SU847924A3

SU847924A3 - Способ получени производных бисти-АзОлА или иХ СОлЕй

Info

Publication number: SU847924A3
Application number: SU782646503A
Authority: SU
Inventors: Каллен Эрнест; Поссенце Джинэс; Брайен Стюарт Пэтрик
Original assignee: К.Х. Берингер Зон (Фирма)
Priority date: 1977-08-13
Filing date: 1978-08-11
Publication date: 1981-07-15
Also published as: DE2736652A1; NO782734L; FI782459A; SE442511B; GB2002383B; JPS5432495A; FR2400027A1; AU3882278A; HU176066B; PL209009A1; BG30774A3; CH639976A5; NL7808391A; DK157762C; ATA562778A; BE869714A; DD140253A5; IE781635L; NL189611C; FI63415C

Description

Изобретение относитс к способу получени новых соединений, а именно к способу получени производных бист азола общей формулы 1 /«. (I) R КуИ К.- одинаковые или различные и означаютатом водорсзДа или алкильны 1 радикал с 1-2 атомами углерода; Ra и Rj| - или одинковые и означают группу формулы -eO-A-N ;или один из радикалов R озна чает указанную группу, а другой атом водоррда; радикалы Rg и R«, одинаковые или различные,означают 1Гтсм водорода, хлора или брсма, метильную, метоксильную или ацетильную группу, оксикарбонильную группу алкоксикарбонильную группу с 1-2 ато мами углерода, аминокарбонильную, фенильную, трифторметильную, нитронитрило-или с1миногруппу. R,j - атом водорода или хлора, алкильна группа с. 1-3 атомами угле-, рода, алкоксиалкильна группа с 1-2 атомами углерода в каждой алкильной группе, циклопрсжильна , циклстаентильна , 2-метилциклопёитильна , З-метилциклопентильна , циклогексильнаЮ , 4-метилциклогексильна , циклогептильна или циклооктильна группа или фенильна группа, Rg - атом водорода, гшкильна группа с 1-3 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-2 атомами, углерода , или R, и Rg вместе с атомом азота , означают пирролидииовое, тиазо- лидиновое , мсч фолиновое, тисморфолиновое , гексаметилениминовое, пиперидиновое или пиперазийовое кольцо , причем пиперидиновое кольцо может (йлть замещено одной или двум метил ьными или этильными группг№« или оксиметилом, оксиэтилом, фенилом, пиперидиновым кольцом бензилом, зтоксикарбонилсм или циклогексилме тилом , а пиперазинойое.кольцо может быть замещено одной или двум метильными группами или этоксикарбонил ж , это1 сикарбонилметилом, f оксиэтилом . 2,2,2 - трифтор&тилсм. n-фторфенилом, n хлорфенилом, фенилом , трифторметилфенилом, ацетилфенилом , пиридилам-{2) или бензилом/ А - алкиленовый радикал с 1-2 атомами углерода, или их солей. Соединени формулы Т обладают биологически активными свойствами. Известен способ получени производных бензтиазола формулы Y NH-- yorfHj HaNA2Ajj,(w где А. - атом водорода или галоид С, -С4, - алкиЛ; трифторметил, алкокс группа или нитрогруппа, А,и А - атом водорода, , алкил , р -оксиэтил или бензил, или NA.Arj - гетероциклический ращикал, который заключаетс в том, что 2галоидбензтиазол подвергают взаимодействию с соответственно замещенны анилином jjl , Эти соединени обладают антидепр сантным, противосудорожным и антихолинэргическим действием. Цель изобретени - получение нов соединений, раойир ющих арсенал средств воздействи на живой органи Цель достигаетс тем, что согла но способу получени производных бистиазола формулы 1 или их солей, соединение общей формулы ReН(0 где R , R, RS имеют указанны значени ; Rg и - или одинаковые и означают группу формулы -СО-А-На1, где А имеет указанные значени НаЙ-атом галогена, или один из р дикалов Rq или R..J означает указанную группу) а другой атом водорода, псад&ергают вз имодействию с амином формулы NH . где R,J и Rg имеют указанные значани , при температуре от до тем пературы кипени реакционной смеси среде растворител с последующим вы делением продукта в свободном виде или в виде соли. Реакцию можно проводить э среде инертного растворител , такого, -ка например низший спирт, диоксан, дим тилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид , тетрагидрофуран, этилацетат , хлороформ, дихлорэтан, метил изобутилкетой, метиленхлорид, бензо толуол или ксилол. 8зависимости от вида примен емого растворител , нар ду с бисаминоациламиновым соединением можно также получать соответствующее моноаминоациламиновое соединение. да солеобразовани можно примен ть , например, галогенводородные кислоты , такие как хлористоводородна или брсмистоводородна , азотна , серна , фосфорна , винна лимонна , нтарна , метан-, бензол-, или толу апс у ль фокис л от ы. Пример 1. 2,6-бис- (Диэтиламиноацетиламино )-бензоГ1,2-д:5,4-d Д бистиазол. а) Смесь из 23 г 2,6 бис-(хлорацетиламино )-бензо l,2-d:5,4-d бистиазола (т.пл. 330°С) и 30 г ди- этиламина в 100 мл диметилформамида нагревают в скл нке дл работ под давлением в течение ночи до . Реакционную смесь охлаждают, выливают затем в 500 мл воды и экстрагируют 4x300 мл хлороформа. Комбинированные экстракты прс 4ывают водой и упаривают в вакууме, 19 г остатка обрабатывают 20 мл хлороформа, нерастворимые частицы отфильтровывают и фильтрат подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (500 г) хлороформе /мета иол ом 97S3, 9г (33%) 2,6 диэтиламинового соединени выдел ют и перекристаллизовывают из этансдла, т. пл. 223-225с. Дигидрохлорид получают путем обработки хлороформного раствора основани избытком эфирного раствора сол ной кислоты. Последовательно перекристаллизовывают из диоксана/воды и метанола. Т. пл. 270с (с разложена eMJl б)Если провод т то же взаимодействие в этаноле с обратным холодильником и реакционную смесь раздел ют по описанному способу, то получают целевые продукты примеров 1 и 2 с выходом 25% и 18% соответственно, BjСмесь из 3,7 г 2,6-бис-(хлорацетиламино )-бензо fl,2-d-5 r4-d бистиаэола и 5 г диэтиламина в,50 мл диоксана кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток раствор ют в хлороформе, раствор промывают водой и сушат над сульфатом натри . Остаток после упаривани раствор ют в 5 мл хлороформа. Этот раствор подвергают хроматографиина колонке с силикагелем (100 г) хлороформом в качестве элюата. Фракции исследуют с помощью тонкослойной хроматографии хлороформ/метанол (97:3). Из основной фракции получают 2,8 г (63,3%)с т.пл. 223-225°С (из этансз а) целевого продукта примера 1, Его снова раствор ют в хлороформе , обрабатывают избытком эфирного раствора сол ной кислоты и получают 3 г гидрохлорида с т.пл. 270°С (с разложением), Использованное исходное соединени получают следующим образом. В суспензию из 15 г 2,б-диам1 нобензор ., 2-d: 5 ,4-d 3 бистиазола в 130 мл диметилформаи ида при и интенсивном перемешивании добавл ют 20 мл хлорацетилхлорида. Затем смесь нагревают в течение 1 ч на вод ной бане, охлаждают и фильтруют, прслолва ют бензолом и сушат. Получают 24 г 2,6-ди-(хлорацетиламино)-беизо 1,2-d:5 ,4-d бистиазола с т.пл. 330°С (из диметилформамида/воды), Смесь из 222 мг 2,6-диаминобензо l,2-d:5,4-dJ бистиазола и 500 мг /низ;рофенилового эфира хлоруксусной -кислоты в 5 мл диоксана в течение 15 мин нагревают с обратным холодиль ником. Охлажденную смесь отфильтровывают и выделенные кристаллы промывают и высушивают. Получают 350 мл (93%) 2,б-ди-{хлорацетиламино}-бензЬ Clf2-d:5 ,4-dД бистиазола с т. пл, ззо°с. 222мг 2,6-Диaминo l,2-d:5,4-d бистиазола и 513 мг ангидрида хлор-уксусной кислоты в 2 мл сухого диметилформамида нагревают в течение ;10 мин с обратным холодильником. Полученную суспензию смешивают с этано лом и выделенные кристаллы отфильтро вывают, промывают и высушивают. Получают 300 мг (80%) 2,6-дихлорацетил аминобензо- 1,2-d: 5,4-d бистиазола с т.пл. ЗЗООС. Пример 2. 2-амино-б-диэтиламиноацетиламинобензо 1,2-d:5 ,4-d J бистиаэол. Нерастворимый в хлороформе продук из примера 1 перекристаллизовываю.т из этанола/диметилформамида. Получаю 2-е1мино-6-диэтиламиноацетиламиновое соединение (2,5 г, 12%). Т. пл. 2032050с . Пример 3. 2,6-бис-CN -мeтил -N-(N, М-диэтилс1Миноадетил )-aминcЗбeнзo Ц , 2-d :5 ,4-d3 бистиазол. Смесь из 10 г 2,б,-бис-Сы -метил-N (N, N - дихлорацетил )-амино .-бенз fl,2-d :5 ,4-d О бистиазола и 10 г диэтиламина в 100 мл диоксана в течение ночи нагревают в сосуде высокого давлени до 10 О С. Полученную смесь выпаривают в вакууме и остаток раствор ют в хлороформе. Раствор промывают водой сушат и сгущают в вакууме ,Остаток три раза перекристалли зовывают из диметилформамида. Выход 5,). . 267-2б9°С. Хлороформный раствор продукта обрабатывают эфирным раствором сол ной кислоты и гидрохлорид промывают и высушивают. Т. пл. 244-246°С. Исходные соединени получают еледующим образом. В размешанную, охла денную льдом суспензию из 6,5 г 2,6-бис-(диметиламино)-бензо Cl,2-d: :5,4-dJ. бистиазола в 50 мл дш- етилформамида добавл ют 8 мл хлорацетилхлорида . Смесь в течение 1,5 ч нагревают до и затем выпивают в веду. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 10 г С95%) 2,б-бис- М-метил-Н-(М, N дихлорацетш1 )-амино - 6eH3otl,2-d; . :5,4-d3 бистиаэола с т.пл. (разложение из диэтилформамида). Аналогично получают: 2,б-бйс-1м-этил-Н-(Ы,Ы-диэтиламиноацетил )-амино}-бензо 1,2-d:5 , бистиазол, Т. пл. 133135С/ выход 45%, 2,б-бис-Сн-этил-Н-(Н, М -диэтиламиноацетил )-аминрУ-4-брсмбензо 1,2-d:5 ,4-d бистиазол, Т.пл, 158-1боР С выход 43%, Пример 4, дагидрохлорид 1,5 2,6-бис- пипеЬ йдиноацетиламино -6eH3o l,2-d:5,4-d бистиазола, а) Oiecb из 7,5 г 2,б-бис-(дихлор aцeтилaминo)-бeнзo l,2-d: 5,4-d J бистиазола и .14 г пиперидина в 50 мл диоксана в течение 8 ч нагревают до , К охлажденной реакционной смеси добавл ют 25 мл воды и 100 мл этилацетата . Осадок промывают и перекристаллизовывают из этанола в присут- . ствии нескольких капель сол ной кислоты и затем из этанола/воды. Выход 4,0 г 137%);г, йл, 293-295° С. б)Смесь из 0,9 г 2,6-бис-(хлорацетиламино ) -бенз о l,2-d:5 ,4-dJ бисТиазола и 2 г пиперидина в 5 мл диметилформамида нагревают при ца вод ной бане в .течение 15 ч. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфирным раствором сол ной кислоты. Осадок два раза перекристаллизовывают из воды. Выход 0,9 г (68%),,т,пл., 292-2951 0.... Аналогично получают следующие соединени : 2,6-бис-(пйрролидйноацетиламино)бензо Fl,2-d:5,4-d бистиазол, т,пл, 290-2ЙОС, выход 36%; 2,6-бис-(тиазолидиноацетиламино)бензоtllf2-d:5 ,4-d3 бистиазол, т.пл, 263-2650С, йыход 39%; 2,6-бис-(тиомсрфолиноацетиламиноI-бензо l,2-d:5,4-d3 бистиазол, т,пл, 303-305С, выход 40%; 2,6-бис-(4-фeнилш пepидинoaцeтилaминo )-бeнзo -d:5,4-d бистиазол , т,пл, 288-290°С,.выход 35%; 2/6-бис-(морфолиноацетилал1Мно)-бензо р., 2-d: 5 ,4-d бистиазол, т.пл, 280°С, выход 38%; 2,6-бис-(пиперидинопиперидиноацвтилaминo )-бeнзo l,2-d: 5 ,4-d бистиазо , т.,пл, 272-274°С выход 38%; 2,6-бис-(3,6-диметилпиперидинбацвтиламино )-бензо (il,2-d:5 ,4-d J бистиазол , т,.пл, 262-265°С, выход 358; 2,6-бис-(4-бензилпиперидиноацетилaминo )-бeнзQClr2-d:5 ,4-d , бистиазол, ,юг, 233-235°С, выход 37%;

