Opis patentowy opublikowano: 30.11.1983 Twórcawynalazku Uprawniony z patentu: G.H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 2,6-bis (aminoacyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d] -bistiazoli i 2-amino-6- (aminoacyloamino)-benzo [l,2-d:5,4-d] bistiazoli Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2,6-bis-(aminoacylo- amino) -benzo [l,2-d:5,4-d'] bistiazoli oraz 2-amino-6- (aminoacyloamino)-benzo [l,2-d:5,4-d'] bistiazoli o wzorze ogólnym 1, w którym grupy Ri sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-2 atomach wegla, symbole R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja wodór lub grupe o wzorze 4, przy czym co najmniej jeden z symboli R2 oznacza grupe o wzorze 4, podczas gdy drugi z symboli R2 stanowi wówczas wodór, R3 i R4 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, chloru lub bromu, grupe metylowa albo metoksylowa, etoksykarbony- lowa lub grupe fenylowa, albo grupe trójfluorometylowa, nitrowa, nitrylowa albo grupe aminowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, grupe etoksyetylowa, grupe cykloalkilowa o 5-8 atomach wegla, która jest ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub grupe fenylowa, R6 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupe etoksyetylowa albo R5 i Ró razem z atomem azotu tworza 5- 6- lub 7-czlonowy pierscien heterocykliczny, przy czym 5- lub 6-czlonowy pierscien ewentualnie zawiera jako dalszy heteroatom atom siarki lub azotu, a 6-czlonowy pierscien zawierajacy jeden lub dwa atomy azotu moze byc ewentualnie dalej podstawiony grupa alkilowa o 1-2 atomach wegla,grupe etoksykarbonylowa, hydroksyalkilowa o 1-2 atomach wegla, lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona fluorem lub chlorem, i A oznacza grupe alkilenowa o 1-2 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Pod sformulowaniem, ze „co najmniej jedna z grup R2, które sajednakowe lub rózne, oznacza grupe o wzorze ogólnym 4, rozumie sie, ze albo jedna albo obie grupy R2oznaczaja grupe o wzorze 4 lub tylko jedna z grup R2 oznacza grupe o wzorze 4, podczas gdy oczywistym jest, ze druga stanowi wówczas wodór*.Grupy alkilowe we wzorze ogólnym 1 posiadaja lancuch prosty albo rozgaleziony i zawieraja 1-3 atomy wegla jak grupa metylowa, etylowa, propylowa albo izopropylowa.Grupy alkoksylowe, równiez w grupach alkoksyalkilowych i alkoksykarbonylowych, zawie¬ raja 1-3 atomy wegla i oznaczaja grupe metoksylowa, etoksylowa i propoksylowa.2 118 018 Grupa acylowa oznacza reszte nasyconego, alifatycznego kwasu karboksylowego o lancuchu prostym zawierajaca 1-3 atomów wegla, np. grupe acetylowa albo propionylowa.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R3, R4i A maja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R5 i Ró maja wyzej podane znaczenie i tak otrzymany produkt o wzorze ogólnym^l ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.Reakcje prowadzi sie nastepujaco: zwiazek o wzorze ogólnym 2 rozpuszcza sie w obojetnym Rozpuszczalniku takim jak nizszy alkohol, dioksan, dwumetyloformamid,acetonitryl,dwumetylo- KTsulfotlenek,czterowodorofuran, octan etylu, chloroform, dwuchloroetan, metyloizobutyloketon, chlorek metylenu, benzen, toluen albo ksylen. W przypadku cieklej aminy reakcje mozna prowa¬ dzic takze bez dodatku rozpuszczalnika. Reakcje prowadzi sie korzystnie w zakresie temperatur od 60°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.W podanej reakcji obok bisaminoacyloaminozwiazku w wiekszosci przypadków otrzymuje sie takze w zmieniajacym sie udziale zwiazek monoaminoacyloaminowym. Wydajnosc mozna w pewnych granicach regulowac, gdyz okazalo sie, ze w rozpuszczalnikach takich jak dioksan i dwumetylosulfotlenek przewaznie tworzy sie zwiazek bisaminoacyloaminowy, natomiast przy stosowaniu dwumetyloformamidu albo etanolu obok zwiazku bisaminoacyloaminowego mozna otrzymywac takze z dobrymi wydajnosciami zwiazek monoaminoacyloaminowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 przez traktowanie nieorganicznymi albo organicznymi kwasami mozna przeprowadzic w odpowiednie sole. Przykladami kwasów tworzacych fizjologicznie dopu¬ szczalne sole sa kwasy chlorowowodorowe, zwlaszcza kwas chlorowodorowy i kwas bromowodo- rowy, kwas azotowy, siarkowy, ortofosforowy, winowy, cytrynowy, maleinowy, fumarowy, propionowy, maslowy, octowy, bursztynowy, kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy itd.W wyrózniajacej sie grupie zwiazków o wzorze ogólnym 1 Ri oznacza atom wodoru, obydwa R2 oznaczaja grupe o wzorze ogólnym 4, R3 i R4 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja kazdorazowo atom wodoru, chloru albo bromu, albo grupe metylowa, metoksylowa, nitrylowa albo trójfluoro- metylowa, R5 i Ró oznaczaja grupe metylowa albo etylowa, albo razem z atomem azotu pierscien piperydynowy albo piperazynowy, który jest dalej ewentualnie podstawiony przez grupe mety¬ lowa, piperydynowa albo przez ewentualnie podstawiona przez grupe trójfluorometylowa grupe fenylowa, a A oznacza grupe metylenowa.Zwlaszcza korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, obydwa R2 oznaczaja grupe o wzorze ogólnym 4, R3 oznacza atom wodoru, chloru albo bromu R4 oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, albo grupe nitrylowa lub trójfluorometylowa, R5 i Ró oznaczaja grupe etylowa albo razem z atomem azotu ewentualnie podstawiony przez metyl pierscien piperydynowy albo piperazynowy, a A oznacza grupe metylenowa.Niektóre ze stosowanych jako substancje wyjsciowe 2,6-dwuaminobenzo [l,2-d:5,4-d'] bistia- zoli znane sa z literatury, np. G. Barnikow, H. Kunzek i M. Hofmann, J. Prak.Chem. 27, 271 (1965). J.K. Landqusit,s J.Chem.Soc. (C), 2212 (1967); pozostale mozna wytwarzac podanymi tam sposobami. Nie opisane dotyczczas substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac przez reakcje wspomnianych 2,6-dwuaminobenzobistiazoli z halogenkiem chlorowcoacylu albo bezwodnikiem chlorowcoacylu, albo z estrem p-nitrofenylowym kwasu chlorowcokarboksylo- wego, korzystnie przy ogrzewaniu. 2,6-dwuaminobenzo [l,2-d:5,4-d'] bistiazole o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci przeciwartretyczne i przeciwreumatyczne. Wyniki uzyskane w tescie zapalenia wielostawowego wedlub B.B. Newbould, Brit, J. Pharmacol. 21,137 (1963) i 24., 632 (1964) wykazuja na korzystne dzialanie nowych zwiazków: Do prób uzyto grupy po 6 szczurów samców o ciezarze 150-160 g. Badane dawki podawano doustnie w róznych dawkach: na kazde 5 grup zwierzat traktowanych przypadala 1 grupa zwierzat kontrolnych, nie traktowanych.Zmierzono obwód obydwu tylnych lapek i przez sródskórne wstrzykniecie 0,2 ml zawiesiny martwych pratków Kocha w cieklej parafinie o stezeniu 5 mg/ml na powierzchni lewej tylnej lapki118018 3 stworzono zespól objawów artretycznych. Dzienna dawke badanych substancji podawano do 14 dnia i w okreslonych odstepach zmierzono obwód tylnych lapek.Procentowy ubytek obrzmienia traktowanych i nietraktowanych lapek oraz obydwu lapek obliczono wedlug równania 100 [l-(a-x)](b-y), w którym a — oznacza wielkosc lapki szczura traktowanego badana substancja, po injekcji; x — oznacza wielkosc lapki szczura traktowanego badana substancja przed injekcja, b — oznacza wielkosc lapki szczura kontrolnego po injekcji; y — oznacza wielkosc lapki szczura kontrolnego przed injekcja.Uzyskane wyniki przedstawione sa w tablicy.Tablica Zwiazek Dawka mg/kg p.o.Ubytek (%) Traktowane lapki Nietraktowa- ne lapki 2,64»s-/dwumetyloamino-acetyloamino/ V-benzo-[l,2-d:„,4-d'] bistiazol 2,6-bis-/piperydyno-acetyloamino/-benzo- [1,2-d: 5,4-dJbistiazol 2,6-bis-/dwumetyloamino-acetyloamino/-4-chlo- ro-3-trójfluorometylo-benzo[l,2-d: 5,4-dJ- -bistiazol 2,6-bis-/dwuetyloaminoacetyloamino/ /-4-chloro-8-nitrylobenzo- [1,2-d: 5,4-dJbistiazol 2,6-bis-/dwuetyloamino-acetyloamino /4,8-dwuchlorobenzo[l,2-d: 5,4-dJbistiazol 2,6-bis-/dwuetyloaminoacetyloamino/ /-4-bromobenzo[l,2-d: 5,4-dJbistiazol 2,6-bis- /dwuetyloamino-acctyloamino/ V-4-chloro-benzo[l,2-d: 5,4-dJbistiazol 2,6-bis-/dwuetyloamino-acetyloamino /-4-bromo-8-chlorobenzo[l,2-d: 5,4-dJ ei bistiazol 2,6-bis-/0-dwuetylopiperydynoacetyloamino/- benzo[l,2-d: S,4-d.]bistiazol 2,6-bis-/0-metylopiperydynoacetyloamino/- benzo-[l,2-d: 5,4-dJbistiazol 2,6-bis-/dwumetyloaminoacetyloamino/ /-benzo-[l,2-d: 5,4-d]bistiazol 2,6-bis-/p-metylopiperydynoacetyloamino/ /-benzo[l,2-d: 5,4-dJbistiazol 2,6-bis-/p-metylopiperazynoacetyloamino/ Abenzo-[l,2-d: 5,4-4]bistiazol 200 200 25 100 50 50 50 50 50 50 50 50 50 2 dzien 3 25 2 0 0 0 23 5 19 14 22 37 28 14 dzien 81 56 57 80 79 52 94 68 41 59 49 70 40 14 dzien 100 69 100 100 100 97 100 100 82 100 100 100 100 2,6-bis-/dwumetyloamino-acetyloamino/ /-4-bromobenzo[l,2-: 5,4-dJbistiazol 50 12 80 1004 118 018 Srednia dawka smiertelna (LD50) zwiazków wymienionych w tablicy 1 wynosi w przypadku mysz duzo powyzej 1000 mg/kg przy podaniu doustnym.Poza tym stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w przeciwien¬ stwie do znanych podobnych substancji nie powoduja leukopenii.W celu stosowania nowych zwiazków w lecznictwie miesza sieje ze zwyklymi farmaceuty¬ cznymi napelniaczami albo nosnikami, srodkami rozcienczajacymi, kruszacymi, wiazacymi, sma¬ rujacymi, zageszczajacymi albo z rozcienczalnikami. Jako preparaty farmaceutyczne wchodza w rachube np. tabletki, drazetki, pigulki, kapsulki albo dajace sie dyspergowac proszki.Nizej podane przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino)- benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolo o temperaturze topnienia 330°C i 30gdwuetyloaminy w 100 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w butli cisnieniowej w temperaturze 100°C przez noc.Po ochlodzeniu mieszaniny rakcyjnej wylewa sie ja do 500 ml wody i ekstrahuje 4 razy chloroformem stosujac kazdorazowo 300ml. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w ilosci 19 g traktuje sie 20 ml chloroformu, odsacza nie rozpuszczone skladniki, a przesacz chromatografuje na kolumnie z 500 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent chlorofrm/metanol w stosunku 97:3.Wyodrebnia sie 9 g, czyli 33% wydajnosci teoretycznej, pozadanego zwiazku, który po przek- rystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 223-225°C. Przez traktowanie otrzymanej zasady rozpuszczonej w chloroformie nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru otrzymuje sie dwuchlorowodorek, który przekrystalizowuje sie kolejno z ukladu dioksan/woda oraz z metanolu. Temperatura topnienia 270°C, z rozkladem.Analogicznie otrzymuje sie 2,6-bis- (dwuetyloaminopropionyloamino)-benzo [l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 3OO-320°C (rozklad).Przyklad II. Wytwarzanie 2-amino-6- dwuetyloaminoacetylo- aminobenzo [l,2-d:5,4d'] bistiazolu.Nie rozpuszczalny w chloroformie produkt z przykladu I przekrystalizowuje sie z ukladu etanol/dwumetyloformamid.Takotrzymuje sie 2-amino-6- dwuetyloaminoacetyloamino-zwiazek o temperaturze topnienia 203-205°C w ilosci 2,5g, co stanowi 12% wydajnosci teoretycznej. b) Jezeli te sama reakcje przeprowadzi sie w etanolu podczas wrzenia pod chlodnica zwrotna i mieszanine reakcyjna przerobi sie w sposób opisany wyzej, to otrzymuje sie produkty koncowe przykladu I i II o 25% wzglednie 18% wydajnosci teoretycznej. c)Mieszanine 3,7g 2,6-bis- (chloroacetyloamino)-benzo- [l,2-d:5d'] bistiazol i 5gdwuety- loaminy w 50 ml dioksanu utrzymuje sie przez 2 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpu¬ szcza w chlorofrmie, roztwór przemywa wóda i suszy nad siarczanem sodowym. Pozostalosc po zatezeniu rozpuszcza sie w 5 ml chloroformu. Otrzymany roztwór chromatografuje sie na kolumnie ze 100 g zelu krzemionkowego stosujac chloroformjako eluent. Frakcje bada sie na chromatogra- mie cienkowarstwowym stosujac uklad chloroform/metanol w stosunku 97:3. Z frakcji glównej otrzymuje sie 2,8 g, co stanowi 63,3% wydajnosci teoretycznej, produktu koncowego o temperatu¬ rze topnienia 223-225°C, po przekrystalizowaniu z etanolu.Produkt ten jest identyczny z otrzymanym w przykladzie I. Rozpuszcza sie go znowu w chloroformie, traktuje nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru i tak otrzymuje sie 3,9 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 270°C, z rozkladem.Stosowany zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: a) Do zawiesiny 15 g 2,6-dwuaminobenzo [ l,2-d:5,4-d'] bistiazolu w 130 ml dwumetyloforma¬ midu dodaje sie w temperaturze 10°C przy silnym mieszaniu 20 ml chlorku chloroacetylu.Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny na lazni wodnej, ochladza i saczy, przemywa benzenem, po czym suszy.118018 5 Tak otrzymuje sie 24 g 2,6-bis- (chloroacetyloamino)-benzo [l,2-d:5,4-d/] bistiazolu o tempe¬ raturze topnienia 330°C, po przekrystalizowaniu z ukladu dwumetyloformamid/woda. b) Mieszanine 222mg 2,6-dwuaminobenzo [l,2-d:5,4-d'] bistiazolu i 500mg chlorooctanu p-nitrofenylu w 5 ml dioksanu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 15 minut.Ochlodzona mieszanine reakcyjna saczy sie i wydzielone krysztaly przemywa oraz suszy.Tak otrzymuje sie 350mg, co odpowiada 93% wydajnosci teoretycznej, 2,6-bis- (chloroacetyloamino)-benzo [l,2-d:5.4.d'] bistiazolu o temperaturze topnienia 330°C. c) 222 mg 2,6-dwuaminobenzo [l,2-d:5,4kT] bistiazolu i 513 mg bezwodnika kwasu chlorooc¬ towego w 2 ml suchego dwumetyloformamifu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 10 minut.Otrzymana zawiesine zadaje sie etanolem i wydzielone krysztaly odsacza, przemywa i suszy.Takotrzymuje sie 300 mg. czyli 80% wydajnosci teoretycznej, 2,6-bis- (chloroacetyloamino)-benzo [l,2-d:5,4 Przykladni. Wytwarzanie 2,6-bis [N'-metylo-N'-(N,N-dwuetyloaminoacetylo)- amino] benzo[l,2,-d:5,4~d'] bistiazolu.Mieszanine lOg2-6-bis-(N'-metylo-NXN,N'-dwuchloroacetylo)-amino)-benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu i 10 g dwumetyloaminy w 100ml dioksanu ogrzewa sie w autoklawie, przy mieszaniu przez noc w temperaturze 100°C. Otrzymana mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w chloroformie. Roztwór przemywa sie woda, suszy i zateza do sucha.Pozostalosc przekrystalizowuje sie trzy razy z dwumetyloformamidu. Wydajnosc zwiazku wymie¬ nionego w tytule: 5,0g, czyli 42% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 267-269°C.Chloroformowy roztwór produktu traktuje sie eterowym roztworem chlorowodoru i tak otrzymany chlorowodorek przemywa i suszy. Temperatura topnienia: 244-246°C.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: Do zawiesiny 6,5 g 2,6-bis- (dwumetyloamino)-benzo-[ l,2-d:5,4-d'] bistiazolu w 50 ml dwume¬ tyloformamidu dodaje sie przy mieszaniu i chlodzeniu lodem 8 ml chlorku chioroacetylu. Miesza¬ nine ogrzewa sie przez 1,5 godziny w temperaturze 90°C i nastepnie wlewa do wody.Wydzielony osad odsacza sie, przemywa i suszy. Tak otrzymuje sie 10 g, co odpowiada 95% wydajnosci teoretycznej, 2,6-bis- [N'-metylo-N'- (N,N-dwuchloroacetylo)-amino] -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistia¬ zolu o temperaturze topnienia 250°C, z rozkladem, po przekrystalizowaniu z dwumetylo¬ formamidu.Analogicznie wytwarza sie: 2,6-bis- [N'-etylo-N'-(N,N-dwuetyloaminoacetylo) -amino]-benzo [l,2-d:5,4d'] bistiazol o temperaturze topnienia 133-135°C 2,6-bis- [N'-etylo-N'- (N,N-dwuetyloaminoacetylo)-amino ]-4~ bromo-benzo [l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 158-160°C.Przyklad IV.Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2,6-bis- (piperydyno-acetyloamino)-benzo [l,2-d:S,4<| bistiazolu-15H2O. a) Mieszanine skladajaca sie z 7,5g 2,6-bis- (dwuchloroacetylo-amino)-benzo [l,2-d:5,4-d'] bistiazolu i 14 g piperydyny w 50 ml dioksanu utrzymuje sie w temperaturze 90°C przez 8 godzin.Do ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 25 ml wody i 100 ml octanu etylu. Wydzie¬ lony osad przemywa sie i przekrystalizowuje z etanolu w obecnosci kilku kropel kwasu solnego, a potem z ukladu etanol/woda. Wydajnosc: 4,0g, co odpowiada 37% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 293-295°C. b) Mieszanine 0,9g 2,6-bis- (chlóroacetyloamino)-benzo- [l,2-d:5,4-d'] bistiazolu i 2gpipery- dyny w 5ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie przez 15 godzin na lazni wodnej. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc traktuje eterowym roztworem chlorowodorku. Osad przekrystalizowuje sie dwa razy z wody.Takotrzymuje sie 0,9g czyli 68% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 292-295°C.W analogiczny sposób wytarza sie: 2,6-bis- (pirolidynoacetyloamino)-benzo [l,2-d:5,4-d'j bistiazol o temperaturze topnienia 290-292°C;6 118018 2.6-bis- (triazolidynoacetyloamino)- benzo[l,2-d:5,4-d/] bistiazol o temperaturze topnienia 263-265cC; 2,6-bis- (triomorfolinoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'J bistiazol o temperaturze topnienia 303-305°C; 2,6-bis- (4-fenylopiperydynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] -bistiazol o temperaturze top¬ nienia 288-290°C; 2,6-bis- (morfolinoacetyloamino) -benzo[-l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 280°C; 2,6-bis- (piperydynopiperydynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 272-274°C; 2,6-bis-(3',5'-dwumetylopiperydynoacetyloamino)-benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperatu¬ rze topnienia 262-265°C; 2,6-bis- (4-benzylopiperydynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d']-bistiazol o temperaturze topnienia 233-235°C; 2,6-bis- (2-etoksykarbonylopiperydynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d']bistiazol o tempe¬ raturze topnienia 138-140°C; Przyklad V. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2,6-bis- (N-metylo-N-cykloheksyloamino) -acetyloamino]-benzo[ l,2-d:5,4-d']-bistiazolu • 1,5 H2O.Mieszanine 9,0g 2,6-bis- (chloroacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu i 20,0 N- metylocykloheksyloaminy w 100 ml dioksanu ogrzewa sie przy mieszaniu przez 8 godzin na lazni wodnej. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje chloroformem i woda.Faze organiczna przemywa sie, suszy i zateza. Tak otrzymuje sie 14 g pozostalosci, która chromatografuje sie na kolumnie z 400 g zelu krzemionkowego stosujac chloroform jako eluent.Eluowany produkt w ilosci 6,8g, co odpowiada 58% wydajnosci teoretycznej traktuje sie w chloroformie eterowym roztworem chlorowodoru.Otrzymany chlorowodorek przemywa sie i suszy i tak otrzymuje sie w ilosci 7 g, o temperaturze topnienia 230-235°C.Analogicznie wytwarza sie: 2,6-bis- (N-metylo-N-cyklooktyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4 raturze topnienia 137-139°C; 2,6-bis- (N-metylo-N-cyklopentyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o tem¬ peraturze topnienia 189-191°C.Przyklad VI. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4- chloro-8-trójfluorometylobenzo- [l,2-d:5,4-d']bistiazolu.Mieszanine zlozona z 8,5g 2,6-bis- (dwuchloroacetyloamino) -4-chloro-8-trójfluorometylo- benzo[ l,2-d:5,4-d']bistiazolu i 11 g dwuetyloaminy w lOOml dioksanu ogrzewa sie w autoklawie w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w chloroformie, roztwór przemywa i suszy nad siarczanem sodowym. Po zatezeniu otrzymuje sie 7,5g surowego produktu.Rozpuszcza sie go ponownie i chromatografuje na kolumnie z 220 g zelu krzemionkowego stosujac chloroformjako eluent. Frakcje glówna traktuje sie eterowym roztworem chlorowodoru.Wydzielony chlorowodorek przemywa sie i suszy.Wydajnosc: 6,0g co odpowiada 54% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 240-245°C z rozkladem.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: Do mieszaniny 6g 2,6-dwuamino-4-chloro- 8-trójfluorometylobenzo[ l,2-d:5,4-d']bistiazolui 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie przy mieszaniu i chlodzeniu 10 ml chlorku chloroacetylu.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 1 godzine w temperaturze 60°C i pozostawia przez noc. Otrzymany osad przekrystalizowuje sie z dwuemtyloformamidu.Wydajnosc: 8,5g, co odpowiada 96% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 350°C. 2,6-dwuamino-4-chloro-8-trójfluorometylobenzo [l,2-d:5,4-d'] bistiaaal o temperaturze top¬ nienia 340°C otrzymuje sie przez reakcje chlodzonej mieszaniny zlozonej z 2-chloro-5- trójfluo-118 018 7 rometylo -n-fenylenodwuaminy, ogloszeniowy opis patentowy RFN 2025 896 i tiocyjanianu pota¬ sowego w kwasie octowym i metanolu z roztworem bromu w kwasie octowym.Przyklad VII. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-chloro-8-cyjanobenzo [l,2-d:5,4-d']-bistiazolu.Mieszanine 8 g 2,6-bis- (chloroacetyIoamino)-4-chloro-8-cyjanobenzo[l,2-d:5,4-d']bistiazolu i lOg dwuetyloaminy w 100ml dioksanu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie VI.Wydajnosc zwiazku wymienionego w tytule: 3,8 gco odpowiada 35% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 260-265°C.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: Do zawiesiny 2,6g 2,6-dwuamino- 4-chloro-8-cyjanobenzo- [l,2-d:5,4-d,]bistiazolu w 30ml dwumetyloformamidu dodaje sie przy mieszaniu w temperaturze 10°C 4 ml chlorku chloroacetylu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 4 godziny w temperaturze 80°C potem chlodzi i osad przekrystalizowuje z dwumetylofoarmamidu. Tak otrzymany 2,6-bis- (dwuchloroacetyloamino) -4-chloro-8-cyjanobenzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol topnieje w temperaturze 330°C.Wydajnosc: 2,3g czyli 58% wydajnosci teoretycznej. 2,6-dwuamino-4-chloro-8-cyjanobenzo [l,2-d:5,4-d'] -bistiazol o temperaturze topnienia 350°C otrzymuje sie w ten sposób, ze mieszanine zlozona z 2-chloro-5-cyjano-m- fenylenodwuaminy, ogloszeniowy opis patentowy RFN 2025896 i tiocyjanianu potasowego w kwasie octowym i metanolu poddaje sie reakcji z roztworem bromu w kwasie octowym.W analogiczny sposób wytwarza sie takze 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4,8- dwuchlorobenzo-[ l,2-d:5,4-d']-bistiazol o temperaturze topnienia 278-280°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-metylo-8-chlorobenzo-[l,2-d:5,4 peraturze topnienia 245-247°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-nitrobenzo[l,2-d:5,4-d'] -bistiazol o temperaturze topnienia 276-278°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-bromobenzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 192-194°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-chlorobenzo[l,2-d:5,4.d'] bistiazol o temperaturze topnienia 212-215°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -8-metoksybenzo-[l,3-d;5,4Hi'] bistiazol o temperatu¬ rze topnienia 176-178°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-metoksybenzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperatu¬ rze topnienia 175-177°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -8-bromobenzo[l,2-d:5,4-d'] -bistiazol o temperaturze topnienia 196-198°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-chloro-8-metoksybenzo[l,2-d:5,4~d'] bistiazol o temperaturze topnienia 172-174°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -8-etoksykarbonylobenzo-[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 215-217°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-metylo-8-etoksykarbonylobenzo[l,2-d:5,4-d']bis- tiazol o temperaturze topnienia 256-257°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-chloro-8-fenylobenzo[lf2-d:5,4-d'] bistiazol o tem¬ peraturze topnienia 247-249°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-chloro-8-etoksykarboanylobenzo[l,2-d:5,4~d']bis- tiazol o temperaturze topnienia 268-270°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-bromo-8-chlorobenzo[l,2-d:5,4-d']bistiazol o tem¬ peraturze topnienia 265-267°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-aminobenzo[l,2-d:5,4~d']bistiazol o temperaturze topnienia 160-162°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-chloro-8-bromobenzo[l,2-d:5,4 peraturze topnienia 278-280°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino)-4-metylobenzo[1,2- d:5,4-d']bistiazolu.8 118018 Do 11,5g 2,6-bis- (chloroacetyloamino) -4-metylobenzo[l,2-d:5,4-d']bistiazolu w 80ml dio¬ ksanu dodaje sie 20 g dwuetyloaminy i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia przez 3 