DK152731B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK152731B DK152731B DK422973AA DK422973A DK152731B DK 152731 B DK152731 B DK 152731B DK 422973A A DK422973A A DK 422973AA DK 422973 A DK422973 A DK 422973A DK 152731 B DK152731 B DK 152731B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- pyrido
- pyrimidine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 DK 152731 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido (2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer med den almene formel ITT” * | R’ hvori R er piperazinyl eller N-substitueret piperazinyl med formlen 3 a~\ R3—(CH2>n-NwN- h 3 hvori n er 0, 1, 2 eller 3, og R betegner hydrogen, hydroxy, vinyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, eller en alkoxygruppe med 1-5 C-atomer, og R' er alkyl med 1-5 C-atomer. Disse forbindelser har bemærkelsesværdige anti-bakterielle egenskaber.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man (a) underkaster en 6-carbalkoxy-8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro- pyrido (2,3-d)pyrimidin med formlen
O
______ COOR" x X y
R I
R’ hvori R og R' har de ovenfor anførte betydninger, og R" er alkyl med 1-5 C-atomer, en forsæbning, eller (b) kondenserer en 2-chlor-6-carbalkoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido (2,3-d)pyrimidin med formlen
2 DK 152731 B
O
N C00R " iv
Cl I
R’ hvori R’ og R" er alkyl med 1-5 C-atomer, med piperazin eller en N-substitueret piperazin med formlen 3 /-\ R -(CH„) - N NH v 2 n \_/ v 3 hvori n og R har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af det tilsvarende 2-aminoderivat med formlen 0 . i -COOR "
R3- (ch2 ) n - N/_ XN-L J, I
I· R’ som derefter underkastes en forsæbning, eller (c) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvori R' har den anførte betydning, og R er piperazinyl, kondenserer en 2-chlor-6-carbalkoxy-5-oxo-5,8-dihydro(2,3-d)pyrimidin med formlen
O
^ 1 -COOR " L I j
Cl I
R' hvori R' og R" har de ovenfor anførte betydninger, med 1-formyl-
3 DK 152731 B
piperazin til opnåelse af det tilsvarende 2-(4'-formylpiperazino)-derivat, som deformyleres med saltsur ethanol til det tilsvarende 2-piperazino-derivat med formlen 0 F ff l)—C00R" NH' VSi-L J. J) VI1 '—' \ R’ som derpå forsæbes til opnåelse af den ønskede carboxylsyre.
Ifølge fremgangsmådevariant (a) forsæber man en 6-carbalkoxy-8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin med den ovenfor viste formel III. Forsæbningen foretages i reglen ved, at man i vandigt alkoholisk medium omsætter esteren III med 1,2-1,5 gange den molære mængde af et alkalimetalhydroxid. Ved sædvanlig temperatur er reaktionen som oftest forløbet til ende i løbet af 1-3 timer. Overskud af alkohol fjernes ved afdampning i vacuum ved lav temperatur, remanensen opløses i vand, og opløsningen gøres sur (pH 3-6). Som oftest udfælder syren med formel I, som suges fra, udvaskes og omkrystalliseres fra et passende opløsningsmiddel. Det forekommer imidlertid, at syren med formel I er opløselig i vand, og i så fald mættes opløsningen med et overskud af natriumchlorid eller natriumacetat, hvorefter syren ekstraheres ved hjælp af et passende opløsningsmiddel, såsom chloroform. Efter afdampning af dette opløsningsmiddel omkrystalliseres syren.
Visse af forbindelserne er følsomme for indvirkning af stærke baser, og da kan forsæbningen gennemføres ved opvarmning af esteren III under tilbagesvaling med en alkalimetalcarbonatopløsning. Efter afkøling isoleres syren som beskrevet ovenfor.
Ved fremgangsmådevariant (b) kondenserer man en 2-chlor-6-carb-alkoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin med den ovenfor viste formel IV med piperazin eller en N-substitueret piperazin med den ovenfor viste formel V. Dette gøres ved, at man til en omrørt 10-20% suspension af halogenderivatet IV sætter et overskud
4 DK 152731 B
af piperazinforbindelsen V. Reaktionen forløber som oftest hurtigt og totalt ved omgivelsestemperatur, men kan også fuldendes ved opvarmning under tilbagesvaling i 1-2 timer. Efter inddamp-ning under vacuum optages remanensen i vand, hvorpå bundfaldet suges fra og omkrystalliseres fra et passende opløsningsmiddel.
Det opnåede 2-amino-derivat forsæbes derefter som beskrevet ovenfor.
Til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvori R er pi-perazinyl, kondenserer man ifølge fremgangsmådevariant (c) en 2-chlor-6-carbalkoxy-5-oxo-5,8-dihydro(2,3-d)pyrimidin med formel IV med 1-formylpiperazin, hvorved man opnår det tilsvarende 2-(4'-formylpiperazino)-derivat med formlen 0 — COOR " HOCl/ N-L JL / V__y ^ R' som efter behandling på kendt måde med saltsur ethanol deformyleres til 2-piperazino-derivatet med den ovenfor viste formel VII. Dette derivat forsæbes derefter som beskrevet ovenfor, hvorved man opnår den ønskede carboxylsyre med formel I.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
A. Fremstilling af udgangsmaterialer EKSEMPEL 1 2-pyrrolidino-5~oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyriinidin-__6-carboxylsyre______________________________ (I, R = (^HgN, R’ = C2H5)
En opløsning af 50 g 2,4-diehlor-5-carbethoxy-pyriinidin i 250 3 cnr benzen omrøres og afkøles udvendigt på et isbad. Man tilsætter dråbevis en opløsning af 70 g ethyl-M-ethyl-p-aminopropionat
, DK 152731 B
3 i 70 cm benzen. Tilsætningen fortsættes med en sådan hastighed, at blandingens temperatur forbliver på 10 - 15 °C (varighed 1 time - 1 1/2 time). Reaktionen fortsættes endnu 3 timer ved omgivelsestemperaturen.
