyanogruppe, R5 betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en cycloalkyl- C gruppe med 3-7 carbonatomer, R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en eventuelt C^-C^-alkylsubstitueret piperidino- eller piperazinogruppe, og A betyder en alkylengruppe med 1-2 carbonatomer, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) overfører en forbindelse med den almene formel II f N-Π^Ι- > ΛλΛ,λ/ 11 0 Γ i« '"ί “0 ί ί Hal Hal
- 24 DK 157762 B 13 4 hvor grupperne R , R , R og A har den ovenfor angivne betydning, og Hal betyder et halogenatom, med en amin med den almene formel III BN III f '5 6 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, til et slutprodukt med ddn almene formel I, eller b) omsætter en 2,6-diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol med den almené formel IV R3 N_-? R1 1 11 I ,R1 IV 13 4 hvor grupperne R , R og R har den ovenfor angivne betydning, med en aminosyre med den almene formel V ϋ HO-C-A-H,; V \r.6-' 5 6 hvor Ar R og R har den ovenfor anførte betydning, eller med et egnet reaktionsdygtigt derivat af denne syre, til et slutprodukt med den almene formel I, hvorefter man om ønsket overfører det således opnåede slutprodukt med den almene formel I til et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 2. 2,6-Bis-(halogenacylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d1]-bisthiazo- ler til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af 2,6-bis- (aminoacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']“bisthiazoler med den i krav 12 3 4 1 anførte almene formel I, hvori R , R , R og R har de i krav 1 anført betydninger, ved den i krav 1 a) anførte fremgangsmåde, kendetegnet ved, at de har den almene formel II R3
- 25 DK 157762 B n--N 8UMsA/ 11 °T ^ Y° Hal Hal 1. i hvori R , EJ, R , A og Hal har de i krav 1 anførte betydninger.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2736652 | 1977-08-13 | ||
| DE19772736652 DE2736652A1 (de) | 1977-08-13 | 1977-08-13 | 2,6-bis-(aminocylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK356578A DK356578A (da) | 1979-02-14 |
| DK157762B true DK157762B (da) | 1990-02-12 |
| DK157762C DK157762C (da) | 1990-07-09 |
Family
ID=6016379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK356578A DK157762C (da) | 1977-08-13 | 1978-08-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler og/eller 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler og 2,6-bis-(halogenacylamino) -benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af saadanne forbindelser |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4344946A (da) |
| JP (1) | JPS5432495A (da) |
| AT (1) | AT356664B (da) |
| AU (1) | AU518652B2 (da) |
| BE (1) | BE869714A (da) |
| BG (1) | BG30774A3 (da) |
| CA (1) | CA1097635A (da) |
| CH (1) | CH639976A5 (da) |
| CS (1) | CS209542B2 (da) |
| DD (1) | DD140253A5 (da) |
| DE (1) | DE2736652A1 (da) |
| DK (1) | DK157762C (da) |
| ES (1) | ES472544A1 (da) |
| FI (1) | FI63415C (da) |
| FR (1) | FR2400027A1 (da) |
| GB (2) | GB2062639B (da) |
| GR (1) | GR65027B (da) |
| HU (1) | HU176066B (da) |
| IE (1) | IE47308B1 (da) |
| IL (1) | IL55335A0 (da) |
| IT (1) | IT1107969B (da) |
| LU (1) | LU80103A1 (da) |
| NL (1) | NL189611C (da) |
| NO (1) | NO153851C (da) |
| NZ (1) | NZ188122A (da) |
| PL (1) | PL118018B1 (da) |
| PT (1) | PT68418A (da) |
| RO (1) | RO75639A (da) |
| SE (1) | SE442511B (da) |
| SU (1) | SU847924A3 (da) |
| ZA (1) | ZA784569B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2833671A1 (de) * | 1978-08-01 | 1980-02-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2,6-bis- (aminoacylamino) - benzo - eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6- (aminoacylamino) - benzo - eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu - bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| JPS59138758U (ja) * | 1983-03-08 | 1984-09-17 | 株式会社トクヤマ | 酸素検知装置 |
| US4628052A (en) * | 1985-05-28 | 1986-12-09 | Peat Raymond F | Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities |
| CA2654212A1 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New chemical compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2562830A (en) * | 1951-07-31 | Derivatives | ||
| US2140540A (en) * | 1937-02-19 | 1938-12-20 | Du Pont Film Mfg Corp | Color photography |
| US2182815A (en) * | 1938-11-23 | 1939-12-12 | Du Pont Film Mfg Corp | Color-forming photographic compositions and processes |
| US3501293A (en) * | 1967-09-18 | 1970-03-17 | Ibm | Photoconductive benzobisthiazoles and their use in electrophotographic processes |