godziny.Nastepnie zateza sie ja do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc w ilosci 12 g chromato¬ grafie na suchej kolumnie z 300 g zelu krzemionkowego stosujacjako eluent benzen/chloroform w stosunku 1: 1. Najpierw otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule w ilosci 9,0gco odpowiada 66% wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 191-192°C po przekrystalizowaniu z alkoholu.Dwuchlorowodorek otrzymuje sie przez traktowanie roztworu chloroformowego eterowym roztworem chlorowodoru w nadmiarze. Temperatura topnienia 225°C, z rozkladem.Zwiazek wytwarza sie w nastepujacy sposób.Roztwór 6g 2,6-dwuamino-4-metylobenzo [l,2-d:5,4-d'] -bistiazolu w 50ml dwumetylofor- mamidu traktuje sie w temperaturze 5°C 10 ml chlorku chloroacetylu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin na lazni wodnej. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje 2,6-bis- (chloroacetyloamino) -4-metylobenzo[l,2-d:5,4-d']bistiazol, który przemywa sie i przekrystalizowuje z dwumetylofor- mamidu.Wydajnosc: 6,5gco odpowiada 66% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnienia: 330°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -8-metoksybenzo-[l,2-d:5,4-d']bistiazol o temperatu¬ rze topnienia 176-178°C; 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -4-metoksybenzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperatu¬ rze topnienia 175-177°C.Przyklad IX. Wytwarzanie 2-(dwuetyloaminoacetyloamino)-6- (piperydynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d']bistiazolu. a) Wytwarzanie 2-chloroacetyloamino-6-aminobenzo [l,2-d:5,4-d'] -bistiazolu Do roztworu 2,2g2,6-dwuaminobenzo[l,2-d:5,4-d']bistiazolu w 20ml dwumetyloformamidu dodaje sie powoli, przy mieszaniu, w temperaturze 5°C 1,2 g chlorku chloroacetylu.Otrzymana zawiesine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny na lazni wodnej, potem chlodzi i odsacza staly 2,6-bis- (chloroacetyloamino)-benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol. Do przesaczu dodaje sie przy mieszaniu 0,5g nasconego roztworu weglanu sodowego.Po uplywie 1 godziny odsacza sie osad, który nastepnie rozpuszcza sie w 30 ml mieszaniny dwumetyloformamid/dioksan o stosunku 1:1, uwalnia od sladów nierozpuszczonych czesci i ponownie wytraca wode. Otrzymane krysztaly rozpuszcza sie wdwumetyloformamidzie i traktuje otrzymany roztwór nadmiarem 2N roztworu kwasu solnego. Chlorowodorek przemywa sie i suszy.Wydajnosc: l,0g czyli 30% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 300°C. b) Wytwarzanie 2-(dwuetyloaminoacetyloamino) -6-aminobenzo [l,2-d:5,4-d']bistiazolu Mieszanine 0,5g 2-chloroacetyloamino-6-aminobenzo [1,2-d:5,4 loaminy w 3 ml dioksanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny.Potem oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 0,3 g, czyli 60% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule o tempera¬ turze topnienia 203-205°C, po przekrystalizowaniu z ukladu etanol/dwumetyloformamid. c) Wytwarzanie 2- (dwuetyloaminoacetyloamino) -6-(chloroacetyloamino)-benzo[l,2-d:5,4- d'] bistiazolu Do roztworu 950mg 2- (dwuetyloaminoacetyloamino) -6-aminobenzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu w 5 ml dwumetyloformamidu dodaje sie przy mieszaniu w temperaturze 0-5°C 500 mg chlorku chloroacetylu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 30 minut na lazni wodnej chlodzi, traktuje 50 ml wody i przeprowadza w stan zasadowy pirydyna. Oddziela sie osad, przemywa go i przekrystalizo¬ wuje z dwumetyloformamidu.Wydajnosc: 500mg czyli 43% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 280-282°C. d) Do roztworu 5,0 g 2-(dwuetyloaminoacetyloamino)-6- (chloroacetyloamino-benzo [1,2- d:5,4-d']bistiazolu w 70 ml dioksanu dodaje sie ógpiperydyny i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem.118018 9 Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i chromatografuje na suchej kolumnie ze 150g zelu krzemionkowego stosujac chloroform jako eluent. Zbiera sie pierwsza frakcje, zasade w ilosci 4,6 g o temperaturze topnienia 221-223°C po przekrystalizowaniu z acetonitrylu. rozpuszcza sie w chloroformie i nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru wytraca chlorowodorek.Wydajnosc: 5,0g czyli 70% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 280°C z rozkladem.Analogicznie wytwarza sie: 2-(dwuetyloaminoacetyloamino) -6-(chloroacetyloamino)-benzo [l,2-d:5,4-d']bistiazolu o temperaturze topnienia 280-282°C Przyklad X. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2,6-bis- (dwu-n-propyloaminoacetyloami- no) -benzo[l,2-d:5,4-d']bistiazolu.Mieszanine 7,2g 2,6-bis- (chloroacetyloamino)-benzo[l,2-d:5,4 propyloaminy w 100 ml dioksanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór przemywa woda, suszy, zateza do malej objetosci i chromatografuje go na kolumnie z 300 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent chloroform i chloroform/metanol w stosunku 95:5.Eluuje sie zwiazek wymieniony w tytule w ilosci 2,5g, co odpowiada 25,5% wydajnosci teoretycznej i rozpuszczony w chloroformie traktuje gazowym chlorowodorem/Wyodrebniony chlorowodorek przekrystalizowuje sie z ukladu etanol/woda. Temperatura topnienia 210°C.Analogicznie wytwarza sie: dwuchlorowodorek 2,6-bis- (etyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu o tem¬ peraturze topnienia 230-250°C (rozklad): 2,6-bis-(dwumetyloaminoacetyloamino)-benzo[l,2-d:5,4 nia 288-290°C; 2,6-bis-(dwuizopropyloaminoacetyloamino)benzo[l,2-d:5,4-d/]-bistiazol o temperaturze top¬ nienia 255-257°C, 2,6-bis-[-dwu-(etoksyetylo)-aminoacetyloamino]-benzo[l,2-d:5,4Kl']-bistiazol o temperatu¬ rze topnienia 82-84°C Przyklad XI. Wytwarzanie 2-amino-6- (dwu-n-propyloaminoacetyloamino)-benzol[l,2- d:5,4-d] bistiazolu.W zwiazku z eluowaniem zwiazku tytulowego przykladu X wytraca sie analogiczny zwiazek monoacetylowany. Krystalizuje on z etanolu. Temperatura topnienia 155-157°C.Analogicznie wytwarza sie: 2,6-bis- (szesciometylenoiminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 245-247°C; 2,6-bis- (4-metylocykloheksyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o tempera¬ turze topnienia 250-252°C; 2,6-bis- (cykloheptyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4 nienia 240-242°C; 2,6-bis- (cykloheksyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze top¬ nienia 257-2597C; 2,6-bis- (cyklopentyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] -bistiazol o temperaturze top¬ nienia 258-260°C; 2,6-bis- (izopropyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol, o temperaturze top¬ nienia 255-257°C; 2,6-bis- (cyklopropyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] -bistiazol o temperaturze top¬ nienia 203-205°C; 2,6-bis- (3'-metylocyklopentyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o tempera¬ turze topnienia 220-222°C; 2,6-bis- (2'-metylocyklopentyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o tempera¬ turze topnienia 238-240°C.Przyklad XII. a) 2,6-bis- (N-karboetoksypiperazynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol10 118018 b) 2-amino-6- (N-karboetoksypiperazynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4KT]bistiazol Mieszanine 7,5g 2,6-bis- (chloroacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu, 7g N- piperazynokarboksylanu etylu i 4g trójetyloaminy w 250 ml dioksanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opisany w przykladzie X.Wyodrebnia sie 5,2g czyli 43,5% wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytulowego a) o temperaturze topnienia 238-240°C, którego dwuchlorowodorek 1,5 H2O topnieje w temperaturze 225°C, z rozkladem, oraz 2,0g czyli 24% wydajnosci teoretycznej zwiazku tytulowego, b) o temperaturze topnienia 228-230°C, po przekrystalizowaniu z etanolu.Analogicznie wytwarza sie: 2,6-bis-[N- (etoksykarbonylometylo) -piperazynoacetyloamino] -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 158-160°C.Przyklad XIII. Dwuchlorowodorek 2,6-bis-[N- (/?-hydroksyetylo) -piperazynoacetylo- amino]-benzo- (l,2-d:5,4-d']bistiazolu, 1,5 H2O.Mieszanine 9,5g 2,6-bis- (chloroacetyloamino) -benzo[l,3-d:5,4-d']bistiazolu i 16g N-/3- hydroksyetylopiperazyny w 200 ml dioksanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Nastepnie zateza sie mieszanine reakcyjna do sucha i pozostalosc przekrystalizo- wuje 2 razy z dwumetyloformamidu. Tak otrzymuje sie wolna zasade o temperaturze topnienia 238-240°C, która w zwykly sposób przeprowadza sie w odpowiedni dwuchlorowodorek l,5H20o temperaturze topnienia 265-270°C, z rozkladem.Wydajnosc: 8,0g, czyli 47,5% wydajnosci teoretycznej.Analogicznie wytwarza sie: 2,6-bis-[N- (2,2,2-trójfluoroetylo) -piperazynoacetyloamino]-benzo[ l,2- temperaturze topnienia 270-275°, z rozkladem.Przyklad XIV. a) 2,6-bis- (3-metylopiperydynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] -bistiazol, b) 2-amino-6- (3-metylopiperydynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d']bistiazol • 1 H2O.Mieszanine 8,0g 2,6-bis- (chloroacetyloamino) -benzo-[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu i 9,0g 3- metylopiperydyny w 100 ml dioksanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opisany w przykladzie X.Wydajnosc: 5,0g czyli 47% wydajnosci teoretycznej zwiazku a) o temperaturze topnienia 240-242°C, po przekrystalizowaniu z ukladu etanol/dwuemtylo- formamid i 3,8g, czyli 47% wydajnosci teoretycznej zwiazku b) o temperaturze topnienia 184°C, po przekrystalizowaniu z etanolu.Analogicznie otrzymuje sie: 2,6-bis- (anilinoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia: 295-297°; 2-amino-6- anilinoacetyloamino -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol, o temperaturze