2,6-бис-{2-этоксикарбонилпиперидиноацетилало1но )-бензо 1,2-ё:5 ,4rd бистиазо , т.пл. 138-140 0, выход 40%

Пример 5. Дигидрохлорид,1,5 2, б-бис- (N-метил-N -циклогексиламино) ацетиламино -бензо{1,2-ds5 ,4-d | бистиазола .

Смесь из 9,0 г 2,6-бис-(хлорацетиламино )-бензо 1, 5 ,4-d бистиазапа и 20 г N -метилциклогексиламин,а в 100 мл диоксана в течение 8 ч нагревают на вод ной бане. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме,к остатку добавл ют хлороформ и воду. Органическую фазу -промывают, высушивают и выпаривают. Получают 14 г остатка,, которьлй хроматографируют на колонке с силикагелем (400 г),с хлороформом в качестве элюата, Элюированный продукт , (б,8 г, 58%) обрабатывают в хлороформе эфирной сол ной кислотой, гидрохлорид промывают и высушивайте Т,пл. гидрохлорида 230-235°Се

Аналогично получают:

2,6-бис-(N-метил-N-циклооктиламиноацетиламино )-бензоГ , 2-d : 5 ,4-d3 бистиазол , т.пл, 137-139С, выход 60%;

2,6-бис-(М-метил-К-циклонентиламиноацетиламино ) -бензо 1,2-d : 5 ,4-d Д бистиазол, т. пл. 189-191°С, выход 61%.

П р и м е р 6, Дигидрохлорид 2,6бис- (диэтилами-ноацетиламино)-4-хлор-8-тpифтopмeтилбeнзo l ,2-d:5 ,4-d 1 бистиазола.

Размешанную смесь из 8,5 г 2,6бис- (дихлорацетиламино)-4-хлор-8-три фтopмeтилбeнзo l,2-d. 5 ,4-d бистиазола и 11 г диэтиламина в 100 мл диоксана в закрытрм сосуде нагревают в течение 4 ч до 100°С. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток .-раствор ют в хлороформе и раствор промывают, затем сушат над сульфатом натри . При выпаривании получают 7,5 г сырого продукта. Снова раствор ют и хроматографируют на снабженной 200 г силикагел калоике хлороформом в качестве элюата. Основную фракцию обрабатывают эфирным раствором сс ной кислоты. Выделенный гидрохлорид про1 ывают и высушивают. Выход 6г С54%) , т.пл. 240-245°С(разложение).

Исходные соединени получают следующим образом.

В смесь из 6 г 2,6-диaминo-4-xлop-8-тpифтopмeтилбeнзo ,2-d:5 ,4-d J бистиазапав 100 мл диметилформамида размешива , при охлаждении добавл ют 10 мл хлорацетилхлорида. Затем смесь нагревают в течение 1 ч до 6СГС и оставл ют сто ть в течение .ночи, рсадок перекристаллизовывают из диметилформамида . йлхол 8,5 г, 96%, т.пл. 350 С

2,6-Диамино-4-хлор-8-трифторметилбензо tl,2-d:5,4-d бистиаэол (т.пл. 340°С) получают путем взаимодействи охлажденной смеси из 2-хпор-5-трифторметш1-м-фенилендиамина и тиоцианата кали в уксусной кислоте и метаноле с раствором из брома в уксусной кислоте.