Hydrochloridet af ethyl-N-ethyl-3-ethylaminopropionat separeres fra ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum* Re-manensen optages i 200 cm ether og en ringe mængde hydrochlorid separeres fra. Opløsningen filtreres og inddampes, hvorved der efterlades 70 g 2-chlor-4-P-carbethoxy~ethylamino-5-carbethoxy-pyrimidin i form af en viskos olie, EKSEMPEL 2 2-(4r-hydroxy-piperidino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-__EXrinldin-e^carbo^lsxre,_________________________________________ (I, R=HO t R* — C2H5) I en 1 liter 3-halset, rundbundet kolbe forsynet med mekanisk omrører, skilletragt og termometer fremstilles en opløsning af •5 kalium-tert.-butylat ud fra 400 cm tert.-butanol og 8 g metallisk kalium, Til denne opløsning sættes 66 g 2-chlor-4-3-carb-ethoxyethylamino-5-carbethoxy-pyrimidin ved 20 °C, og blandingen om-røres i 2 timer ved omgivelsestemperaturen, hvorved kaliumforbindelsen af reaktionsproduktet udfælder. Blandingen udhældes i 200 cnr isvand, og opløsningen indstilles til pH 3 ved tilsætning af 4N HC1 under omrøring. Efter frafiltrering, udvaskning med vand og omkrystallisation af bundfaldet fra 320 cm isopropanol opnås 46 g (81,2 få) 2-chlor-5-oxo-5-carbethoxy-8-ethy 1-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin. Smeltepunkts 146 °C,
Analyse for C^H^CINjOj (m.v, 283,5)
Beregnet: C 50,79 - H 5,07 - N 14,81 - Cl 12,50
Rundet: C 51,10 - H 5,14 - N 14,61 - Cl 12,68.
6 DK 15273 IB
64 g (0,22 mol) af den fremstillede β-ketoester opløses i 250 cm^ chloroform. Remanensen afkøles på et isvandbad, og man tilsætter en opløsning af brom (55,"! g, 0,44 gramatom) i 500 cm^ chloroform med en sådan hastighed, at temperaturen af reaktionsblandingen forbliver mellem 10 og 15 °C, hvilket varer ca. 2 timer. Opløsningen omrøres i endnu 1 time ved omgivelsestemperaturen, og opløsningsmidlet afdampes under vakuum, hvorefter remanensen optages i 200 3 cm vandfrx chloroform. Opløsnxngen omrøres i et xsvandbad, og man tilsætter dråbevis en opløsning af 50 g (0,48 mol) triethyl- 3 amin i 100 cm chloroform ved en sådan hastighed, at blandingens temperatur holder sig på 10-15 °C (2 timer).
Efter afslutning af tilsætningen omrøres opløsningen i endnu 1 time ved 20 °C, hvorpå opløsningsmidlet afdampes under vakuum, og re- 3 manensen optages i 200 em vand. Den uopløselige rest ekstraheres med benzen, og den organiske opløsning tørres over MgSO^.
Afdampning af opløsningsmidlet efterlader en remanens, som efter 3 omkrystallisation fra 450 cnr af en blanding af 1 volumen isopro-pylether og 1 volumen benzen giver 50 g (78,1 f) 2-chlor-5~oxo- 6-carbethoxy-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin. Smeltepunkt; 158 °C.
Analyse for ^2^1201^¾ (m.v. 281,5):
Beregnet: C 51,15 - H 4,26 - N 14,91 - Cl 12,61
Pundet; C 51,32 - H 4,52 - N 14,84 - Cl 12,50 3,5 g 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-pyrido~(2,3-d)-pyrimidin 3 i opløsning i 15 cm chloroform afkøles og omrøres ved -5 °C.
3
Der tilsættes 1,7 g sulfonylchlorid opløst i 10 cnr vandfri chloroform.
Opløsningen henstår derpå under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Den afkøles på ny til 5 - 10 °C, og man tilsætter dråbevis 3 x en opløsning af 5,5 cm triethylamin i 10 cm*' chloroform. Blandingen henstår natten over ved omgivelsestemperaturen. Opløsnings-midlet afdampes, og remanensen optages i 50 cnr' vand. Bundfaldet suges fra, udvaskes med vand og opløses i 50 cnr' ethylacetat.
7 DK 152731 B
Opløsningen tørres (MgSO^), opløsningsmidlet afdampes, og remanensen omkrystalliseres fra isopropylether-benzen. Der opnås 2,2 g (63 fo) 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido-(2,3-d)pyrimidin, Smeltepunkt: 156 °C (identisk med produktet beskrevet ovenfor), B. Fremstilling af slutprodukter EKSEMPEL 3 2-(4’-methyl-piperazino)-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-__6-carbox^lsvre________________________________ ___ __ __________________ /—\ (I, R = H,C - N N - R' = -C,H ) 3 S_/ 2 5 8,4 g (0,03 mol) 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro- «2 pyrido(2,3-d)pyrimidin i suspension i 60 cnr ethanol omrøres kraftigt. Man tilsætter hurtigt en blanding af 3,3 g (0,03 mol) rz 1- methyl-piperazin og 3,3 g triethylamin i opløsning i 20 cm ethanol. Det chlorerede derivat går i opløsning under opvarmning.
Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur afdampes opløsningsmid- 3 let under vakuum, og remanensen optages x 50 cm af en mættet Na-CO^-opløsning, hvorpå blandingen ekstraheres med chloroform.
Efter tørring over Na2SO^ og inddampning opnås 9,5 g af en remanens, der omkrystalliseres fra 100 cm^ af en blanding af 1 volumen isopropylether og 1 volumen benzen, hvorved der opnås 8,5 g (85 %) 2— (4'-methyl-piperazino)-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-pyrido(2,3—d)— pyrimidin, der smelter i to omgange. Smeltepunkt: 146 °C, derpå 158 °C.
Analyse for C27H23N5°3 (345,39):
Beregnet: C 59,11 - H 6,71 - N 20,28
Fundet: C 59,23 - H 6,68 - N 20,42.
3 25,3 g (0,075 mol) af denne ester omrøres med 100 cm af en IN NaOH-opløsning. Opløsningen opvarmes til 50 - 60 °C for at opløse
8 DK 152731 B
esteren, og forsæbningen afsluttes derpå i løbet af 2 timer ved omgivelsestemperaturen. Opløsningen indstilles til pH 6 med eddikesyre. Efter mætning af mediet med natriumacetat ekstraheres op-løsningen med 4 x 50 cm chloroform.
De forenede chloroformekstrakter tørres over MgSO^, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af 500 cm^ ethanol og 100 cm^ dimethylformamid, hvorved man opnår 14,5 g af syren, ?ed koncentration af modervæskeme fra krystallisationen til en tredjedel af det oprindelige rumfang opnås yderligere 1,5 g produkt svarende til et totalt udbytte på 16 g.
(70 f>).
2-(41-methyl-piperasino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidin-6-carboxylsyre. Smeltepunkt: 227 °C.
Analyse for (m.v. 317,34):
Beregnet: 0 56,77 - H 6,04 - N 22,07
Bundet: 0 56,69 - H 6,25 - N 22,35.
EKSEMPEL 4 2-(41-hydroxyethyl-piperazino)-5-oxo-S-ethyl-5,8-dihydro-pyrido-__(223-d)22rimidin-6-carbox2ls2re______________________________ (I, R b HOCH. - CH - N _N - , R' « C_H_) 2 2 \ y £ o 5,6 g 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8 ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)- •5 pyrimidin, 5,2 g Ι-β-hydroxyethyl-piperazin og 50 cnr toluen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling filtreres opløsningen til fjernelse af det udfældede hydrochlorid, og den organiske opløsning fortyndes med det samme rumfang chloroform, udvaskes med vand og tørres over MgSO^.
Efter inddampning omkrystalliseres remanensen i 40 em af en blanding af 1 volumen isopropanol og 2 volumen isopropylether. Man opnår 5,14 g (68 f>) 2-(4!-P-hydroxyethyl-piperazino)-5~oxo-6-
9 DK 152731B
carbethoxy-8-ethyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin. Smeltepunkt: 172 °C.
Analyse for (375,42);
Beregnet: C 57,58 - H 6,71 - N 18,60 Bundet: C 57,53 - H 6,57 - N 18,80.
5,14 g af den fremstillede ester sættes til en vandig alkoholisk *7 7 natriumhydroxidopløsning (15 cm'* 1N NaOH i 10 cnr ethanol). Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorpå pH indstilles til 6 ved tilsætning af eddikesyre. Efter koncentration til tørhed i vakuum optages remanensen i en mættet natriumacetatopløsning (50 cm^) og ekstraheres med 3 x 50 crn^ chloroform. Efter tørring over MgSO^ afdampes opløsningsmidlet, og remanensen omkrystalliseres fra 80 cm5 ethanol. Man opnår 2,4 g (53,3 f) 2-(4’~P-hydroxyethyl-piperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido-(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre. Smeltepunkt: 222 °G.
Analyse for (347,37):
Beregnet: C 55,32 - H 6,09 - N 20,16
Fundet: C 54,96 - H 6,04 - N 19,92.
EKSEMPEL 5 2-(4'-benzyl-piperazino)-5-oxo-8~ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-^^pyrimidin-G-carboxylsyre^^^^___________________________________ (I, 8 = C6H5 - CH2 -/ ) - , R· = C2H5)
Analogt med eksempel 4 opvarmes en blanding af 5,6 g 2-chlor-5~ oxo-6~carbethoxy-8-ethyl~5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin, 7,04
X
g N-benzylpiperazin og 80 cnr toluen i 2 timer under tilbagesva-ling, Efter afkøling fortyndes massen med 100 cnr chloroform
X
og optages i 200 cnr vand. Efter udvaskning af den organiske fase med vand isoleres reaktionsproduktet som beskrevet i eksempel 6, Det omkrystalliseres fra ethanol. Man opnår 7,6 g (90 f>) 2-(41-benzyl-piperazino)-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-
10 DK 152731 B
pyrido(2,3-d)pyrimidin, smeltepunkt: 152 °C.
Analyse for ^23^27^5^3 (421,49):
Beregnet: C 65,54 - Η 6,46 - Ν 16,62
Pundet: C 66,03 - Η 6,44 - Ν 16,97.
Porsæbning af 9,5 g af denne ester med en vandig alkoholisk natriumhydroxidopløsning (15 em^ 1N NaOH + 30 em^ vand + 30 cm*5 ethanol) afsluttes i løbet af 1 time ved omgivelsestemperaturen. Opløsningen gøres sur, og det udfældede bundfald suges fra og omkrystalli-seres fra 160 cnr af en 1:1 blanding af dimethyl formamid og ethanol Man opnår 6,8 g 2-(4f-benzyl-piperazino)-5-oxo-8~ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre. Smeltepunkt: 207 °C.
Analyse for C21H23N5°5 (sut. 293,43):
Beregnet: C 64,11 - H 5,89 - N 17,80
Pundet: C 64,42 - H 6,03 - H 17,79, EKSEMPEL 6 2-piperazino-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidin-__6-carbox^ls^re___________________ /-\ (i, R = HN^ . jjl - , R' = C2H5)
En blanding af 8,4 g 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-di- 3 hydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin, 6,9 g formylpiperazin og 160 cm chloroform opvarmes i 1 time under tilbagesvaling. Efter afkøling udvaskes opløsningen med vand og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens krystalliserer efter at være 3 optaget i 200 cm isopropylether. Det faste stof suges fra og om- 3 krystalliseres fra 50 cm ethanol, hvorved der opnås 8,9 g (82 %) 2—{4 *-formyl-piperazino)-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido-(2,3-d)pyrimidin, der smelter i to omgange. Smeltepunkt: 195 °C, størkning, derpå smeltepunkt 204 °C.
11 DK 152731 B
Analyse for (359,38):
Beregnet: C 56,81 - H 5,89 - N 19,49
Fundet: C 56,97 - H 5,95 - N 19,58.
3,6 g af det fremstillede formylderivat bringes i suspension i 25 cnr af en 5 $ alkoholisk HCl-opløsning. Efter en let opvarmning til 40-50 °C for at lette opløsningen henstår blandingen i 8 timer ved stuetemperatur. Herved udfælder dihydrochloridet af formylde- 3 rivatet. Efter at være optaget i 100 cm ether suges dihydrochlo- 3 ridet fra og bringes i suspension i 40 cm vand, hvorpå blandingen gøres sur ved tilsætning af ^200^ og ekstraheres med chloroform. Efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres produktet fra 3 40 cm af en 1:1 blanding af isopropylether og benzen. Der opnås 2,8 g (84 %) 2-piperazino-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin. Smeltepunkt: 155 °C.
Analyse for G1gH21N505 (331,37):
Beregnet: C 57,99 - H 6,39 - N 21,14
Pundet: 0 57,98 - H 6,23 - N 21,39 *2
Forsæbning af 3,3 g af denne ester med 30 cnr 1/3N vandig natriumhydroxid afsluttes i løbet af 2 timer ved omgivelsestemperaturen. Efter indstilling af pH til ca. 6 ved hjælp af eddikesyre suges det dannede bundfald fra, udvaskes med vand og omkrystalliseres 5 fra 60 cm 1:1 dimethylformamid:ethanol. Der opnås 1,8 g 2-pi-perazino~5~oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidino-6-carboxylsyre. Smeltepunkt: 264 °C.
Analyse for c14H17N5°3 (m.v. 302,32):
Beregnet: 0 55,43 - H 5,65 - N 23,09 Pundet: C 55,68 - H 5,67 - N 23,25 EKSEMPEL 7 2-(4’-phenyl-piperazino)-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-(2,3-d)pyrimidin-__6-carbox^lsyre____________________________________________________
12 DK 152731 B
/-\ (I, R = C6H5 - _J C2H5)
Til 2,8 g (0,01 mol) 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-di-hydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin opløst i 30 cnr toluen sættes en op-løsning af 3,2 g (0,02 mol) W-phenylpiperazin i 30 cnr af det samme opløsningsmiddel. Reaktionen, der er exoterm, er praktisk talt øjeblikkelig og resulterer i en udfældning af phenylpiperazin-bydrochlorid. Blandingen fortyndes med 100 ciP ethylacetat, og opløsningen filtreres, udvaskes med vand og tørres over MgSC>4, hvorefter opløsningsmidlet afdampes.
Remanensen giver efter omkrystallisation fra 110 cm*5 isopropanol 3,38 g (84 $) 2-(4,-phenyl-piperazino)-5-oxo-6-carbethoxy-8-eth.yl-5,9-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin, smeltepunkt: 186 °C.
Analyse for 022¾^^0^ 407,46);
Beregnet: C 64,85 - H 6,18 - N 17,19
Fundet: C 64,97 - H 6,08 - li 16,74.
2 g af denne ester forsæbet som angivet i eksempel 6 giver 1,4 g (77 %) 2-(4'-phenyl-piperazino)-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidin-6-carboxylsyre (smeltepunkt: 249 °C), efter at blandingen er gjort sur, og det udfældede bundfald er omkrystalliseret fra 3 90 cm 1:1 dimethylformamid:ethanol.
Analyse for G20H21'*80^ (m.v. 379,41):
Beregnet: G 63,31 - H 5,58 - N 18,46
Fundet: C 63,49 - E 5,71 - N 18,36 EKSEMPEL 8 2-(41-methyl-piperazino)-5-oxo~8-methyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)- /-V.
(I, R = CH3 - J , R' = CH3)
13 DK 152731 B
26,2 g ethyl-N-methyl-f3-aminopropionat i opløsning i 150 cm^ benzen sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 22 g 2,4-di-chlor-carbethoxypynmidin i 150 cm af det samme opløsningsmiddel, der er afkølet til 10 - 15 °C. Efter henstand natten over afdam- 3 pes opløsningsmidlet under vakuum. Remanensen optages i 10C cm vand og ekstraheres med ether. Den organiske opløsning udvaskes med vand, tørres over MgSO^ og afdampes.
Remanensen omkrystalliseret fra 60 cm'' hexan giver 25 g (80 ¢) 2-chlor-4-(N-carbethoxyethyl~N-methyl)amino-5-c&rbethoxy-pyrimi-din. Smeltepunkt: 60 °C.
Analyse for G^H^gCM^O^ (m.v. 515,5):
Beregnet: C 49,45 - H 5,74 - N 15,31
Bundet: C 49,80 - H 6,0? - N 13,21 3
En opløsning af 10,5 g af denne diester i 100 cm benzen sættes under omrøing og udelukkelse af fugtighed til en opløsning af kalium-tert.-butylat fremstillet ud fra 1,4 g metallisk kalium •z, og 80 cm" tert.-butanol. Kaliumderivatet af reaktionsproduktet udfælder i mediet, og efter 2 timer ved stuetemperatur tilsættes 3 3 under omrøring 2,5 cm eddikesyre og derpå 300 cm isvand. Benzenfasen separeres fra ved dekantering, udvaskes med vand og tørres over MgSO^, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Remanensen omkrystalliseret fra benzen giver 5,7 g (63 %) 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy- 8-methyl-5,6,7,8-te trahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin. Smeltepunkt 175 °C.
Analyse for C2^211^0^ (m.v, 269,68):
Beregnet: C 48,98 - H4,48 - N 15,58 - Cl 13,14
Pundet: C 49,00 - H 4,70 - N 15,34 - Cl 13,10
En opløsning af 14 g af denne β-ketoester i opløsning i 100 cm^ chloroform omrøres og afkøles til 10 °C. Man tilsætter dråbevis en opløsning af 2,8 cnr brom i 100 cnr chloroform med en sådan hastighed, at blandingens temperatur forbliver på 10 - 15 °C. Opløsningen henstår i en time ved stuetemperatur og afkøles på ny •z til 10 °C, hvorpå man dråbevis tilsætter en opløsning af 16 cnr tri- 3
14 DK 152731 B
ethylamin i 100 cm chloroform. Efter henstand natten over ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlet under vakuum ved 40 °C. Re-manensen optages i 100 cnr' vand, suges fra, udvaskes til fjernel-se af triethylamin - hydrobromid og opløses på ny i 100 cm chloroform. Blandingen tørres over MgSO^, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropylen og benzen. Der opnås 9,16 g (65,5 $) 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-methyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin. Smeltepunkt: 205 °C.
Analyse for C^H^qCIN^O^ (m.v. 267,67)i
Beregnet: C 49,54 - H 5,76 - N 15,69 - Cl 15,24
Bundet: C 49,42 - H 5,95 - N 15,46 - Cl 15,02.
1,5 g N-methylpiperazin sættes til en omrørt suspension af 2 g 2-ehlor-5-oxo-6-carbeth.oxy-8-meth.yl-5,8-dihydro-pyrido( 2,3-d)- x pyrimidin i 20 cnr" absolut ethanol.
Reaktionen sker under opvarmning. Efter henstand i 2 timer ved stuetemperatur afdampes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen optages i vand, bundfaldet suges fra, udvaskes, tørres i vakuum og omkrystalliseres fra benzen. Man opnår 1,4 g (58 f) 2—(4*— methyl-piperazino)-5-oxo-6-carbethoxy-8-methyl-5,8-dihydro-pyrido-(2,5-d)pyrimidin.
Analyse for C^gHg^N^O^ (m.v. 331,57):
Beregnet: C 57,99 - H 6,39 - N 21,14
Pundet: C 58,50 - H 6,22 - N 21,37 1,1 g af denne ester forsæbes ved omrøring i 2 timer ved stuetemperatur i en vandig alkoholisk natriumhydroxidopløsning 7 % (0,15 g NaOH, 2 cnr" vand, 5 cm"' ethanol), Opløsningsmidlerne af-
O
dampes ved 40 °C under vakuum, og remanensen optages i 20 cm vand, hvorpå opløsningen gøres sur med eddikesyre og ekstraheres med chloroform. Afdampning af opløsningsmidlet efterlader en remanens, der efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og dimethylformamid giver 0,5 g 2-(4'-methyl-piperazino)-5-oxo-8-methyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-earboxylsyre. Smeltepunkt: 280 °C.
15 DK 152731 B
Analyse for (303,32):
Beregnet: C 55,43 - H 5,65 - N 23,09
Pundet: C 55,25 - H 5,67 - N 23,24.
EKSEMPEL 9 2-f41-β-hydroxyethyl-piperazino)-5-oxo-8-methyl-5,8-dihydro-pyrido-__iSi^^pyrlmldln^^carPoxylsyre__________________________________ / \ (I,R = HOCH. -CH - N N - , R' = CH )
2 2 v / J
Som beskrevet 1 eksempel 8 giver indvirkning af 2,1 g Ν-β-hydroxy-ethylpiperazin på en suspension af 2 g 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-methyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin i 20 cm^ ethanol i 2 timer ved stuetemperatur efter afdampning af opløsningsmidlet en remanens, der omkrystalliseres fra vand. Man opnår 2,14 g 2-(4'~P-hydroxyethyl-piperazino)-5-oxo-6-carbethoxy-8-methyl- 5.8- dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin- dihydrat, der udviser to smeltepunkter, nemlig 160 °C, størkning og derpå 170 °C.
Analyse for Ο^γϊ^Ν^Ο^, 2^0 (m.v, 397,43):
Beregnet: C 51,37 - H 6,85 - N 17,62
Pundet: 0 51,60 - H 6,53 - N 18,01, 1,94 g af denne ester forsæbes i 2 timer ved stuetemperatur med *Γ «Τ vandig ethanolisk natriumhydroxid (0,25 g NaOH, 5 cmr vand, 10 omp ethanol). Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum optages remanensen i 20 cm vand, hvorpå opløsningen indstilles til pH 6 ved tilsætning af eddikesyre. Bundfaldet suges fra, udvaskes med vand og omkrystalliseres fra 1:2 ethanol:dimethylformamid. Man opnår 1,25 g 2-(4'-p-hydroxyethyl-4-piperazino)-5-oxo-8~methyl- 5.8- dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carhoxylsyre. Smeltepunkt 245 °C.
Analyse for C^H^N^O^ (333,34):
Beregnet: C 54,04 - H 5,75 - N 21,01 Pundet: 0 54,H - H 5,88 - N 21,21.
16 DK 152731 B
EKSEMPEL 10 2-(4 *-ethyl-piperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d) _______________________________________ /-s (I, R = H5C2 -H_ s - . R· = C2H5) 3,8 g 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido- •z (2,3-d)pyrimldin og 2,9 g 1-ethyl-piperazin i opløsning i 50 cm chloroform opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling udvaskes den organiske opløsning med vand og tørres over MgSO^. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af 15 cm^ isopropylether og 25 cm^ benzen, hvorved man opnår 4,4 g (93 $) 2-(4’-ethyl-piperazino)-5-oxo-8-ethyl~6-carb-ethoxy-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin. Smeltepunkt 161 °C,
Analyse for c-(8H25N5°3 (359,42):
Beregnet: C 60,15 - H 7,01 - N 19,49
Eundet: C 60,22 - H 6,81 - N 19,66.
Forsæbning af denne ester (3,6 g) med alkoholisk 2N NaOH ved stuetemperatur analogt med de foregående eksempler giver 2,23 g (67 $) 2-(4'-ethyl-piperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidin-6-carboxylsyre. Smeltepunkt 229 °C efter omkrystallisation fra en 1:1 blanding af ethanol og dimethylformamid.
Analyse for c 1^5^3 (331,37):
Beregnet: 0 57,99 - H 6,39 - N 21,14
Eundet: C 58,27 - H 6,39 - N 21,14.
EKSEMPEL 11 2—(4 *-propyl-piperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d) __pyrimidln-6-carboxylsyre___ ___ ____ _________ (I,R = (n) c3h7 - On-, r· = c2h5).