| US3489558A (en) * | 1967-09-18 | 1970-01-13 | Ibm | Photoconductive benzobisthiazoles and their use in electrophotographic processes |
| CH606335A5 (da) * | 1974-10-17 | 1978-10-31 | Ciba Geigy Ag |
-
1977
- 1977-08-13 DE DE19772736652 patent/DE2736652A1/de active Granted
-
1978
- 1978-08-02 GR GR56913A patent/GR65027B/el unknown
- 1978-08-03 AT AT562778A patent/AT356664B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-09 DD DD78207187A patent/DD140253A5/de unknown
- 1978-08-09 CH CH845878A patent/CH639976A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-10 RO RO7894947A patent/RO75639A/ro unknown
- 1978-08-11 DK DK356578A patent/DK157762C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 JP JP9812178A patent/JPS5432495A/ja active Granted
- 1978-08-11 CA CA309,176A patent/CA1097635A/en not_active Expired
- 1978-08-11 IT IT50705/78A patent/IT1107969B/it active
- 1978-08-11 IE IE1635/78A patent/IE47308B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 HU HU78BO1730A patent/HU176066B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 AU AU38822/78A patent/AU518652B2/en not_active Expired
- 1978-08-11 GB GB8040967A patent/GB2062639B/en not_active Expired
- 1978-08-11 NL NLAANVRAGE7808391,A patent/NL189611C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 SE SE7808589A patent/SE442511B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 SU SU782646503A patent/SU847924A3/ru active
- 1978-08-11 ZA ZA784569A patent/ZA784569B/xx unknown
- 1978-08-11 FI FI782459A patent/FI63415C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 GB GB7833028A patent/GB2002383B/en not_active Expired
- 1978-08-11 LU LU80103A patent/LU80103A1/de unknown
- 1978-08-11 BE BE78189868A patent/BE869714A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 CS CS785273A patent/CS209542B2/cs unknown
- 1978-08-11 PT PT68418A patent/PT68418A/pt unknown
- 1978-08-11 NO NO782734A patent/NO153851C/no unknown
- 1978-08-11 FR FR7823802A patent/FR2400027A1/fr active Granted
- 1978-08-11 IL IL7855335A patent/IL55335A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 NZ NZ188122A patent/NZ188122A/xx unknown
- 1978-08-12 ES ES472544A patent/ES472544A1/es not_active Expired
- 1978-08-12 PL PL1978209009A patent/PL118018B1/pl unknown
- 1978-08-14 BG BG7840662A patent/BG30774A3/xx unknown
-
1980
- 1980-08-28 US US06/182,077 patent/US4344946A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yale et al. | 2-Amino-5-substituted 1, 3, 4-oxadiazoles and 5-imino-2-substituted Δ2-1, 3, 4-oxadiazolines. A group of novel muscle relaxants | |
| US9765063B2 (en) | Amido compounds as RORγt modulators and uses thereof | |
| CA2734500A1 (en) | Compounds that modulate intracellular calcium | |
| JPH0412269B2 (da) | ||
| JP2021513530A (ja) | テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用 | |
| NO316913B1 (no) | Benzotiadiazoler og derivater | |
| WO1986001510A1 (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| DK157762B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler og/eller 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler og 2,6-bis-(halogenacylamino) -benzo-oe1,2-d:5,4-d'aa-bisthiazoler til anvendelse som mellemprodukt til fremstilling af saadanne forbindelser | |
| JPH0586067A (ja) | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 | |
| US5126448A (en) | Pyridine derivatives | |
| NO164167B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av derivater av 4-fenylkinazolin. | |
| KR820000499B1 (ko) | 2,6-비스-(아미노 아실아미노)-벤조-[1,2-d : 5,4-d']-비스티아졸 및 2-아미노-6-(아미노 아실아미노)-벤조-[1,2-d : 5,4-d']-비스-티아졸의 제조방법. | |
| NO844984L (no) | Nye 1,4-naftokinonderivater og fremgangsmaate til deres fremstiling | |
| JPS61205275A (ja) | 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩 | |
| NO176050B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye basiske substituerte 5-halogentienoisoltiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd | |
| CA2755968A1 (en) | Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
| JPH0495071A (ja) | カルバミン酸誘導体 | |
| DK158311B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner | |
| DK157683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzoquinolizinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| NL8003496A (nl) | Nieuwe pyridylaminotriazoolderivaten, alsmede genees- middelen die deze bevatten. | |
| JPH0366687A (ja) | ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用 | |
| US3546333A (en) | D-glucofurano amidazoline anti-inflammatory agents | |
| JPS61161285A (ja) | ピラゾロ〔４，３−ｃ〕シンノリン−３−オンの誘導体、それらの塩類、これらの製造法、薬剤としての使用、これらを含有する組成物及び中間体生成物 | |
| JPS6348277A (ja) | ８−ピペラジニル−１，７−ナフチリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |