DK158311B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner - Google Patents

Description

i

DK 15831 1 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, substituerede hexahy- drobenzopyrano[2,3-c]pyridiner med den i patentkravets indled- 1 2 3 4 5 ning viste almene formel I hvor R, R , R , R , R og R har 5 de sammesteds angivne betydninger, eller salte deraf med uor ganiske eller organiske syrer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.

Fra A. Sammour og M. Alkady (Indian Journal of Chemistry 10 bind 12, side 51-53) er det kendt at kondensere ketoner, såsom cyklohexanon, med karbætoxy-3-kumariner til fremstilling af 2-amino-2,3-cyklohexankroman-4a-karbamido-eddikesyrelaktam.

De omhandlede forbindelser har bemærkelsesværdige farmakologiske egenskaber som gør dem interessante inden for den humane 15 medicin, navnlig til behandling af depressive tilstande og psykiske vanskeligheder.

Forbindelsernes polycykliske struktur forudsiger at der for en given forbindelse eksisterer flere stereoisomerer. Undersøgelsen af reaktionsprodukterne ved tyndtlagskromatografi viser 20 at der eksisterer to stereoisomerer A og B. En omkrystallisation fra et passende opløsningsmiddel er tilstrækkeligt til at isolere den fremherskende stereoisomer i ren tilstand ud fra det rå reaktionsprodukt. Den stereoisomer, der findes i mindre mængde, kan vindes ved koncentrering af moderluden. Den stereoisomer, der fin-25 des i mindre mængde, kan omdannes til den overvejende stereoisomer ved en behandling med syre.

For visse af de omhandlede forbindelser har man konstateret eksistensen af de to stereoisomerer A og B. Derfor er der to varianter af fremgangsmåden, hvorved man kan tilvejebringe 30 forbindelser af henholdsvis serie A og serie B.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses af følgende reaktions skema, hvor R, R^, R^, R"^, R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger.

35

DK 15831 1 B

2 R4 R3 ----/'''Χ,/ν'ν··' COCC2H5 s oO'-* R1 - CH3COONH^ 10 eller R5 - NH2 4 R __^

15 I? * R

Varm kone. HCl \ Q

r „ T

“ { COOC2H5 Serie A

s» y *E

OH

R

25 i

Kold kone. HCl r4 COOC2H5 - s i) c2h5oh/koh O N ^ 2) H® R1 35

DK 15831 1 B

3 Δ „4

R* COOH I

RV^Y«i''Nf ε03™3 R Yr/A·».

o /\ ——- o » i 5 *^γέ<0''>Ν^ iri r1

Serie B

Addition ifølge Michael af en piperidon-4-N-substituent og ætyl-kumarin-3-karboxylat og åbning af det resulterende addukt 10 ved hjælp af ammoniumacetat som ammoniakudviklende forbindelse 5 eller ved hjælp af en primær amin, R -NI^/ gennemføres ved opvarmning af forbindelserne sammen ved temperaturer mellem 20 og 200°C i nærværelse eller fraværelse af et alkoholisk opløsningsmiddel inden for et tidsrum på mellem 3 og 70 timer. En behandling med koncen-15 treret saltsyre under kogning giver ved deshydratiserende ringslutning en forbindelse, der hører til serie A. Derimod kan man ved behandling med koncentreret saltsyre under kolde betingelser isolere en β-ketoester, der kan hydrolyseres til den tilsvarende syre med ka-liumhydroxyd/alkohol.

20

Ved dekarboxylering ved opvarmning i natriumhydrogenkarbonat kan man isolere de forbindelser som hører til serie B. Overføring af forbindelser fra serie B til de tilsvarende forbindelser i serie A kan realiseres ved behandling af den pågældende forbindelse tilhørende forbindelse serie B med saltsyre under varme betingelser.

25

De som udgangsmateriale ved syntesen anvendte ætyl-halogen- kumarin-3-karboxylater såsom ætyl-(6-fluor, 5-klor og 7-klor)-kuma- rin-3-karboxylaterne er hidtil ukendte forbindelser.

Forbindelserne med den almene formel I

har bemærkelsesværdige egenskaber som gør dem nyttige som 30 medikamenter mod depressive tilstande og psykiske problemer. Denne modificerende virkning på humøret kan bestemmes ved standardiserede prøver som er velkendte for fagmanden. Således har de omhandlede forbindelser vist en kraftig inhiberende virkning på reserpinfremkaldt ptosis.

Til mus af Swiss-stammen indgives den under afprøvning værende forbindelse oralt samtidig med en intraperitoneal indgift af 5 mg/kg reserpin. Den fremkaldte ptosis bedømt ifølge B Rubin et al 4

DK 15831 1 B

(J.Pharmacol. Exp. Therap., 1957, 120-125) 1 time, 1 1/2 time og 2 timer senere gør det muligt at bestemme den dosis der inhiberer den gennemsnitlige ptosis med 50%. I tabel I vises den effektive dosis (ED^q) vundet for nogle af de omhandlede forbindelser og for nog-5 le. standardforbindelser som er velkendte for fagmanden, nemlig Iraipra-min (hydrogenklorid af N-(3-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl) og Amitripthylin (hydrogenklorid af (dimetylamino-3-propyliden)-5-di’-benzo [a,d] cykloheptadien-1,4).

10

TABEL I

Forbindelse fremstillet ifølge eksempel nr. ED^Q.(mg/kg)- 15 ......—----

Imipramlh. 2 > 9

Amitripthylin 10 1 A 6 IB 24 2o 5 A 0,04 5 B 11 6 0,1 7 3,5 8 1 25 9 5 10 1/8 15 0,6 18 0,67 27 0,37 30 28 0,25 36 0,7 35 5

DK 15831 1 B

Forbindelsernes toxicitet bestemmes på mus af Swiss-stam-men ved bestemmelse af den letale dosis 50 (LD^q) ved oral indgift. Værdierne er opstillet i tabel II.

5 TABEL II

Forbindelse fremstillet ifølge eksempel nr. LD5Q p.o., mg/kg

Imipramin 330 10

Amitripthylin 150 1 .A 2700 1 B 600 5 A 360 5 B 2000 15 6 720 7 1200 8 1080 9 >3200 10 600 20 15 2470 18 1200 27 >1600 28 1100 36 600 25 __ 30 35

DK 15831 1 B

6

Præparater der som aktiv bestanddel indeholder en af de her omhandlede forbindelser sammen med en farmaceutisk acceptabel vehikel eller ekcipiens fremstilles i en form der er egnet til oral eller parenteral indgift.

Dosisformerne er enhedsdoser såsom tabletter, kapsler, gela-tinøse piller og ampuller, hvilke dosisformer indeholder 0,05 til 100 mg aktiv forbindelse og tillader en daglig indgift på 1 til 200 mg.

^ Eksempler

Sammensætning af en tablet på 100 mg, der eventuelt er belagt: aktiv forbindelse 5 mg laktose 41 mg hvedestivelse 41 mg 1 5 gelatine 2 mg algininsyre 5 mg talkum 5 mg magniums tearat 1 mg 20

Sammensætning af gelatinøs pille; aktiv forbindelse 2 mg laktose 30 mg hvedestivelse 35 mg talkum 2,5 mg 25 magniums tearat 0,5 mg

Sammensætning af injektionsopløsning: aktiv forbindelse 5 mg natriumklorid 18 mg vand til injektion til 2 ml 35 7

DK 15831 1 B

I det følgende angives nogle observationer indsamlet ved klinisk afprøvning af et lægemiddel der som aktiv bestanddel indeholder den ifølge eksempel 5 A fremstillede forbindelse.

Observation nr. 1 5 -

Navn: Dac ... Agnes Alder: 78 år Kønt F

Diagnose: presenil depression

Samtidige behandlinger: Nozinan - Sureptil.

Dosering og varighed ved behandlingen: 5 mg/dag i 30 dage.

Virkning: Patienten tager igen på i vægt. Forbedring af humør og social kontakt.

Tolerance: . klinisk . biologisk J Intet at bemrke 15

Observation nr. 2

Navn: Lar... Gineste Alder: 58 år Køn: M

Diagnose: postneuroleptisk depression hos en skizofren.

Tilknyttede behandlinger: Nozinan - Artane - Gardenal.

20 Dosering og varighed ved behandlingen: 20 mg/dag i 30 dage.

Virkning: Forøgelse af vægt. Forbedring af humør og søvn. Nedsættelse af angst. Forbedring af hypokondriske problemer.

Tolerance: . klinisk , . . Intet at bemærke 25 . biologisk __

Observation nr. 3

Navn: Jac ... Marcel Alder: 55 år Køn: M

Diagnose: Alvorligt depressivt hypokondrisk syndrom.

Tilknyttet behandling: Mepronizine.

Dosering og varighed af behandlingen: 10 mg/dag i 20 dage.

Virkning: Patienten er mindre bekymret for sit legeme. Formindskelse af vaskeritualer. Forbedring af social adfærd.

Tolerance: . klinisk ) , . π , , Γ Intet at bemærke . biologisk j

DK 15831 1 B

8

Observation nr. 4

Navn; Mie ... Louise Alder: 55 år Køn; F

Diagnose; Depressivt tilbagefald af melankolsk type.

Tilknyttet behandling; Nozinan 25 mg.

5 Dosering og varighed af behandling; 25 mg/dag i 45 dage.

Virkning; Forbedring af humør. Mindre pessimistisk attitude.

Mindre hyppighed af grådanfald. Mindre udtalt skyldfølelse.

Tolerance; 10 · klinisk ) . biologisk J Intet at bemærke

Observation nr. 5

Navn; Til ... Francois Alder; 47 år Køn; M

Diagnose; Depressivt syndrom hos en alkoholiker af melankolsk type. Tilknyttede behandlinger; Perfusioner af polyvitaminer - Nozinan 50 mg - Artane 5.

Dosering og varighed af behandlingen; 5 mg/dag i 30 dage.

Virkning;Forbedring af humør. Mindre hyppige grådanfald. Appetit-20 forøgelse.

Tolerance; . klinisk: en smule svimmelhed og kvalme . biologisk: intet at bemærke 25 Observation nr. 6

Navn: Bel... André Alder: 45 år Køn; M

Diagnose: Hypokondrisk dilerium med angst.

Tilsluttede behandlinger: Artane 10 mg - Antasthene Dosering og varighed af behandling: 25 mg/dag i 30 dage 30 Virkning: Formindskelse af de hypokondriske vanskeligheder. Patienten er mindre irritabel og frygtsom.

Tolerance: . klinisk: en smule svimmelhed/ . biologisk: intet at bemærke 35

DK 15831 1 B

9

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

Eksempel 1 5 (4a-amino-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopy-rano 13,2-c]-pyridin)-yl-10-eddikesyrelaktam C15H18N2°2 M = 258'31 I 34 liter vandfri ætanol opløses 2,182 kg (10 mol) ætyl- 10 kumarin-3-karboxylat og 1,144 kg (10 mol) N-metyl-4-piperidon og der tilsættes 1,544 kg (20 mol) ammoniumacetat og reaktionsblandingen omrøres i 72 timer ved stuetemperatur. Derefter koges 1 time under tilbagesvaling og der afdampes cirka 25 liter ætanol. Den harpiksagtige masse optages i 8,9 liter koncentreret saltsyre og 15 der koges 1/2 time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen køles ved hjælp af et isbad og pH gøres alkalisk ved tilsætning af 9 liter 30%1 s NaOH. Det vundne faste stof frafiltreres i form af et flødefarvet produkt som smelter ved 228°C. Ved omkrystallisation fra 10 liter isopropanol vindes 2,083 kg (70%) 4a-amino-2-metyl-20 1,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano [3,2-c] pyridin-yl-10- eddikesyrelaktam (produkt A) med smeltepunkt 224°C, IRvC=0: 1690 cm-1.

Beregnet: C 69,74 H 7,02 N 10,85

Fundet: C 69,62 H 6,97 N 10,85% __ Hydrogenklorid: smeltepunkt = 250-252°C (ætanol).

2.5

Tyndtlagskromatografi (TLC) 0,1 N alkalisk silikagelplade, eluerings-middel: metanol/kloroform/cyklohexan (1:3:5): 1 plet.

Ved koncentrering af moderluden vindes et produkt B: smeltepunkt = 232-234°C, IR^C_0: 1680 cm-1 30 Beregnet: C 69,74 H 7,02 N 10,85

Fundet: C 69,72 H 6,90 N 10,70%

Omdannelse af B til A: 10 g B i 100 ml koncentreret saltsyre holdes under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling gøres blandingen basisk med 30%"s NaOH, der ekstraheres med CH-Cl«, tør- 35 · 1 i res over Na2SO^ og opløsningsmidlet afdampes. Der vindes et hvidt fast stof hvis fysisk-kemiske egenskaber på alle punkter svarer til egenskaberne for forbindelsen A.

DK 15831 1 B

10

Eksempel 2 4a-Amino-2-benzy1-1,2,3,4,4a,10a-(10 :Ή)-hexahydrobenzopyrano [ 3, 2-c]pyridin -yl-10-eddikesyrelaktam 5 C21?22N2°2' M - 334'42

Man går frem på samme måde som i eksempel 1 ud fra 47,6 g (0,218 mol) ætyl-kumarin-3-karboxylat, 33,4 g (0,218 mol) N-benzyl-4-piperidon og 34,8g (0,436 mol) ammoniumacetat i 1,9 1 vandfri ætanol. Der vindes 43,7 g (60%) 4a-amino-2-benzyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano [3,2-c] pyridin-yl-10-ekkikesyrelaktam i form af et fast hvidt stof med smeltepunkt 192°C (ætanol). hydrogenklorid: C2iH23C^N2°2' molekylvægt = 370,87, smeltepunkt 254-255°C (metanol) IRv(_,_0 = 1680 cm \

Beregnet: C 68 H 6,25 N 7,55 Cl 9,56 15 Fundet: C 68,32 H 6,53 N 7,84 Cl 9,61%

Eksempel 3 4a-Amino-2-metyl-6-metoxy-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydro-benzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyrelaktam 20 C16H20N2°3' M = 288'35

Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1 ud fra 93 g (0,375 mol) 8-metoxy-3-karbætoxy-kumarin, 30,6 g (0,375 mol) N-metyl-4-piperidon og 41,4 g (0,75 mol) ammoniumacetat i 3,6 25 liter alkohol vindes 48,6 g (45%) 4a-amino-2-metyl-6-metoxy-l,2,3, 4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-eddikesy-relaktam i form af et fast hvidt stof med smeltepunkt 258°C. Hydrogenklorid, monohydrat: C^gH^ClN^^, molekylvægt=342,82 smeltepunkt = 265°C (metanol), IRV£_0: 1680 cm 1, IRv_qjj=3500 cm ^ 30

Beregnet: C 56,04 H 6,76 Cl 10,34 N 8,17

Fundet: C 56,23 H 6,39 Cl 10,60 N 8,09%

Eksempel 4 35 4a-Amino-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyrelaktam C14H16N2°2' M = 244,30

DK 15831 1 B

11 34,3 g af det ifølge eksempel 2 vundne produkt opløses i 320 ml ætanol og opvarmes i 5 timer til 60°C under et begyndelses-hydrogen tryk på 60 kg i nærværelse af 4,7 g 10%'s Pd/C.

Efter afkøling, frafiltrering af katalysatoren og afdamp-5 ning af opløsningsmidlet vindes 4a-amino-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyrelaktam i form af et fast hvidt stof med smeltepunkt 212°C. Udbytte: 20 g (80%), 1HVC=0: 1680 °·-1·

Hydrogenklorid: ci4Hi7ClN2°2' molekylvægt=280,76, smeltepunkt 292-10 294°C (metanol)

Beregnet: C 59,89 H 6,10 N 9,98 Cl 12,63

Fundet: C 59,71 H 6,18 N 9,87 Cl 12,38%

Eksempel 5 15 ---------- 4a-Åmino-8-klor-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydro-benzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyrelaktam <'15H17C1^2°2/ M = 292'77

20 5.1. Produkt A

101,06 g (0,4 mol) ætyl-6-klor-kumarin-3-karboxylat, 45,76 g (0,4 mol) N-metyl-4-piperidon, 61,7 g (0,8 mol) ammoniumace tat og 12 liter ætanol koges under tilbagesvaling i 8 timer. Opløsningsmidlet afdampes og til remanensen sættes 320 ml koncentreret 25 saltsyre og den vundne opløsning koges under tilbagesvaling i 1/2 time. Derefter alkaliseres med 30%'s NaOH under afkøling af reaktionsblandingen på et isbad. Derefter fortyndes med Η20 og ekstraileres med kloroform. Efter tørring over Na2SO^ og inddampning vindes 148 g af et beigefarvet fast stof. Der omkrystalliseres fra en 30 blanding af acetone og metanol. Der vindes 55 g 4a-amino-8-klor-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano [3,2-c] pyridinyl- 10-eddikesyrelaktam. Udbytte: 47%, smeltepunkt 245°C, IRvC_q: 1680 cm

Beregnet: C 61,53 H 5,85 Cl 12,11 N 9,57 35 Fundet: C 61,76 ' H 5,83 cl 12,01 N 9,56%

Hydrogenklorid: εΐ5Ηΐ8ε3·2Ν202' molekylvægt = 329,22, smeltepunkt = 260-262°C (ætanol).

Metansulfonat. 10 g af det i eksempel 5.1 værende produkt opløses

DK 15831 1 B

12

i den nødvendige mængde kloroform ved 60°C. Der køles til 40°C og tilsættes 2,5 ml metansulfonsyre opløst i 7,5 ml kloroform. Ved afkøling vindes et hvidt produkt som frafiltreres og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt: 265-267°C

5 Beregnet: C 49,42 H 5,44 Cl 9,12 N 7,20

Fundet: C 49,29 H 5,45 Cl 8,95 N 7,13%

5.2 Produkt B

5.2.1. : 4a-Amino-8-klor-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexa-10 hydrobenzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-malonsyre-monoætylester-lak- tam, C^gl^^Cl^O^, molekylvægt 364,827 80 g (0,31 mol) Ætyl-6-klor-kumarin-3-karboxylat, 35,8 g (0,31 mol) N-metyl-4-piperidon, 48,8 g (0,62 mol) ammoniumacetat og 1240 ml ætanol koges under tilbagesvaling i 8 timer. Efter inddamp-15 ning optages remanensen i 600 ml koncentreret saltsyre i kulden og der omrøres i 1 time. pH Indstilles til alkalisk værdi ved tilsætning af 600 ml 30%'s natriumhydroxyd og 600 g is idet temperaturen holdes under 25°C. Der ekstraheres med 2 gange 1 liter kloroform.

Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanen-20 sen omkrystalliseres fra ætanol hvorved der isoleres 63 g af det ønskede produkt i et udbytte på 56% og med smeltepunkt = 190°C.

5.2.2. : 4a-Amino-8-klor-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexa-hydrobenzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-malonsyrelaktam.

Til en suspension af 53 g (0,15 mol) af det i eksempel 5.2.1.

25 vundne produkt i 400 ml ætanol sættes en opløsning af 21 g (0,375 mol) kaliumhydroxyd i 400 ml vand. Derefter koges under tilbagesvaling i 1 time. Derefter afkøles til 12°C og pH indstilles til 5-6 ved tilsætning af N saltsyre. Reaktionsblandingen henstår natten over og det udfældede materiale filtreres. Der vindes 35 g af det ønskede produkt i et udbytte på 75,5%, smeltepunkt = 210-215°C (under .sønderdeling) .

5.2.3. : Produkt B

Til en opløsning af 2,5 g (0,03 mol) natriumhydrogenkarbonat 3 5 i 100 ml vand sættes 10 g (0,03 mol) af det i eksempel 5.2.2. vundne produkt og der koges under tilbagesvaling i 1 time. Der dannes efterhånden et bundfald. Derefter afkøles og man filtrerer. Ved omkrystallisation fra ætylalkohol vindes 4,1 g af produkt B. Smeltepunkt 13

DK 158311B

246°C, IRvC_0 = 1700 cm _1.

Beregnet: C 61,53 H 5,83 N 9,57

Fundet: C 61,36 H 5,85 N 9,63% ^ Eksempel 6 4a-Åmino-8-brom-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a~(10 H)-hexahydro-benzopyrano [3,2-c] pyrldinyl-10-eddikesyrelaktam C15H17BrN2°2' M = 337,23

Ved at følge samme procedure som beskrevet i eksempel 5.1. ud fra 47 g (0,158 mol) ætyl-6-brom-kumarin-3-karboxylat, 18,1 g (0,158 mol) N-metyl-4-piperidon, 24,4 g (0,316 mol) ammoniumacetat og 3 liter ætanol vindes efter omkrystallisation fra en blanding af 15 acetone og ætanol 26 g 4a-amino-8-brom-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyrelaktam. Udbytte: 49%, smeltepunkt = 237-239°C, IRvC=C): 1690 cm-1.

Beregnet: C 53,42 H 5,08 Br 23,70 N 8,31

Fundet: C 53,60 H 5,08 Br 23,87 N 8,40% 20

Eksempel 7 4a-Amino-2,8-dimetyl-l, 2,3,4,4a, 10.a- (10 H) -hexahydrobenzo-pyrano [3,2-c] pyridinyl-lO-eddikesyrelaktam

DK 15831 1 B

14

Eksempel 8 4a-Amino-8-fluor-2-metyl-l,2,3,4,4ar10a-(10 H)-hexahydro-benzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyrelaktam 5 C15H17FN2°2' M = 276'31 8.1 Ætyl-6-fluor-kumarin-3-karboxylat (formel 8) C12H9F04' 236,19.

77 g (0,55 mol) 4-Fluor-2-hydroxybenzaldehyd, 96,6 g (0,604 mol) ætylmalonat, 220 ml ætanol, 2,9 ml piperidin og 0,3 ml iseddi-10 kesyre koges under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen udhældes i 600 ml isvand. Der filtreres og omkrystalliseres fra ætanol hvorved der vindes ætyl-6-fluor-kumarin-3-karboxylat med smeltepunkt = 108°C, IRv£_q = 1710 cm ^ (lakton), 1730 cm ^ (ester).

NMR (CDC1-) δ(ppm) med TMS som reference 15 0 3 H ved 1,4 (triplet) 2 H ved 4,35 (kvartet) 3 H fra 7,2 til 7,6 (spredning) 1 H ved 8,5 (singlet).

20 8.2 - 4a-Åmino-8-fluor-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahy- drobenzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyrelaktam C15H17FN2°2' M = 276'31

Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 5.1 25 ud fra 80 g (0,339 mol) ætyl-6-fluor-kumarin-3-karboxylat, 38,8 g (0,339 mol) N-metyl-4-piperidon, 52,4 g (0,678 mol) ammoniumacetat og 2 liter ætanol vindes efter omkrystallisation fra isopropanol 37,5 g 4a-amino-8-fluor-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydro-benzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyrelaktam svarende til et 30 udbytte på 40%, smeltepunkt = 226-228°C, IR^^_q: 1680 cm

Berégnet: C 65,20 H 6,20 F 6,88 N 10,40

Fundet: C 64,83 H 6,09 f 7,20 N 10,49% 35

DK 15831 1 B

15

Eksempel 9 4 a-Amino- 2-acetyl- 1,2,3,4,4a,1 Oa- (1 OH) -hexahydrobenzopyrano-[3,2-c]-pyridinyl-10-eddikesyreiaktam (formel 10) C^gH^g^Og, molekylvægt 286,32.

5 12,2 g (0,05 mol) af det i eksempel 4 vundne produkt oplø ses i 200 ml kloroform. Der tilsættes 14 ml (0,1 mol) triætylamin og derefter dråbevis ved 20°C 4,3 ml (0,06 mol) acetylklorid. Der omrøres i 6 timer ved stuetemperatur. Der skylles med 400 ml vand, tørres over sulfat, inddampes og omkrystalliseres fra en blanding 10 af metanol og kloroform. Der vindes 7,1 g 4a-amino-2-acetyl- 1,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-ed-dikesyrelaktam i et udbytte på 50%, smp. 284-287°C, ΙΗν^=(?: 1680 cm Beregnet: C 67,11 H 6,33 N 9,78 Fundet: C 66,82 H 6,05 N 9,98%.

15

Eksempel 10 7a-Åmino-lQ-metyl-7a,8,9,10,11,11a-(12H)-hexahydrobenzo- [f]-benzopyrano [3,2-c] pyrldinyl-12-edd.'lkésyr'elak'tam t'i9H20N2<^2f 20 molekylvægt 308,39.

Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 5.1 ud fra 70 g (0,261 mol] ætyl-benzo[f]kumarin-3-karboxylat, 30 g (0,261 mol) N-metyl-4-piperidon, 40,4 g (0,522 mol) ammoniumacetat og 1500 ml ætanol vindes efter omkrystallisation fra en blan-25 ding af ætylacetat og metanol 44,2 g 7a-amino-10-metyl-7a,8,9,10,ll, 11a-(12H)-hexahydrobenzo[f]benzopyrano[3,2-c]pyridiny1-12-eddike-syrelaktam. Udbytte 55%, smp. 263-265°C, IR^^: 1680 cm Beregnet: C 74,00 H 6,54 N 9,09 Fundet: C 73,91 H 6,46 N 8,96%.

30

Eksempel 11 4a-Amino-2-n-propyl-l, 2,3,4,4a, 10a- (1QH),-hexahydrobenzopyrano [3,2-c]-pyrldinyi-lO-éddikesyreiaktam ^ C17H22N2°2' mo-*-e^y^væ9t 286,38

En opløsning af 15 g (0,061 mol) af det ifølge eksempel 4 vundne produkt i 300 ml dimetylformamid opvarmes i 10 timer til 80°C sammen med 7,9 g (0,064 mol) propylbromid og 9,1 g (0,66 mol) kaliumkarbonat. De uopløselige bestanddele filtreres fra og opløs

DK 15831 1 B

16 ningsmidlet afdampes under vakuum. Der renses i ætylacetat. Der vindes 9,9 g 4a-amino-2-n-propyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydro-benzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyrelaktam. Udbytte: 56,7%, smp. 182-184°C, IRvC=C): 1680 cm"1.

Beregnet: C 71,30 H 7,74 N 9,78 Fundet: C 71,02 H 7,59 N 9,66%.

Eksempel 12 4a-Amino-2-£ enylpropyl-1,2,3,4,4a, 10 a- (1QH) -hexahydrobenzo-10 pyrano[3,2-c]pyridinyl-lO-eddikesyrelaktam C23H26N2°2' moleky1_ vægt 362,47.

Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 11 ud fra 15 g (0,061 mol] af det i eksempel 4 vundne produkt og 12,8 g (0,064 mol] fenylpropyIbromid vindes 12,1 g 4a-amino-2-fenylpropyl-15 1,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-ed- dikesyrelaktam i et udbytte på 54,7%, smp. 154-156°C (ætylacetat], IR c_0: 1690 cm 1.

Beregnet: C 76,22 H 7,23 N 7,73 Fundet: C 75,97 H 7,01 N 7,62%.

20

Eksempel 13 4a-Åmino-2-dimetylaminopropyl-l, 2,3,4,4 a, 10a- (lQH),-hexa-hydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyrelaktam 25 C19H27N3°2' m°le^y^væ9t = 329,44

Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 11 ud fra 12,1 g (0,049 mol) af det ifølge eksempel 4 vundne produkt og 6,3 g (0,0516 mol) 1-klor-dimetylaminopropan vindes 7,6 g 4a-amino-2-dimetylaminopropyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H]>hexahydrobenzo-30 pyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyrelaktam. Udbytte 47%, smp. 149-150°C (ætylacetat], IRvC_Q: 1680 cm 1.

Beregnet: C 69,27 H 8,26 N 12,75 Fundet: C 68,92 H 8,01 N 12,93%.

35 Eksempel 14 4a-Åmino-7-klor-2-metyi-l,2,3,4,4a/lQa-(lOH)-hexahydrobenzo-pyranoC3,2-c3pyr±dinyl-lQ-eddlkesyrelaktam C^H^Cl^C^, molekylvægt = 292,77

DK 15831 1 B

17 14.1 Ætyl- 7-klor-kumarin- 3-kar boxy la t (formel 15) C^HgClO^, molekylvægt = 252,5.

11.2 g (0,071 mol) 4-klor-2-hydroxybenzaldehyd, 12,5 g (0,072 mol) ætylmalonat, 30 ml ætanol, 0,4 ml piperidin og 0,1 ml eddikesyre koges under tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionsblandin-5 o gen afkøles til 0 C og det dannede bundfald filtreres fra. Der vaskes med hexan og det vundne ætyl-7-klor-kumarin-3-karboxylat tørres. Smp. 122-123°C, IRvC=C): 1760 cm ^ (lakton og ester) .

NMR (CDC1) δ (ppm) med TMS som reference.

3H ved 1,3 (triplet) 10 2H ved 4,35 (kvartet) 3H fra 7,1 til 7,6 (spredning) IH ved 8,45 (singlet).

^ 14.2 4a-Åmino-7-kTor-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(lOH)-hexahydro- benzopyrano[3,2-c]pyridinyl-T0-eddike'syrelaktam.

Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 5.1 ud fra 6,5 g (0,026 mol) ætyl-7-klor-kumarin-3-karboxylat, 2,9 g (0,026 mol). N-metyl-4-piperidon, 4 g (0,052 mol), ammoniumacetat og 150 ml ætanol vindes efter omkrystallisation fra ætanol 3 g af 20 o _i den ønskede laktam (udbytte = 40%),smp. 256-258 C, irvc=q: 1675 cm . Beregnet: C 61,53 H 5,85 Cl 12,11 N 9,57 Fundet: C 61,34 H 5,86 Cl 12,40 N 9,63%.

Eksempel 15 4 a-Amino- 8-ni tro- 2-mety1-1,2,3,4', 4 a, 1Q a- (1QH )_-hexahy dr o-benzopyrano [ 3,2-c] pyridinvl-lO-eddike'syreTaktam mole kylvægt = 303,32.

Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 5.1 30 ud fra 70 g (0,27 mol) ætyl-6-nitro-kumarin-3-karboxylat, 30,6 g (0,27 mol) N-metyl-4-piperidon, 41,3 g (0,54 molI ammoniumacetat og 1,5 liter ætanol vindes efter omkrystallisation fra ætanol 38,8 g 4a-amino-8-nitro-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydro-benzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyrelaktam. Udbytte: 47,4%, 35 smp. 24Q-242°C, IRvC=0: 1680 cm-1.

Beregnet: C 59,40 H 5,65 N 13,85 Fundet: C 59,25 H 5,66 N 13,74%.

Eksempel 16 18

DK 158311B

4a ,8-Diamino-2-metyl-l,2,3,4,4a,1Oa-(10H)-hexahydrobenzopyrano [3, 2-c] pyridinyl-10-eddikesyrelaktam ci5Hi9N3°2' molekylvægt = 273,34.

5 19,9g(0,065 mol) af det ifølge eksempel 15 vundne pro dukt anbringes i en autoklav med 300 ml ætanol og 1 g 10%s Pd/C.

2

Autoklaven fyldes under et begyndelseshydrogentryk på 60 kg/cm og autoklaven henstår 3 timer ved stuetemperatur under omrøring og derefter 2 timer ved 50°C. Efter afkøling filtreres palladium 10 fra og efter inddampning omkrystalliseres det vundne faste stof fra en blanding af ætylacetat og ætanol. Der vindes 8,1 g 4a, 8-diamino-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(1OH)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c] -pyridinyl-10-eddikesyrelaktam. Udbytte: 45,6%, smp. 230-232°C, IRvC=0: 1680 cm-1· 15 Beregnet: C 65,91 H 7,01 N 15,37 Fundet: C 65,77 H 6,88 N 15,22%.

Eksempel 17 20 6,8-Diklor-4a-amino-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano [3 , 2-c] pyridinyl-10-eddikesyreiaktam ' molekylvægt = 327,22.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 5.1 ud fra 17,8 g (0,062 mol) ætyl-6,8-diklorkumarin-3-karboxylat, 7,1 g (0,062 mol) 25 N-metyl-4-piperidon, 9,5 g (0,124 mol) ammoniumacetat og 800 ml ætanol vindes efter omkrystallisation i ætylacetat 7,7 g 6,8-di-klor-4a-amino-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]-pyridinyl-10-eddikesyrelaktam. Udbytte 38%, smp. 212-216°C, IRvC_0: 1680 cm 30 Beregnet: C 55,05 H 4,93 Cl 21,57 N 8,56 Fundet: C 54,89 H 4,96 Cl 21,53 N 8,51%.

Eksempel 18 4 a-Amino-8-metoxy-2-mety1-1,2,3,4,4a,1Oa-(1OH)-hexahydro- 3 5 benzopyrano[3,2-c]pyridiny1-10-eddikesyrelaktam ci6H20N2°3' mo^e" kylvægt = 288,35.

Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 5.1 ud fra 35,5 g (0,143 mol) ætyl-6-metoxykumarin-3-karboxylat, 16,4 g

DK 15831 1 B

19 (0,143 mol) N-metyl-4-piperidon, 22,1 g (0,286 mol) ammoniumacetat og 400 ml ætanol vindes ved omkrystallisation fra isopropanol 26 g 4a-amino-8-metoxy-2-metyl~l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzo- pyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyrelaktam. Udbytte: 63%, smp.

210-212°C, IR n 1680 cm-1.

5 VC=0

Beregnet: C 66,65 H 6,99 N 9,71 Fundet: C 66,61 H 6,89 N 9,67%.

Eksempel 19 ^ ® 4-Åmino-9-klor-2-metyl-l,2,3,4,4a,10 a-(lOH)-héxahydrobenzo- pyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyrelaktam C^H^Cl^C^, molekylvægt = 292,77.

19.1 Ætyl-5-klorkumarin-3-karboxylat (formel 21), C12H9C104' molekylvægt = 252,5.

15 15 g (0,0958 mol) 2-klor-6-hydroxybenzaldehyd, 16,7 g (0,105 mol) ætylmalonat, 40 ml ætanol, 0,6 ml piperidin og 0,1 ml ‘ eddikesyre koges under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling filtreres det vundne bundfald. Der tørres og vindes 14 g ætyl-5-klorkumarin-3-karboxylat svarende til et udbytte på 58%, smp.

20 142-144°C.

IEvc=o! 1720 IRvc=o: 1760 cm_1 NMR (CDC13) δ(ppm) med TMS som reference.

3H ved 1,45 (triplet) 25 2H ved 4,5 (kvartet).

3H fra 7,1 til 7,7 (spredning) IH ved 8,8 (singlet).

19.2 4a-Amino-9-klor-2-mety1-1,2,3,4,4a,10a-(1OH)-hexahydro-30 benzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam C15H17C1N2°2' molekylvægt = 292,77.

Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 5.1 ud fra 13,6 g (0,054 mol) ætyl-5-klorkumarin-3-karboxylat, 6,1 g (0,054 mol) N-metyl-4-piperidon, 8,3 g (0,108 mol) ammoniumacetat 35 og 250 ml ætanol vindes efter omkrystallisation fra ætanol 6,7 g 4a-amino-9-klor-2-mety1-1,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano-[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam. Udbytte: 42,4%, smp. 241-243°C, IR^C=0: 1680 cm”1.

DK 15831 1 B

20

Beregnet: C 61,53 H 5,85 Cl 12,11 N 9,57 Fundet: C 61,36 H 5,76 Cl 11,98 N 9,61%.

Eksempel 20 5 4a-Amino-6-klor-2-metyl-l/2,3,4,4a,10 a-(10H)-hexahydrobenzo- pyrano [3,2-c] pyr idiny 1-10-eddikesyr e- lak tam C^H^Cl^Oj, molekylvægt = 292,77.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 5.1 ud fra 12 g (0,048 mol) ætyl-8-klorkumarin-3-karboxylat, 5,5 g (0,048 mol) 1 ^ N-metyl-4-piperidon, 7,4 g (0,096 mol) ammoniumacetat og 140 ml ætanol vindes efter omkrystallisation fra isopropanol 6 g 4a-amino- 6-klor-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]-pyridinyl-10-eddikesyre-laktam. Udbytte: 43%, smp. 206-208°C, IRvC=0 : 1680 cm 15 Beregnet: C 61,53 H 5,85 Cl 12,11 N 9,57

Fundet: C 61,43 H 5,78 Cl 12,32 N 9,53%.

Eksempel 21 20 4a-Åmino-2-isopropyl-l,2,3,4,4a,10a-(1ΌΗ)-hexahydrobenzo pyrano [3 , 2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam ci7H22N2°2' moleky1-vægt = 286,37.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 11 ud fra 12,2 g (0,05 mol) af det ifølge eksempel 4 vundne produkt, og 9,35 g 25 (0,055 mol) isopropyljodid vindes 7,1 g 4a-amino-2-isopropyl- 1,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddi-kesyre-laktam. Udbytte: 49,5%, smp. 214-216°C, lRvC_0: 1680 cm""1. Beregnet: C 71,30 H 7,74 N 9,78

Fundet: C 70,92 H 7,70 N 9,78%.

30

Eksempel 22 4a-Åmino-2-ætoxalyl-l,2,3,4,4a,10a-(1QH)-hexahydrobénzopy-rano [3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyre-laktam ci8H20N2°5/ mole^rlvaB9't “ 35 344,37.

Til en opløsning af 17,1 g (0,07 mol) af det ifølge eksempel 4 vundne produkt og 19,6 ml triætylamin i 280 ml kloroform sættes idet temperaturen holdes under 35°C en opløsning af 11,4 g (0,084 mol) ætoxalylklorid i 40 ml kloroform. Blandingen henstår

DK 15831 1 B

21 i 6 timer ved stuetemperatur. Efter vask med vand tørres den organiske fase over Na2SO^ hvorefter opløsningsmidlet afdampes og remanensen omkrystalliseres fra metanol. Der vindes 13,4 g 4a-amino-2-ætoxalyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]-pyridinyl-10-eddikesyre-laktam. Udbytte 55,5%, smp. 210-212°C, IR^£_q: 1680 cm 1 (laktam), 1730 cm 1 (ester).

Beregnet: C 62,78 H 5,85 N 8,13 Fundet: C 62,65 H 5,83 N 8,01%.

Eksempel 23 10 ___________ 4a-Åmino-2-ætoxykarbonylmetyl-l,2,3,4,4a,10a-(1OH)“hexahydrobenzopyrano [3,2-c]pyridinyl-lO-eddikesyre-laktam C^8H22N204' molekylvægt = 330,39.

Man går frem som beskrevet i eksempel 11 ud fra 15 g (0,061 mol) af det ifølge eksempel 4 vundne produkt og 7,2 ml (0,064 mol) ætylbromacetat hvorved man efter omkrystallisation ‘fra ætanol vinder 12 g 4a-amino-2-ætoxykarbonylmetyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam. Udbytte: 59,5%, smp. 198-200°C, IRvC_0: 1680 cm 1 (laktam), 20 1720 cm 1 (ester).

Beregnet: C 65,44 H 6,71 N 8,48 Fundet: C 65,51 H 6,59 N 8,46%.

Eksempel 24 25 ----------- 4a-Amino-2-ally1-1,2,3,4,4a,10a-(1ΌΗ)-hexahydrobenzopyrano-[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam ci7H20N2°2' molekylvæ9t = 284,36.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 11 ud fra 15 g 30 (0,061 mol) af det ifølge eksempel 4 vundne produkt og 8,1 g (0,067 mol) allylbromid vindes efter omkrystallisation fra isopro-panol 4,2 g 4a-amino-2-allyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzo-pyrano[3,2-c]pyridinyl-lG-eddikesyre-laktam. Udbytte: 25%, smp. 206-208°C, IRvC_0: 1680 cm”1.

35 Beregnet: C 71,85 H 7,09 N 9,85 Fundet: C 71,61 H 7,01 N 9,74%.

22

Eksempel 25

DK 158311B

4a-Åmino-2-cinnamoyl-l/2,3,4,4a,10a-(1ΌΗ)-hexahydrobenzo-pyrano[3,2-c]pyridiny1-1O-eddikesyre-laktam C23H2lN2^3' vægt = 374,43.

5 Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 9 ud fra 8,5 g (0,035 mol) af det ifølge eksempel 4 vundne produkt og 7 g (0,042 mol) cinnamoylklorid vindes efter omkrystallisation fra ætanol 7,4 g 4a-amino-2-cinnamoyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexa-hydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-lO-eddikesyre-laktam. Udbytte 10 56,5%, smp. 248-250°C, IRvC_0s 1680 cm"1.

Beregnet: C 73,78 H 5,92 N 7,48 Fundet: C 73,72 H 5,98 N 7,40%.

Eksempel 26 15 ------------ 4a-Amino-2-bénzyl-8-klor-l,2,3,4,4a,10a-(1OH)-hexahydro-benzopyrano[3,2-c3pyridinyl-lO-eddikesyre-iaktam C2iH21ClN202' molekylvægt = 368,88.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 5.1 ud fra 292 g 20 (1/15 mol) ætyl-6-klorkumarin-3-karboxylat, 219 g (1,15 mol).

N-benzyl-4-piperidon, 178 g (2,31 mol) ammoniumacetat og 4 liter ætanol vindes efter omkrystallisation fra ætanol 220,7 g 4a-amino- 2-benzyl-8-klor-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]-pyridinyl-lO-eddikesyre-iaktam. Udbytte: 52%, smp. 137-139°C.

25 IRvC=0: 1680 0311 ^ '

Beregnet: C 68,38 H 5,74 Cl 9,61 N 7,59

Fundet: C 68,14 H 5,63 Cl 9,48 N 7,44%.

Eksempel 27 30 4a-Åmino-8-klor-2-ætoxykarbQhyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridiny1-1Q-eddikesyre-laktam C17H19C^N2°4#' = 350,81.

21,7 g (0,2 mol) ætylklorformiat koges under tilbagesvaling i 20 ml benzen. Der tilsættes dråbevis en opløsning af 22 g 35 (0,06 mol) af det ifølge eksempel 26 fremstillede produkt i 150 ml benzen. Tilbagesvalingen fortsættes i 6 timer. Efter køling vaskes med vand og derefter med 3N HC1 og til sidst med vand. Efter tørring over Na2S04 afdampes opløsningsmidlerne. Remanensen omkrystal-

DK 15831 1 B

23 liseres fra metanol. Der vindes 16 g 4a-amino-8-klor-2-ætoxykarbo-nyl-1,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam. Udbytte: 76%, smp. 226-228°C, rR^^: 1680 cm \ Beregnet: C 58,20 H 5,46 Cl 10,10 N 7,99

Fundet: C 58,04 H 5,52 Cl 9,63 N 7,72%.

5

Eksempel 28 4a-Amino-8-klor-2-metoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexa-hydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-lO-eddikesyre-laktam C16H17C1IJ2°4' ^ molekylvægt = 336,77.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 27 ud fra 22 g (0,06 mol) af det ifølge eksempel 26 fremstillede produkt og 21,7 g (0,2 mol) metylklorformiat vindes efter omkrystallisation fra ætanol 8,3 g 4a-amino-8-klor-2-metoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-^5 hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam. Udbytte 41%, smp. 165-167°C, IRvC=0: 1680 cm”1.

• Beregnet: C 57,06 H 5,09 Cl 10,53 N 8,32

Fundet: C 57,20 H 5,14 Cl 10,66 N 8,23%.

20 Eksempel 29 4a-Amino-8-klor-2-butoxykarbony1-1,2,3,4,4a,10a-(1QH)-hexa-hydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam C19H23C1N2°4' molekylvægt = 378,85.

25 Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 27 ud fra 17 g (0,046 mol) af det ifølge eksempel 26 vundne produkt og 21,2 g (0,155 mol) n-butylformiat vindes efter omkrystallisation fra ætylacetat 10,2 g 4a-amino-8-klor-2-butoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-(lOH)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-lO-eddikesyre-laktam.

30 Udbytte: 58,5%, smp. 144-145°C, IRv^_q: 1680 cm 1.

Beregnet: C 60,24 H 6,12 Cl 9,36 N 7,39

Fundet: C 60,29 H 6,17 Cl 0,32 N 7,31%.

Eksempel 30 35 4a-Amino-8-klor-2-(2,2,2-trifluorætoxy)-karbonyl-1,2,3,4,4a, 10a-(1ΌΗ)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyi-iO-éddikesyre-laktam ^17H16C'1F3N2°4/ m°lekylvægt = 404,78.

DK 1583 1 1 B

24

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 27 ud fra 5,9 g (0,02 mol) af det ifølge eksempel 5.1 vundne produkt og 13,2 g (0,066 mol) trifluorætylenklorformiat vindes efter omkrystallisation fra isopropanol 3 g 4a-amino-8-klor-2-(2,2,2-trifluorætoxy)-· karbony1-1,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridi-nyl-10-eddikesyre-laktam. Udbytte: 37%, smp. 194-196°C, IRvC=0: 1690 cm 1 (laktam), 1720 cm ^ (karbamat).