DK 152731 B
Analogt med eksempel 10 giver kondensation af 2,8 g 2-chlor-5-oxo- 6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin og 2,2 g 1- propyl-piperazin i nærværelse af 40 cm chloroform 3,H g 2-(4’- propyl-piperazino)-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido-(2,3-d)pyrimidin (84 #)· Smeltepunkt: 149 °C, efter omkrystal lisation fra ethylacetat.
Analyse for C19H27N503 (573,45);
Beregnet: 0 61,10 - H 7,29 - N 18,75 fundet: C 61,50 - H 7,22 - N 18,91.
forsæbning af 2 g af denne ester analogt med de foregående eksempler giver efter omkrystallisation fra en 1:2 blanding af ethanol og dimethylformamid 1,32 g (71 $>) 2-(4’-propyl-piperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre. Smeltepunkt: 226 °C,
Analyse for (345,39)!
Beregnet: C 59,11 - H 6,71 - N 20,28 fundet: C 58,75 - H 6,73 - N 20,00.
EE3SMPEL 12 2- (4f-allyl-piperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)- __pyrimidin-S-carboxyls^re___________________________________ (X, R - H,C=CH-CH_- N H - , R1 = C H ) 2 2 \_/ 2 5 2-(4’-allyl-piperazino)-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido (2,3-d)pyrimidin fremstilles i et udbytte på 89 1* ved kondensation af 2-ehlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-py-rido(2,3-d)pyrimidin og 1-allyl-piperazin analogt med de foregående eksempler. Det er et fast stof, der smelter i to omgange, først ved 131 °C, derpå størkning og derpå ved 143 °C (omkrystallisation fra en 1:1 blanding af benzen og isopropyl-ether).
Analyse for (371 ,43);
18 DK 152731 B
ally1-piperazino)-5-oxo-8-ethyl-5 j 8-dihydro-pyrido (2,3-d)pyrimidin- 6-carboxylsyre. Efter omkrystallisation fra 2:1 ethanol:dimethyl-formamid fås den i et udbytte på 64 $ ? smeltepunkt 203 °C.
Analyse for C^H^N^O^ (343,38):
Beregnet: O 59,46 - H 6,16 - N 20,40
Bundet: G 59,47 - H 3,98 - N 20,38.
EKSEMPEL 13 2—(41-p-chlorbenzy1-piperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido-__£213-d)pyrimidin-6-carboxylsyre________________________________ (I, R “ 01 ^ CH2 - ^ y , R' = C2H5,
Kondensation af 1-p-chlorbenzyl-piperazin og 2-chlor-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin, analogt med eksempel 5 giver (74 f°) 2-(4'-p-chlorbenzyl-piperazino)-5-oxo- 6-carbethoxy-8~ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin, der omkrystalliseret fra ethylacetat har et smeltepunkt på 150 °C.
Analyse for G23H26C1N503 (455,5):
Beregnet: C 60,59 - H 5,70 - N 15,36 - Cl 7,79
Fundet: C 60,29 - H 5,72 - N 15,38 - Cl 7,76.
Forsæbning af denne ester giver den korresponderende syre, der efter omkrystallisation fra dimethylformamid har et smeltepunkt på 216 °C (68 %).
Analyse for 021^22^^5^3 (427,5):
Beregnet: C 58,94 - H 5,14 - N 16,37 - Cl 8,30
Fundet: C 58,88 - H 5,15 - N 16,42 - Cl 8,40.
EKSEMPEL 14 2—6 41-p-methoxybenzyl-piperazino)-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido-__i^^-d^pyrimdin-G-carboxylsyre______________________________ (1/ R = CH - - B Nff- , R* = C H ) 19
DK 152731 B
Analogt med eksempel 5 opnås ved kondensation af 2-chlor-5-oxo- 6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin og 1-p-methoxybenzyl-piperazin, forbindelsen 2-(4'-p-methoxybenzyl-pipe-razino)-5-oxo-6-carbethoxy-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyri-midin, der efter omkrystallisation fra 1:1 isopropylether:benzen har et smeltepunkt på 136 °C (70 %).
Analyse for C24H29N5°4 (451,51):
Beregnet; C 63,84 - H 6,47 - N 15,51
Pundet: C 63,75 - H 6,41 - N 15,31.
Forsæbning giver den korresponderende syre, der efter omkrystallisation fra dimethylformamid i et udbytte på 60 $ har et smeltepunkt på 200 °C.
Analyse for C22H25N504 (4-23,46);
Beregnet: C 62,40 - H 5,95 - N 16,55
Fundet: 0 62,42 - H 5,93 - N 16,55.
Den antimikrobielle aktivitet af de omhandlede forbindelser er undersøgt in vitro på to forskellige næringsmedier: (a) trypticase-sojaagar (T.S.A.), der er meget favorabel for dyrkning af de fleste mikroorganismer:
Pepton fra trypsinbehandlet casein ....... 15 g
Pepton fra papainbehandlet soja .......... 5 g
Natriumchlorid ........... 5 g
Agar .............. 15 g
Vand q.s.p. ................. 1000 cm*'’
Efter sterilisation er pH 7,3.
(b) Almindelig næringsagar (N.A.), indeholdende færre næringselementer: Kødekstrakt ......... 3 g
Pepton ...... 5 g
Agar ............. 15 g
20 DK 152731 B
Efter sterilisation ved 120° C er pH 6,8.
Tabel I nedenfor angiver de minimale hæmningskoncentrationer
•Z
(udtrykt i pg/ciir) for de forskellige undersøgte mikroorganismer i de to medier.
Forbindelserne er undersøgt over for tre Gram-positive mikroorganismer (1 - 3) og ti Gram-negative mikroorganismer (4 - 13).
De minimale hæmningskoncentrationer (MIO) er bestemt ved fortynding i agarmedier (T.S.A. og N.A.), Koncentrationsintervallerne
*Z
strækker sig fra 0,2 til 100 pg/cnr med en progression på en faktor 2. Podning af skålene foretages ved hjælp af et multipelt pod-ningsorgan med fortyndinger på 10 af kulturer, der har henstået 18 timer i bouillon.
Skålene anbringes i en ovn ved 37° C, og undersøgelserne foretages efter 18 timers inkubering. Som MIC betragtes den laveste koncentration, der fuldstændigt hæmmer kulturen.
Forbindelserne i eksempel 3, 4, 5, 6, 8 og 9-14 er særligt aktive over for Gram-negative mikroorganismer, idet de minimale hæmningskoncentrationer i reglen er væsentligt lavere i almindeligt næringsmedium (N.A.) end i trypticase-sojaagar (T.S.A.).
De omhandlede forbindelser kan anvendes i human eller veterinær terapi, især som antibakterielle midler i farmaceutiske udformninger, der muliggør oral eller parenteral indgivelse.
Til oral indgivelse anvendes kapsler eller piller indeholdende 50 -500 mg aktiv forbindelse.
Til parenteral indgivelse kan man anvende vandige suspensioner indeholdende 5 - 10 % af de aktive forbindelser. Suspensionens pH indstilles til 6 - 7, og isotonien sikres eventuelt ved tilsætning af natriumchlorid. For de forbindelser, hvis opløselighed i vand er lavere end de ovenfor fastsatte grænser, anvender man som opløsningsmiddel vandige opløsninger af polyethylengly-col (300 eller 600) eller propylenglycol i koncentrationer på 10 - 40 %. Man kan ligeledes som opløselighedsfremmende tilsæt-
2i DK 152731 B
ningsmiddel tilsætte tertiære aminer af lavere fedtsyrer, såsom N-dimethyl- og N-diethylacetamid, -lactamid eller vandige opløsninger af 5 % benzylalkohol. De således opnåede opløsninger kan enten steriliseres ved steril filtrering eller ved autoklavering.
3
De fordel es.-li ampuller indeholdende 5 eller 10 cm .
_ΐ;_ DK 1Κ97Κ1 Β β mm \0 i—1 ·€Μ Ό J! mm « « λ·»·»·» « ·* C* . CM CM CM CM Ο Ο r-l fo vo r-ι tn VO 03
r, i-m r-ι Ο O
« __2__H.i.rl----——----- CO * in m U #» #» •g rn* oooooo m cm o cm o m tn
^ w. OOOOOO CM rMmi-imcM CM
p_j rH i—< tH i—I f“4 r*4 11 1 1 ’ VD CM r-4 m f—4 r-4 r-4 . Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ oo “S ooomoOr-iMScncMcncncn m m ο cm m m ·—· . _^___ ______ ω -Γ~
μ J
< CM CM >Λ rM *Λ CM
1—I* .> η - η — « M oooooo <x> Ό CM «η incM ό c_, OOOOOO r-l CM r-l r-l r-l ι—I r-l r-l ———————^^———————r—— " ~ Ιϋ m co ao «μ co cm æ ro
M3 cm" m co nT m m o O M3 O m3 o O
JZ r-l CM ι-l CM CM
• DO - .---------- & J m CM m . oo vo vo co vD co co N ** r - « «·**«"·**
rn CM in M3 o CM O O r-l r-l O r-l O O
. r-l CM in r-l O
H ________________________________ --CO-00 <? VO <f M3 M3 m CM r-l n n ^ A #| Λ »». . Λ Λ Λ Λ ^ OOOnOOi-lOrMrMCMVOCCi ^ » s s ^ _ • ______ - ------^————Μ——mm
CQ I r-l r-l 00 *A CD
μ_-ιλλλ « «mm in m . cnmOOOOcMr-i ·> « _ _ *
W O O O rH CM CM O o CM
W r-l r-l m O r-l
H
; ^ ^ o S i? in 3 io^ j A ^ A ft η λ λ Λ **
Hf 'n cncnrMOOOr-lOCMrMOcnrM
j g. m m m r-ι m ia j . --—-—-
PQ I 03 J
<4 j ,a '"i in in rM rM M3 CM VO CM in vo ^ ^ “ cm" cm" CO O O O CO r-T M3 r-l M3 cm" r-4 f_l r-l r-l O O O 1-· m r-l r-l r-l J ^4 vO m 00 »i i—I CO VO CM 00 ^ ft A Λ Λ Λ A Λ Λ Λ Λ
00 rr cnmrMOCMOOOcnOrHMSO
cm in r-ι m ό —-----—--— ^ CM CM CM CM r-l Ό CM CM Ό
Fi _Λ + øi ft ft « η Λ ^
03 © vO Ο Ο Ο Ο Ό νθ CO *-4 VO vO vH
O O O O
r-l »—I t—I r-l P-i <4 ctf o σο · h cm oh -p cm p4 ω cm f4 ftp c6
Ci3 (D <4 EM *H
ω ω ca giSca*H«*LDio m ra o fi 'i H ^ σι I , ®
•Η Ο O 03 Ο Ο O pi *H ·Η Η H
ΰ Ο Ο ·Η s pf pS Ή 03 ,¾ Ή ^ ·Η fl C3 OOHOHHH C ώ £n
EsD OOHPt'H^H O ft>sPi W)
PlHO+^P o
0 >i-PP ·· · °ri'rfS
0 lEjftiS^'d'ti · CQ »tQ|>SH
PiftdjcapiSpi.EiPa 1 j _> ft . e t Λ\ ΛΛ ry _J m * m ·
23 DK 152731 B
Tabel II nedenfor angiver de minimale hæmningskoncentrationer af forbindelserne ifølge eksempel 10 - 14, bestemt på næringsagar og udtrykt i pg/cm .