Пример 7. Дигидрохпорид 2,6бис- (диэтиламиноацатиламино)-4-хлор-8-циaнoбeнзo l ,2-d:5,4-d З/тбйстиазола

Смесь из 8 г 2 ,6-бис-(хлорацетиламино )-4-хлор-8-цианобенэо ri,2-d:5 ,4-d 3 бистиазбла и 10 г диэтиламина в 100 мл диоксана подвергают взаимодействию аналогично примеру 6. Выход 3,8 г (,35%), т.пл. 260-265С.

В размешанную суспензию из 2,6 г .2,6-диамино-4-хлор-8-цианобензоLl,2-d:5 ,4-d бистиазола в 30 мл диметилформамида при 10°С добавл ют 4 мл хлорацетилхлорида. Смесь в течение 4 ч нагревают до 80°С, охлаждают, осадок перекристаллизовывают из диметилформамида . Полученный 2,6-бис-(хлорацетиламино )-4-хлор-8-цианобензо 1,2-d:5 ,4-d бистиазол плавитс при . Выход 2,3 г (58%).

2,6-Диамино4-хлор-8-цианобензо l,2-ds5,4-d бистиаэол (т.пл. получают путем взаимодействи 2-хлар5-циано-м-фенилендиамина и тиоцианата кали в уксусной кислоте и мета- ноле с раствором из брома и уксусной кислоты.

Аналогично получают:

2,6-бис-(диэтиламиноадетиламино)-4 ,8-диxлOpбeчзoUl,2-d: 5 ,4-d . бистиа зол, т.пл. 278-2800с, выход 35%;

2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-метил-8-хлорбенз ,2-d:5,4-d3 бистиазол , т.пл. 245-2470с, выход 32%;

2 ,6-бис- (диэтиламиноацетиламинс)) -4-нитpoбeнзoLl,2-d:5 ,4-d 3 бистиаэол т.пл. 276-2780С, выход 33%

2,6-(диэтиламиноацетиламино)-4-бромбензоС ,2-d : 5 ,4-d Д бистиазол, т.пл. 192-194с, выход 40%;

2,6-бис- (u этилaминoaцeтилaминo)-4-xлopбeнзoCl ,2-d;5,4-d 3 бистиазол т.пл. 212-215 С, выход 38%;

2,6-бис- (диэтиламиноацетиламино)-8-метоксибензо 1, 2-d: 5 ,4-d j бистиазол , т. пл. 176-1780С, выход 42%;

2,6-бис-(диэтиламиноадетиламино)-4-MeTOKCH6eH3OLl/2-d:5 ,4-d J бистиазол , т.пл. 175-177°С, выход 40%;

2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-8-бромбензо{1 ,2-d : 5 , 4-d бистиазол , т.пл. 196-198 С, выход 32%;

2,6-бис-(диэтиламиноадетиламино)-4-хлор-8-метоксибензо tl, 2-d:5 ,4-d J бистиазал, т.пл. 172-174°С, выход 36%;

2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)8-этoкcикapбoнилбeнзo l ,2-d: 5 ,4-d J бистиазал, т.пл. 215-217Сс, выход 39%;

2,6-бис-(диэтиламиноа1Гетилаш1но)-4-метш1-8-этоксикарбонилбензо Ll ,2-,

-d:5,4-dJ бистиазоп, т.пл. 256-257 С выход -35%;

2,б-бис-(диэтиламиноацетилами о)-4-хлор- 8-фенилбензо Г1, 2- d : 5 , 4-d J бистиазол, т.пл, 247-249°С, выход 37%;

2,б-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-хлор-8-этоксикарбонилбенэо fl,2-d:5 ,4-dJ бистиазол, т.гш. 268-270 0 выход 41%j

2,6-бис- (дйэтилаьФ1НОацетиламино) -4-бpoм-8-xлopбeнзo l ,2-d:5,4-d бистиазол , т.. Ш1. 265-2б7с, выход 39%

2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-aNmHo6eH3o l ,2-d:5 ,4-d 3 бистиазол т.пл. 160-162°С, выход 33%)

2,б-бие-(диэтиламиноацетиламино)-4-xnc -8-6poM6eH3oCl ,2-d:5,4-d бистиазол , т.пл. 278-280°С, выход 33%.

П р и-м е р 8. 2 ,б-бис-(Диэтиламиноацетиламино )-4-метилбенэо 1,2-d:5 ,4-d3 бистиазол.

К 11,5 г 2,б-бис-(хлорацетиламино) -4-мвтилбeнзofl,2-d:5,4-d бистиазол в 80 мл диоксана добавл ют 20 г диэтиламйна л смесь кип т т в течение 3 ч. Затем упаривают в вакууме досуха и остаток подвергают хроматопрйфии на сухой, наполненный 300 г колонке с силикагелем беизалом/хлороформом (1:1) в качестве элюата.

Получают указанное соединение, 9,0 г (68%), т.гш. 191-1920С (после перекристаллизации из спирта). Дигидрохлорид с точкой плавлени 225°С разложение) получают из хлороформного раствора действием избытка эфирного раствора сол ной кислоты.

Исходное соединение получают следуквдим образом.

Раствор из б г 2,6-диaминo-4-мeтилбeнзoCl ,2-d:5 ,4-d бистиазола в 50 мл диметилформамида обрабатывают при 5°С 10 мл хлорацетилхлорида. Смес нагревают в течение 2 ч на вод ной бане . После охлаждени выкристаллизовываетс 2,б-дихлорацетиламино-4-метил6eH3oCl ,2-d:5 ,4-d бистиазол. Промывают и перекристаллизовывают из диметилфсчрмамида. .Выход 6,5 г (66%), т.пл. ЗЗООС.

Аналогично получают:

2 ,(диэтилйминоацетиламино)-8-MeTokcH6eH3ori ,2-d:5,4-dj бистиазол , т. пл. ;17б-178°С, выход 68 %,

. 2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-мeтoкcибeнзoCl ,2-d: 5,4-d бистиазол , т. пл. 175-177°С, выход 66%. Пример- 9. 2-(Диэтиламиноаце тиламино)-6-(пиперидиноацётиламино)-бензо r2-d:5 ,4-d3 бистиазол.

а)2-хлррацетиламино-6-аминобензо Cl,2-d:5,4-d3 бистиазол.

В.размешанный раствор из 2,2 г 2 ,6-диаминобензо 1,2-d: 5,4-d J бистиазола в 20 мл диметилформамида при 5®С медленно добавл ют 1,2 г хлорацетилхлорида . Полученную суспензию нагревают в течение 1 ч на вод ной

бане, охлаждают и фильтруют твердый 2 ,6-бис- (хлорацетиламино)-бензо 1,2-d:5 ,4-d бистиазол. Размешива , к фильтрату добавл ют 0,5 г насыщенного раствора карбоната натри . Через час осадок отфильтровывают, раствор ют в 30 .мл диметилформамида/диоксана (1:1), освобО)вдают от частиц нерастворимого материала и снова осаждают водой. Кристаллы раствор ют в диметилформамиде и раствор обрабатывают избытком 2. н сол ной кислоты. ГидрохлоРИД промывают и высушивают. Выход 1,0 г (30%) , т. пл. .

б)2-(Диэтиламиноацетиламино)-б-аминобензоГ ,2-d: 5 ,4-d J бистиазол.

Смесь из 0,5 г 2-хлорацетиламино-6-аминобензо Ll,2-d:5,4-dJ бистиазола и 0,7 г диэтиламина в 3 мл диоксана кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником. Растворитель выпаривают в вакууме,остаток раствор ют в этилацетате, промывают водой и высушивают над сульфатом натри . После выпаривани растворител получают 0,3 г (60%)указанного соединени с т.пл. 203-2050С (из этанола/диметилформамида ).

в)2-Диэтиламиноацетиламино-6-хлорцетиламинобензо-С1 ,2-с1: 5 ,4-d 3 бистиазол .

В раствор из 950 мг 2-диэтиламиноацетиламино-6-аминобензо 1 ,2-d : 5 ,4-d бистиазола в 5 мл ди1мети л формамида , размешива , при 0-5 С добавл ют 500 мг хдорадетилхлсфида. Смесь нагревают в течение 30мин на вод ной бане, охлаждают, обрабатывают 50 мл воды и пиридином довод т рН до основной реакции. Осадок собирают, прО1 1вают и перекристаллизовывают из диметил формами да.-Выход .500 мг (43%) т.пл. 280-28200.

г)К раствору из 0,.5г 2-диэтила миноацетиламино-б-хлорацетиламинобензЪ ,2-d:5 , бистиазола в 70 мл диоксана добавл ют 6 г пиридина и

эту смесь кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником.полученный путем выпаривани в вакууме остаток раствор ют в хлороформе и на сухой колонке с силикагелем (150 г) хроматографируют хлороформом в качестве элюата. Первую фракцию собирают, основание (4-,б г, т.пл. 221-223 С, из ацетонитри па) раствор ют, в хлороформе и гидрохлорид осаждают избытком эфирнсж сол ной кислоты, йдхсд 5,о г (70%, т.пл. 280°С (разложение).

Аналогично получают 2-(диэтиламиноацетиламино ) -б- (.хлорацетиламино)-6eH3otl ,2-d:5,4-d бистиазол, Т..ПЛ. 28р-282°С, выхсй 45%.

П р им е р 10. Дигидрохлорид 2,6-. бис-(ди-п -пропиламиноацетиламино)-бензо tl,2-d:5,4-d бистиазола.

Смесь из 7,2 г 2,6-бис-(хлорацетиламино -6eHS o,2-d:5,4-d бистиазола и 10 г ди-п-пропиламина в 100 мл «иокеана в течение 2 ч кип т т с обратным холодильником, выпаривают в вакууме досуха, остаток раствор ют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат и концетрируют, и на колонке с силикагелем (300 г) хроматографируют хлороформом и хлороформом/метанолом (95:5) в качестве элюата„ Указанное соединение, 2,5 г (25,5%) , элюируют, раствор ют в хлороформе, обрабатывают газообразным тористым в.одородом и полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из этанола/воды т,Ш1. 2100С„

Пример 11 2-амино-б(ди- п -пропил aiviH ноацетил. амино) -бенз о 1,2-d;5 , бистиазол.,

После Злюировани указанного соединени примера 10 оса шают моноацети лированное соед инение«

Кристаллизуетс из этанола, т.пл, 155-157с«

Аналогично получают; 2 ,б--бис- (гексаметилениминоацетиламино )-бензоС1, ,4-d 3 бистиазоп т.пл, 245-2470С, выход 30%J

2, б-бис-(4-метилциклогексиламиноацетилами но) -6eH3oCl,2-d ; 5 (.4-d J биотйазол- т.пло 250-2520С, вйход 27%; 2,б-бис-(диклогептиламинсацетил- амино) -бензо ,2-d : 5 r4-d } бистиазол , т.пл, 240-242°С, выход 25%;

2 ,б-бис- (и.иклогексиламиноадетиламиио )-бензо 0.,2-dj 5 |,4-d бистиазол, т,пл. 257-259°С, выход 28%j

2 ,6-бис- (цикл:опентиламиноадетилаьЩ но)-бензо fl ,2-d; 5 ,4-d3 бистиазол, т. пл. 258-260°С, выход 15%;

2 ,6-бис- (циклопропиламиноадетилагдино )-бензо D-/ 2-d; 5 ,4-d 3 бистиазол, т, пл. 203-205С, выход 27%J

2 ,б-бис- {3-метилциклопектиламиноац тилaминo)-бeнзoi l,2-d;5,4-d3 бистиазол , т, пл, 220-222 0, выход 30%;

2,6-бис-(2-метилциклопентиламиноацетилам5-шо ) -бензо ,2-d; 5 ,4-d Ц бист азал, т. пл, 238-240°С, выход 29%;

2,6-бис- N-(этоксикарбонилметил)пиперазиноацетиламино -6eH3o l,2-d :5,4-dl бистиаэол, т.пл. 158-160°С, выход 30 %;

2,6-бис-(Н-карбозтоксипиперазиноацTknaMHHb )-6eH3otl,2-d:5,4-d бистиазол , т, пл, 238-24аС,- выход 32%,

Пример 12. Дигидрохлорид.1-,5 2,6-бис- N-(|Ь)-оксиэтил )-пипe- paзинoaцeтилaминoЗ-бeнзo l,2-d:5 ,4-d бистиазола,

Смесь из 9, 2 ,6-бис-(xлopaдe тилaминo}-бeнзo l, ,4-d бистиазола и 16 г N- jb -оксиэтилпиперазина в 200 мл диоксана кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток два раза перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают свободное основание с ТаПЛ. 2382400С , которое можно обычным образом перевести в соотватствуюйщй дигид

рохлорид1,5 . Т. пл. 265-2700С (разложение), выход 8,0 г (47,3%).

Аналогично получают, 2,6-бис- М2 ,2,2-трифторэтил)-пиперазиноацетиламнно1-бензоГ1 ,2-d : 5 ,4-d 3 бистиазол, т пл. 270-275°С (разложение), выход 49%.

Пример 13. а)2,6-бис-(3Метилгшпериди ,ноацетиламино)-бензо flf2-d;5,4-fJ3 бистиазол.

б Моногидрат 2-амино-6-(3-метилпипepидинoaцилaминo )-бeнзo l,2-d:5 ,4-d3 бистиазол.

Смесь из 8 г 2,6-бис-(хлорацетиламино )-6eH3o l,2-d:5,4-d бистиазола и 9 г 3-метилпиперидина в 100 мл диоксана кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную с несь раздел ют по методу примера 10. Выход 5,.0 г (47%) соединени а, т.пл. 240-242°С (из этанола/диметилформамида ) и 3,8 г (47%)соединени б, т.пл. 184°С (из этанола).

Пример 14, ,6-бис-(2-этилпиперидиноацетиламино )-бензо -ri;2-ds5,4-dJ бистиазол..

б) 2-амино-6-(2-этилпиперилиноацетиламино )-бензо 1,2-1а:5,4-4 бистиазол .

Смесь из 8,0 г 2,6-бис-(хлорацатилaMHHO .)-6eH3o l,2-d:5,4-dJ бистиазойа и 10,0 г 2-этилпиперидина в 100 мл диоксана кип т т в течение 2 ч с обратшлм холодильником. Реакционную смесь раздел ют по методу 10, выдел ; .ют соединение а (47% из этанола, . т, пл, 201-203°С и соединение б (37%)) из этанола, т, пл, 223-225С.

Аналогачно получают:

2,6-бис-(2-оксиметилпиперидиноацетиламино )-6eH3o l,2-d:5,4-d бистиазол , т, пл, 226-228 С, выход 48%J

2 ,6-бис- 2-(jb -оксиэтил)-пипвридиноацетиламиноД- бензо ,2-d:5 .4-d j бистиазол, т. пл. 185-187С, выход 52%)

2 ,6-бис- 2- (циклогексилметил)-пипериди ноацетилами 6eH3oCl,2-d: j5,4-dJ бистиазол, т. пл. (разложение), выход 45%.

Пример 15. а) 2 ,6-биc-Cl-(п-фтopфeнил )-пипepaзинoaцeтилaминoJ-бeнзo l,2-d: 5 ,4-dJ бистиазол,

б) 2-АМИНО-6-1-(п-Фторфенил)-пиперазиноацетиламино -бензо 1,2-d: s5,4-d3 бистиазол.

Смесь из 9,0 г 2,6-бис-(хлорацетилarvaiHo )-6eH3o l,2-d: 5 ,4-d бистиазола 9,0 г 1-(п-фторфенил)-пиперазина и 5,0 г триэтиламина в 200 мл диоксана кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником . Реакционную смесь затем выпаривают, остаток обрабатывают хлороформом и водой, нерастворимые частицы собирают и перекристаллизовывают из диметилформамида.

Получают 5,3 г (33%) соединени а, т. пл, 268-2705с (иь диметилформамида и этанола). Хлороформный фильтрат высушивают и упаривают досуха. Получают 9,0 г остатка, его обрабатывают 50 мд хлороформа . 1,6 г твердого вещества, ко торый идентичен с соединением а, получают путем фильтрации, фильтрат на колонке с силикагелем (100 г) хроматографируют хлороформом и хлороформом/метанолом (95:5) в качестве элюента . Перва фракци (1,5 г) идентич на с соединением а (общий выход 54%) втора фракци (1,1 г, 10,5%)соответствует моноацетилированному аналогу б , т. пл. 230°С (из этанола/ хлороформа), Аналогичным образом получают: 2,6-бис-tl-(п-хлорфенил)-пиперази ноацетиламиноЗ-бензо , 2-d : 5,4-d бистиазол, т. пл. .225-22Т С выход 35%; 2,6-бис-(м-фенилпиперазиноацетиламино )-бензо1.1,2-d:5,4-d} бистиазол т. пл. 293-295 С, выход 45%; 2,6-бис- - (3-трифторметилфенил) пипepaзинoaцeтилaминo -бeнзo l ,2-d: :5,4-dJ бистиазол, т. пл, 232-234®С выход 41%;2 ,6-бис-(2, 5 - диметилпиперазй ноаа1етиламино)-бензо 1,2-d: 5,4-d Q бистиазол-тетрагидрохлорид, т. пл. 2600С (разложение), выход 35%J гидрохлорид 2,6-биc-tN-(4- ацети фенил )-пиперазиноадетилам 1но -бензо ,2-d:5,4-d3 бистиазола, т. пл. 300°С. выход 19%; 2,6-бис-Сы-пиридил-(2)-пиперазино ацетиламино - 6eH3oCl,2-d:5,4-dJ би тиазол, т. пл. (разложение), выход 44%; 2,б-бис-(N-бензилпиперазиноацетил aMHHo)-6eH3oCl,2-d:5,4-d бистиазол т. пл. 247-2490С, выход 40%. Пример 16. а)2,6-бис-(4-Метилпиперидиноацетиламино )-бензо Г1 2-d:5 ,4-dJ бистиазол. б) 2-амино-б-(4-метилпиперидиноаце THnaMHHo)-6eH3ojJl,2-d:5,4-d бистиаэол . Смесь из 8,0 г 2,6-бис-(xлopaцeтил aминo)-бeнзoГl, ,4-d J бистиазола и 9,0 г 4-метилпиперидина в 100 мл диоксана кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником и реакционную смесь раздел ют по описанному способу (см. пример 10). Два продукта выдел ют:„ а 6,0 г(40,5%), т. пл. 245-247°С (из этанола); I б 3,6 г (34%),т.пл.155-1590с (из этанола) 4 Аналогичным методом получают 2,6-бис- (2-метилпиперидо1Ноацетиламино)-6eH3otl ,2-d:5,4-dl бистиазол, т.пл 242-2450 С, выход 42%. Пример 17. 2,6-бис-(4-Метил пипвразйноацетиламино)-бензо 1,2-d :5,4-d3 бистиазол. Смесь, из 8,0 г 2,6-бис-(хлорацети aминo)-бeнз6Xl,2-d:5,4-dУ бистиазола и 9,0 г N-метилпиперазина в ЮОмл диоксана кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, остаток раствор ют в хлороформе, раствор промывают водой, высушивают и растворитель выпаривают. Твердый остаток (10 г)два раз перекри,сталлизовывают из этанола. Выход 4,3 г (40%) т. пл. 256-258®С. Аналогично получают: 2,6-бис-(пиперазиноацетиламино)-бензо l, 2-ci: 5,4-а бистиазол ,т, пл. 2 30250°С (разложение), выход 42%; 2,б-био-(диизопропиламиноацетилaминo )-бeнзotl,2-d:5,4-d 3 бистиазол, т,пл. 255-257с. выход 44%; 2 ,б-бис- (анилинс цетиламино) -бен30 1 ,2-d:5 ,4-d2 бистиазол, т.пл. 295-2970С, выход 38%f 2,6-бис-Сди-(этоксиэтилен)-аминоацетилс1мино3- 6eH3o l,2-d: 5 ,4-dJ бистиазол, т.пл. 82-84°С, выход 44% 2,6-бис-(изопропиламиноацетиламино ) -6eH3oClf2-d:5 ,4-d бистиазол, т. пл. 255-257°С, выход 40%. Пример 18 . 2,6-бис-(Диэтиламиноацетиламино )-бензоCl ,2-о6:5,4-сх1 бистиазол. Смесь из 11,2 г 2,6-бис-(хлорацетилaминo )-бeнэoTl 2-d:5,4-d бистиазола (т. пл. ) и 13,2 г диэтиламина в 100 мл 1,2-дихлорэтана нагревают в течение 2ч с обратным холодильником . Раствор охлаждают до комнатной температуры, пpo вJвaют. водой, высушивают и выпаривают в вакууме досуха. Остаток три раза перекристаллизовывают из этанола. Получают 5,3 г указанного соединени , фильтрат выпаривают досуха и остаток смешивают с 50 мл кип щего толуола. -Нерастворимое вещество (1,4 г сырого 2-амнно-6-диэтиламиноацетил минобензо 1 ,2-d:5 ,4-d бистиазала) отфильтровывают , фильтрат выпаривают и остаток три перекристаллизовывают из этанол. Получают снова 1,9 г чистого приведенного соединени . Общий выход составл ет 7,2 г (53,5%), т.пл. 223-2240С. Аналогично получают: 2,6-бис-(диметиламиноацетиламино)-бензоС , 2-d: 5 ,4-d3 бистиазол, т.пл. 288- 2900 С , выход 51%, 2,6-бис-(этиламиноацетиламино)-6eH3o l ,2-d:5 ,4-d би ст и аз ол-ди гидрохлорид , т.пл. 230-250С (разложение выход 45%;. 2,6-5ис-(диэтиламинопропиламино)бензо fl,2-d:5 ,4-dJ бистиазол, т.пл. 300-320°С- (разложение,), .выход 48%. Новые,производные бистиазола формулы 1 и их кислотно-аддитивные соли имеют ценные противоаритмйческие или противоревматические свойства. Результаты полиартоитового теста по методу B. bould (Brit. 1. Pharmacol. 21, 137 (1963) und 24,

(1964)) показывают хорошее действие новых соединений.

Группам из шести крыс-самцов весом 150-160 г орально дают различные дозы исследуемых соединений. На 5 групп животных берут дл сравнени одну . группу контрольных необработанных животных.

Измер ют объем задних лап и путем внутрикожной инъекции 0,2 мл суспензии неживых туберкулезных микробактерий в жидком парафине (концентраци 5 мг/мл) в поверхность левой задней лапы ввод т артритный синдром.

Дневную дозу опытных веществ продолжают давать в течение 14 дней и измер ют объем задних лёш в определенных интервалах.

Процентное уменьшение опухани обработанных и необработанных лап, а также обеих лап, высчитывают, согласно уравнению 100 (1-(а-х)/(Ь-у).

Результаты соединений формулыТ на артритный синдром приведены в таблице.

2,6-бис-(ДимeтилaIl« (иoaцeтшIa aIHo) -бензоtl,2-d:5,4-d 3 бистиазоп

2,6-6iic- {Пипериди ноацетил с1ми но) -бензо|1 ,,4-d3 бистиазол

2,6-бис-(Диметилами ноацетилами но)-4-хлор-8-трифтормег тилбенз о- 1,2-d:5,4-dJ бистиазол

2 ,6-бис- (Диэтилёйлиноацетиламино )-4-хл ор-8-нитробенз о ri,2-d:5,4-d3 бистиазол

2,(Диэтиламиноацетиламино )-4,8дихлорбензо-С1 ,2-ч -d:5,4-d бистиазол

2,6-бис-(Диэтиламиноацетиламино )-4-бромбензо- D , ,4-dJ бистиазол

2,6-бис- (Диэтил-. аминоацетиламино)4-хпорбензо-Cl 2-d:5 ,4-dl бистиаг ЗОЯ

2,6-бис-(Дизтилами ноаиетилами но) 4-бром-8-хлорбенво Tl,2-d:5,4-d3 би тиазол )

81

100

69

56

25

100

57

100

80

100

79

97

52

100

94

23

100

68

2 ,б-бис-(о-Метилпипери ди ноацетил амине ) -бензо 1,2-d :5,4-d3 бистиазол 50

2,6-бис-(Диэтиламиноацетил амк но)-4-метилбензо tl,2-d:5 ,4-d бистиаэол

2,6-бис-(Диметилсшиноацетиламино ) -6eH3o l ,2-d:5,4-d бистиазоп

2,6-бис-(п-Мётилпиперидиноацетил- амино)-бензо 1,2-ds5 , бистиазол

2,б-бис-(п-Метилпиперазиноацетиламино )-бензо 1,2-d:5 ,4-d бистиаЗол

2,6-бис-(даэтиламиноацетиламцно ) .-4-бромбензо-С1/2-d:5 ,4-d бистиаэол

Средн летальна доза (ЛДбо) приведенных в таблице соединени с у млией составл ет свыше 1000 мг/кг при оральной аппликации..

того, установлено, что новые соедщнени по сравнению с подоб .ными известными продуктами не вызывают лейкопению.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных бистиазола общей Формулы

к /«

с

0К

Кб

Продолжение таблицы

82

41

19

100

59

14

100

49

22

100

70

37

100

40

28

100

80

12

45 где. R и Rfj - одинаковые или различные и означают атом водорода или ал-. кильный радикал с 1-2 атомами углерода/ R « и К ц или одинаковые и означают группу формулы

50

-CO-A-N

55

или один из радикалов R, или R. означает указанную группу, а другой«6 атом водорода, радикалы Rg

и

одинаковые или ра:.личные и означают атом BojEiopOfla, хлора или брома, ма40 тильную, метоксильную или ацетильную группу, оксикарбонильную группу, алкоксикарбонильную группу с 1-2 атомами углерода, аминокарбонильную, фенильную , трифторметильную,. нитро-,

65 нитрнло- или с1миногруппу,. R -атом водорода или хлора, алкильна группа с 1-3 атомами у,гл8ро да, алкоксиалкильна группа с 1-2 ат 1лами углерода в каждой алкильной гру пе, циклопропильна , циклопентильна 2-метилциклопентильна , 3-метилцикло пентильна , циклогексильна , 4-метил циклогексиль.на , циклогептильна ил циклооктильна группа или фанильна группа. - атом водорода, алкильна группа с 1-3 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-2 атомами углерода или RJ и Rg вместе с атомом азота означают пирроладиновое, тиазолидиновое , морфолиновое, тиоморфолиновое гексаметилениминовое, пиперидиновое или пиперазиновое кольцо, причем пиперидиновое кольцо может быть замеад но одной или двум метильными или этильными группами или оксиметилом , оксиэтилом, фенилом, пипериди новым кольцом, бензилом, этоксикадбонилом или циклогексилметилом, а пиперазиновове кольцо может быть замоцено одной или двум метильными группами или этоксикарбонилом, этоксикарбонилметилом , (Ь -оксиэтилом, 2,2,2-трифторэтилом, п-фторфенилом, п-хлорфенилом, фенилом, трифторметил фенилом, ацетилфенилом, пиридилом (2) или бензилом. А - сшкиленовый радикал с 1-2 ато мами углерода, или их солей, о т ичающий с тем, что, соединение общей формулы U 5 f f а имеют указанные значени ; ю и одинакоыле и означают группу формулы -СО-А-Hal, где А имеет указанные значени , -Най - атом галогена,или один из радикалов R или R означает указанную группу, а другой - атом водорода,подвергают взаимодействию с амином формулы I NHi где R и Rg имеют указанные значени , при температуре от до температуры кипени реакционной смесж в среде растворител с последугацим вьаделением целевого продукта в свободном вида или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1 , Патент Великобритании 1153648, кл. С 07 d91/46, опублик. 1969.