topnienia 250°C (rozklad).Przyklad XV. Wytwarzanie a) 2,6-bis- (2-etylopiperydynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] -bistiazolu; b) 2-amino-6- (2-etylopiperydynoacetyloamino) -benzo- (l,2-d:5,4-d'] bistiazolu Mieszanine 8,0g 2,6-bis- (chloroacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu i 10,0g 2- etylopiperydyny w 100 ml dioksanu utrzymuje sie przez 2 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opisany w przykladzie X.Wyodrebnia sie 47% wydajnosci teoretycznej zwiazku a), który po przekrystalizowaniu w etanolu wykazuje temperature topnienia 201-203°C oraz 37% wydajnosci teoretycznej zwiazku b), który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 223-225°C.Analogiacznie wytwarza sie: 2,6-bis- (2-hydroksymetylopiperydynoacetyloamino) -benzo[l ,2-d:5,4-d'] bistiazol o tempera¬ turze topnienia 226-228°C; 2,6-bis- [2- (/3-hydroksyetylo) -piperydynoacetyloamino]-benzo[ l,2-d:5,4-d'] bistiazol o tem¬ peraturze topnienia 185-187°C;118018 11 2,6-bis-[2- (cykloheksylometylo) -piperydynoacetyloamino]-benzo[ l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 110°C, z rozkladem.Przyklad XVI. Wytwarzanie a) 2,6-bis- [1- (p-fluorofenylo) -piperazynoacetyloamino]-benzo[ l,2-d:5,4-d'] bistiazolu; b)2-amino-6- (1-p-fluorofenylo) -piperazynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu.Mieszanine 9,0g 2,6-bis- (chloroacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu, 9,0g l-(p- fluorofenylo)-piperazyny i 5,0 g trójetyloaminy w 200ml dioksanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Nastepnie zateza sie mieszanine reakcyjna, pozostalosc traktuje chloroformem i woda, nie rozpuszczone skladniki oddziela sie i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu.Tak otrzymuje sie 5,3 g, czyli 33% wydajnosci teoretycznej, zwiazku a) o temperaturze topnienia 268-270°C, po przekrystalizowaniu z ukladu dwumetyloformamid/etanol.Przesacz chloroformowy suszy sie i zateza do sucha. Otrzymuje sie 9,0 g pozostalosci, która traktuje sie 50ml chloroformu.Przez odsaczenie otrzymuje sie 1,6 g stalej substancji identycznej ze zwiazków a) przesacz chromatografuje sie na kolumnie ze 100 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent chloroform i chloroform/metanol w stosunku 95:5. Pierwsza frakcja w ilosci 1,5 gjest identyczna ze zwiazkiem a). Polaczone wydajnosci zwiazku a) wynosza 54% wydajnosci teoretycznej. Druga frakcja w ilosci 1,Ig, czyli 10,5% wydajnosci teoretycznej, odpowiada analogicznie zwiazkowi monoacetylowa- nemu b) o temperaturze topnienia 230°C, po przekrystalizowaniu z ukladem etanol/chloroform.W analogiczny sposób wytwarza sie: 2,6-bis-(l- (p-chlorofenylo) -piperazynoacetyloamino)-benzo[l,2-d:5,4-d/] bistiazol o tempe¬ raturze topnienia 225-227°C; 2,6-bis- (N-fenylopiperazynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze top¬ nienia 293-295°C; 2,6-bis-[N- (3-fluorometylofenylo) -piperazynoacetyloamino]-benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 232-234°C; czterochlorowodorek 2,6-bis- (2',5'-dwumetylopiperazynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu o temperaturze topnienia 260°C, z rozkladem; chlorowodorek 2,6-bis- (N-4'-acetylofenylo) -piperazynoacetyloamino)-benzo[l,2-d:5,4 bistiazolu o temperaturze topnienia 300°C; 2,6-bis-[N- (pirydylo-2-piperazynoaccetyloamino ]-benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperatu¬ rze topnienia 285°C, z rozkladem; 2,6-bis- (N-benzylopiperazynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 247-249°C.Przyklad XVII. a) 2,6-bis- (4-metylopiperydynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu b) 2-amino-6- (4-metylopiperydynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu Analogicznie wytwarza sie: 2,6-bis- (piperazynoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazol o temperaturze topnienia 230-250°C, z rozkladem.Przyklad XIX. Wytwarzanie 2,6-bis- (dwuetyloaminoacetyloamino) -benzo[l,2-d:5,4-d'] bistiazolu.Mieszanine 11,2g 2,6-bis- (chloroacetyloamino) -benzo[l,2:d5,4-d'] bistiazolu o temperaturze topnienia 330°C i 13,2g dwuetyloaminy w lOOml 1,2-dwuchloroetanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny.Roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej, przemywa woda, suszy i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie 3 razy z etanolu. Takotrzymuje sie 5,3g zwiazku wymienionego w tytule. Przesacz zateza sie do sucha i pozostalosc zadaje 50ml wrzacego toluenu. Odsacza sie nie rozpuszczone skladniki stanowiace 1,4g surowego 2-amino-6- dwuetyloaminoacetyloaminobenzo [l,2-d:5,4 stalizowuje 3 razy z etanolu. Tak otrzymuje sie jeszcze 1,9 g czystego zwiazku wymienionego w tytule.12 118 018 Calkowita wydajnosc wynosi 7,2gco stanowi 53,5% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 223-224°C. PL PL PL PL PL PL PL PL