Beregnet: C 50,44 H 3,98 Cl 8,-76 F 14,08 N 6,92

Fundet: C 50,33 H 3,94 F 14,18 N 6,83%.

10

Eksempel 31 4 a-Amino-8-klor-2-(2-ætylhexyloxy)-karbony1-1,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam C23H31CIN2O4, molekylvægt = 434,96.

^5 Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 27 ud fra 12,2 g (0,0416 mol) af det ifølge eksempel 5.1 vundne produkt og 26,7 g (0,139 mol) 2-ætylhexylklorformiat vindes efter omkrystallisation fra acetone 8,1 g 4a-amino-8-klor-2-(2-ætylhexyloxy)-karbony1-1,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-ed- 20 dikesyre-laktam. Udbytte 44,8%, smp. 140-142°C, IRvC_0: 1690 cm ^ (laktam), 1710 cm ^ (karbamat).

Beregnet: C 63,51 H 7,18 Cl 8,15 N 6,44 Fundet: C 63,46 H 7,11 Cl 8,23 N 6,33%.

25 Eksempel 32 4a-Åmino-8-klor-2-cyklohexyloxykarbony1-1,2,3,4,4a,10a-(1QH)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam C21H25CIN2O4, molekylvægt = 404,89.

30 Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 27 ud fra 12,2 g (0,0416 mol) af det ifølge eksempel 5.1 vundne produkt og 22,6 g (0,139 mol) cyklohexylklorformiat vindes efter omkrystallisation fra ætanol 7,2 g 4a-amino-8-klor-2-cyklohexyloxykarbonyl-1,2,3,4,4a,10a-(1OH)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10- 35 eddike syre-lak tam. Udbytte: 42,7%, smp. 222-224°C, IR^^,_q: 1690 cm Beregnet: C 62,29 H 6,22 Cl 8,75 N 6,92 Fundet: C 62,43 H 6,22 Cl 8,80 N 6,87%.

DK 15831 1 B

25

Eksempel 33 4a-Amino-8-klor-2-benzyloxykarbony1-1,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-lO-eddikesyre-laktam ^2^21^^2^7 molekylvægt = 412,86.

5 Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 27 ud fra 36,9 g (0,1 mol) af det ifølge eksempel 26 vundne produkt og 56,5 g (0,33 mol) benzylklorformiat vindes efter omkrystallisation fra ætylacetat 19 g 4a-amino-8-klor-2-benzyloxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam.

10 Udbytte 46%, smp. 228-230°C, IRvC=0: 1680 cm”1 (laktam), 1720 cm”1 (karbamat).

Beregnet: C 64,02 H 5,12 Cl 8,58 N 6,78 Fundet: C 63,85 H 5,28 Cl 8,31 N 6,62%.

Eksempel 34 , 4a-Amino-8-klor-l,2,3,4,4a,l0a- (1 OH)-hexahydrobenzopyrano- [3,2-c]pyridiny1-10-eddikesyre-Taktam molekylvægt = 278,73.

20 27,8 g (0,06 mol) af det ifølge eksempel 33 vundne produkt opløses i 400 ml kloroform og man lader brombrintesyre ivundet ved opvarmning til 50°C af en 62%s vandig opløsning) boble igennem i 30 minutter ved stuetemperatur. Der dannes et bundfald som filtreres og opløses i 3 liter vand og gøres basisk med 10% NaOH.

25 Ved afkøling dannes et bundfald. Bundfaldet filtreres, tørres og omkrystalliseres fra metanol. Der vindes 10 g 4a-amino-8-klor-1,2,3,4,4a,10a-(1OH)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam. Udbytte: 59,8%, smp. 252-254°C, IR^^: 1680 cm”1. Beregnet: C 60,33 H 5,42 Cl 12,72 N 10,05 30 Fundet: . C 60,32 H 5,30 Cl 12,57 N 10,08%.

Eksempel 35 4a-Am'ino-8-klor-2-feny 1-1,2,3,4,4a,10a-(iOHl-hexahydrobenzo-pyrano[3,2-c]pyridiny 1-10-eddikesyre-iaktam CjqH^CI^C^, molekylvægt = 354,83.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 5.1 ud fra 16,9 g (0,067 mol) ætyl-6-klorkumarin-3-karboxylat, 11,7 g (0,067 mol) N-fenyl-4-piperidon, 10,5 g (0,134 mol) ammoniumacetat og 480 ml

DK 15831 1 B

26 ætanol vindes ved omkrystallisation fra metanol 9,5 g 4a-amino-8-klor-2-feny 1-1,2,3,4,4a, 10a·" (10Hj-hexahydrobenzopyrano [3,2-c] -pyridiny1-1O-eddikesyre-laktam. Udbytte: 40%, smp, 220-222°C. IRvC_0: 1680 cm \

Beregnet: C 67,70 H 5,40 Cl 9,99 N 7,89 Pundet: C 67,83 H 5,48 Cl 9,86 N 7,86%.

Eksempel 36 8-Klor-2-ffletyl-4a-metylamino-l, 2,3,4,4 a, 10 a- (1QHI -bexahydro-benzopyrano[3,2-c]pyridinyl-lQ-eddlkesyre-laktam cigHigclN2^2' molekylvægt =306,79.

I en autoklav anbringes 33 g (0,125 moll ætyl-6-klorkumarin-3-karboxylat, 14,3 g N-metyl-4-piperidon, 24 g (0,25 moll metyl-amin som en 33%s opløsning i ætanol samt 550 ml ætanol. Der opvarm 15 mes til 70-80°C i 7 timer. Efter afkøling går man frem som beskrevet i eksempel 5.1. Der vindes efter amkrystallisation fra ætanol 13 g 8-klor-2-metyl-4a-metylamino-l,2,3,4,4a,lQa-(lOH)-hexahydro-benzopyrano[3,2-c] pyr idiny 1-10-eddikesyre-laktam. Udbytte: 34%, smp. 158-16Q°C, IRvC=q5 1680 cm”1.

20 Beregnet: C 62,64 H 6,24 Cl 11,56 N 9,13 Fundet: C 62,70 H 6,36 Cl 11,48 N 9,2Q%.

Eksempel 37 25 2-Metyl-4a-metylamfno-l,2,3,4,4a,10a-(lOHj-hexahydrobenzo- pyrano [3,2-c] -pyridinyl-10-eddikesyre-laktam ci6H20N2^2' m°le^yl“ vægt = 272,34.

Ved at gå. frem som beskrevet i eksempel 36 ud fra 27,3 g (0,125 mol), ætyl-kumarin-3-karboxylat, 14,3 g N-metyl-4-piperidon, 30 24 g (0,25 moll metylamin som en 33%s opløsning i ætanol og 500 ml ætanol vindes 25 g af en rå base som ikke kan omkrystalliseres.

Citrat C22H28N2^97 ^l^ylvægt = 464,48.

Det rå produkt som udgør 25 g opløses i 120 ml acetone og 35 under afkøling tilsættes en opløsning af 19,2 g (0,1 moll. citronsyre i 200 ml acetone. Det vundne produkt filtreres og omkrystalliseres fra ætanol. Der vindes 14 g citrat af 2-metyl-4a-metyl-amino-1,2,3,4,4a,10a-(10H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl- 10-eddikesyre-laktam. Udbytte 24%, smp. 180-182°C, IRvC_0: 1690 cm“l

DK 15831 1 B

27

Beregnet: C 56,89 H 6,07 N 6,03

Fundet: C 56,69 H 5,97 N 5,92%

Eksempel 38 ^ 4a-Benzylamino-2-metyl-8-klor-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexa- hydrobenzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyre-laktam C22H23C1N2°2' molekylvægt = 382,88

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 5.1 ud fra 25,2 g (0,1 mol) ætyl-6-klor-kumarin-3-karboxylat, 11,5 g (0,1 mol) N-metyl-1 Ω 4-piperidon, 21,4 g (0,2 mol) benzylamin og 500 ml ætanol vindes efter omkrystallisation fra diisopropylæter 9,5 g 4a-benzylamino-8-klor-2-metyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyri-dinyl- 10-eddikesyre-laktam. udbytte: 25 %, smp. 115-117°C, IR^£_q: 1690 cm ^ Beregnet: C 69,01 H 6,05 Cl 9,26 N 7,32

Fundet: C 69,14 H 6,15 Cl 9,07 N 7,17% t

Eksempel 39 20 4a-Amino-8-klor-2-(2,2,2-triklorætoxy)-karbonyl-1,2,3,4,4a, 10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam C17H16C14N2°4' m°lekylvægt = 454,14.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 27 ud fra 12,2 g (0,0416 mol) af det i følge eksempel 5.1 vundne produkt og 29,5 g 25 (0,139 mol) triklorætylklorfonniat vindes.ved omkrystallisation fra ætylacetat 8,4 g 4a-amino-8-klor-2-(2,2,2-triklorætoxy)-karbonyl-1,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-ed-dikesyre-laktam. Udbytte: 44,5%, smp. 223-225°C, iRvC=0 : 1695 cm ^ (laktam), 30 : 1720 cm ^ (karbamat).

Beregnet: C 44,96 H 3,55 Cl 31,23 N 6,16 C 45,12 H 3,38 Cl 31,46 N 5,92%

Eksempel 40 35 4a-Åmino-2-benzoyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano [3 , 2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam C 2iH20N2°3 ' molekylvægt = 348,40.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 9 ud fra 8,5 g

DK 15831 1 B

28 (0,035 mol) af det ifølge eksempel 4 vundne produkt og 5,9 g (0,042 mol) benzoylklorid vindes efter omkrystallisation fra ætanol 8,2 g 4a-amino-2-benzoyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano [3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam. Udbytte: 67%, smp. 253-25.5°C, 2 IRvC=0: 1680 cm"1.

Beregnet: C 72,40 H 5,78 N 8,04

Fundet: C 72,29 H 5,51 N 7,91%

Eksempel 41 10 4a-Åmino-2-pivaloyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano [3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam cigH24N2°3' molekylvægt = 328,41.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 9 ud fra 8,5 g (0,035 mol) af det ifølge eksempel 4 vundne produkt og 5,1 g 15 (0,042 mol) pivaloylklorid vindes efter omkrystallisation fra isopropanol 6,6 g 4a-amino-2-pivaloyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexa-hydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyrelaktam. Udbytte: 57,5%, smp. 253-255°C, IRvC_Q: 1690 cm"1.

Beregnet: C 69,49 H 7,36 N 8,53 20

Fundet: C 69,62 H 7,51 N 8,74%

Eksempel 42 4a-Miino~2-acetyl-8-klor-l, 2,3,4,4a, 10a- (10 H)-hexahydro-25 benzopyrano [3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyre-laktam C^gH^Cl^O^, molekylvægt = 320,77.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 9 ud fra 4,5 g (0,016 mol) af det ifølge eksempel 34 vundne produkt og 2 g (0,026 mol) acetylklorid vindes efter omkrystallisation fra en blanding af ætyl-30 acetat og metanol 2,7 g 4a-amino-2-acetyl-8-klor-l,2,3,4,4a,10a- (10 H)-hexahydrobenzopyrano-[3,2-c]pyridinyl-10-eddikesyre-laktam.

Udbytte: 52,6%, smp. 255-257°C, IRvC_Q: 1670 cm 1 : 1690 cm 1.

Beregnet: C 59,91 H 5,34 Cl 11,05 N 8,73 35 Fundet: C 60,12 H 5,51 Cl 11,32 N 9,01%

Eksempel 43

DK 15831 1 B

29 4a-Amino-8-klor-2-isopropyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydro~ benzopyrano [ 3,2-c]pyridinyl-lO-eddikesyre-laktam ^7^1^^2^2' molekylvægt = 320,82.

5

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 11 ud fra 6,2 g (0,022 mol) af det ifølge eksempel 34 vundne produkt og 3,1 g 2-brompropan vindes efter omkrystallisation fra ætanol 2 g 4a-amino- 8-klor-2-isopropyl-l,2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c] pyridinyl-10-eddikesyre-laktam. Udbytte; 28%, smp. 186-188°C, 1 o -1 IRvc=o: 1680 CItl *

Beregnet; C 63,65 H 6,60 Cl 11,05 N 8,73

Fundet; C 63,44 H 6,39 Cl 10,88 N 8,53%

Eksempel 44 15 ----------- 4a-Amino-8-klor-2-(2-metyl-3-propenyl)~l/2,3,4,4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-lO-eddikesyre-laktam ^18^1^^21½' roolekylvægt = 332,83.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 11 ud fra 6,2 g 20 (0,022 mol) af det ifølge eksempel 34 vundne produkt og 2,6 ml (0,025 mol) 3-klor-2-metylpropen vindes efter omkrystallisation fra ætylacetat 2,3 g 4a-amino-8-klor-2-(2-metyl-3-propenyl)-1,2,3,4, 4a,10a-(10 H)-hexahydrobenzopyrano[3,2-c]pyridinyl-lO-eddikesyre-laktam. Udbytte; 31,5%, smp. 202-204°C, IRv^_q; 1680 cm 25 Beregnet; C 64,95 H 6,36 Cl 10,65 N 8,42

Fundet; C 65,12 H 6,47 Cl 10,72 N 8,51% 30 35

Claims (3)

1. 5 R4 0 R3-- R R1 hvor R er et hydrogenatom, en mættet eller umættet, lineær eller forgrenet alkylgruppe, en fenylalkylgruppe med
2. 12 C1_3 alfcyldel, en acetylgruppe, en dimetylaminoalkylgruppe, en pivaloylgruppe, en ligekædet eller cyklisk C^g alkoxy- karbonylgruppe, en ætoxykarbonylmetylgruppe, en halogenæto- xykarbonylgruppe eller en fenylgruppe, R er et hydrogen- 2 atom, et halogenatom eller en metoxygruppe, R er et hydro- 3 2Q genatom eller et halogenatom, R alene er et hydrogenatom, et halogenatom, en metylgruppe, en metoxygruppe, en nitro- 4 gruppe eller en aminogruppe eller sammen med R og benzen- 4 ringen danner en naftalenstruktur, R alene er et hydrogen- 5 atom, R er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en benzyl-25 gruppe, eller salte deraf med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved at man kondenserer en 4-N-substitueret piperidonforbindelse med formlen R
3. 30 N V hvor R har den ovenfor angivne betydning/ med et ætyl-kuma-rin-3-karboxylat med den almene formel 35 R4 DK 15831 1 B r3 -— cooc2h5 5. vJx R2 ^^0 RI 12 1 4 10 hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, og åbner det resulterende addukt med ammoniumacetat eller med en primær amin med 5 5 formlen R -NH2, hvori R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter man gennemfører deshydratiserende ringslutning ved hjælp af saltsyre, hvorpå man om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et 15 salt deraf eller frigør forbindelsen fra et vundet salt. 20 25 30 35