TABEL II
Eks.10 Eks.ll EkS»12 Eks.13 Eks, 14 1. Staphylococcus 20 P 1,6 6,2 3,1 3,1 0,8 2. Streptococcus gruppe A 3,1 6,2 1,6 1,6 0,8 3. B. subtilis 100 3,1 3,1 1,6 50 4. Bord.bronchiseptica 100 12,5 3,1 3,1 12,5 5. Pseud, fluorescens Å 22 100 100 25 50 12,5 6. Esch. coli 95 0,8 50 50 100 3,1 7. Klebs. pneumoniae 0,4 1,6 0,4 0,8 0,2 8. Salm, typhi 0,8 12,5 3,1 12,5 1,6 9. Sh. sonr.ei 0,8 1,6 0,8 1,6 0,8 10. Pr. vulgaris 0,8 6,2 3,1 12,5 6,2 11. Pr. mirabilis 6,2 12,5 6,2 12,5 12,5 12. Pr. morganii 0,8 6,2 1,6 6,2 1,6
Forbindelsen ifølge eksempel 6 forekommer som den mest interessante til terapeutisk anvendelse. Ben er undersøgt over for 25 bakteriestammer i sammenligning med nalidixinsyre og 2-pyrrolidino-5-oxo- 8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidin-6-carboxylsyre. De minimale hæmningskoncentrationer er bestemt fem gange på hver stamme ved agar-fortyndingsmetoden. Tabel III angiver middelværdierne for de tre forbindelser og spredningen.
Det fremgår af denne tabel, at forbindelsen ifølge eksempel 8 er mere aktiv over for størstedelen af de Gram-negative organismer end de andre forbindelser.
Endelig udmærker dette produkt sig ved en meget lav toxicitet.
Ved oral indgivelse i så høje doser som 4 g/kg har man ikke observeret dødelighed hos gnavere (rotter og mus), og en hund har kunnet tåle en behandling i 6 uger med 100 mg/kg pr. dag uden at vise nogen tegn på toxicitet.
Ved oral indgivelse absorberes forbindelsen ifølge eksempel 6 hur-
24 DK 152731 B
tigt og elimineres i det væsentlige gennem urinen. Selv i svage doser opnår man urinkoncentrationer, der er væsentligt højere end de minimale hæmningskoncentrationer over for størstedelen af de Gram-negative mikroorganismer.
I et eksperiment foretaget på en hund på 20 kg har man gennem en sonde i spiserøret indgivet 50 mg af forbindelsen ifølge eksempel 6, svarende til 2,5 mg/kg. Man har udtaget dyrets urin gennem sonder på den tredje og den syvende dag, og man har målt den anti-bakterielle aktivitet af disse prøver ved som reference at tage den indgivne forbindelse. Man har således fundet koncentrationer
*3ζ *Z
på henholdsvis 185 ug/cnr/ (3 timer) og 90 pig/cnr (7 timer), og selv den sidste værdi er meget større end de minimale hæmningskoncentrationer over for størstedelen af de undersøgte Gram-negative organismer, især colibakterier og proteus.
25 DK 152731 B
TABEL III
- 2-pyrrolidino-5-oxo-8-ethyl-5,8-dihydro-pyrido-(2,3-d)-pyrimidin-
Mikro- Nalidixinsyre 6-carboxylsyre Eks. 6 organisme middeltal/spredn. middeltal/spredn. middeltal/spredn.
StaphylocoCCUS
209 P 16,24 8,4 3,42 1,68 6,22 3,5
StaphylocoCCUS
9144 25 8,84 4,04 2,06 6,22 3,5
StaphylocoOCUS
SIM 56,25 31,45 14,98 8,42 12,48 3,33
Streptococcus A 561 18,74 19,65 2,82 2,1 13,74 6,86
Streptococcus DM 19 100 0 100 0 100 0 B. subtilis 6633 72 0,75 1 0,6 8,1 9,54
Bord.bronch.
4617 25 17,67 80 27,36 75 35,35
Ps. aeruginosa · A22 60 37,91 100 0 12,5 0
Ps. aeruginosa 72-345 60 37,91 75 35,35 13,74 6,86
Esch.,coli.
95 I.S.M. 21,87 6,25 32,5 16,77 5,14 4,57
Esch. coli 54-127 OMS 2,15 1,14 15,625 9,5 5,66 5
Esch. coli LRB 45 3,1 2,16 15,625 9,5 2,04 1,019
Esch. coli LRB 67 2,7 0,75 12,5 0 1,2 0,565
Esch. coli
Cho 4,04 2,41 32,5 16,77 2,66 2,15
Esch. coli 111 B4 2,34 1,14 15,62 9,38 1,64 1,35
Klebs. pneumoniae 10.031 1,4 0,4 1,2 0,33 1,88 1,039
Salm. typhi 0901 2,7 0,75 23,74 16,77 2,06 2,063 S. enteritidis DANYZ 2,75 2,3 21,9 18,75 1,2 0,565 S. oranienburg 10-66 100 0 100 0 27,5 7,5
Arizona 6211 3,12 1,7 27,5 13,7 1,26 1,138
Providencia 0223 100 0 100 0 16,24 8,4
Sh.sonnei I.P.S. 1,58 0,77 10,6 8,74 0,56 0,22 U.....n RR Ω.Α38 5.6 4.08 0.36 0.09
Claims (1)
- DK 152731 B P_a_t_e_n_t__k_r_a_v_: Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer med den almene formel O -COOH * I R' hvori R er piperazinyl eller N-substitueret piperazinyl med formlen 3 R — (CH„ ) —N N- 2 n \__/ hvori n er 0, 1, 2 eller 3, og R betegner hydrogen, hydroxy, vinyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, eller en alkoxygruppe med 1-5 C-atomer, og R1 er alkyl med 1-5 C-atomer, kendetegnet ved, at man (a) underkaster en 6-carbalkoxy-8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro- pyrido(2,3-d)pyrimidin med formlen O COOR " i T jr R I R' hvori R og R1 har de ovenfor anførte betydninger, og R" er alkyl med 1-5 C-atomer, en forsæbning, eller (b) kondenserer en 2-chlor-6-carbalkoxy-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin med formlen O DK 152731 B C00R " Cl I R’ hvori R' og R" er alkyl med 1-5 C-atomer, med piperazin eller en N-substitueret piperazin med formlen /———y R -(CH„) - N NH 2 n \_/ 3 hvori n og R har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af det tilsvarende 2-aminoderivat med formlen 0 -COOR " R3-(CH2)n - N Sj-1^ J >-f I R' som derefter underkastes en forsæbning, eller (c) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvori R' har den anførte betydning, og R er piperazinyl, kondenserer en 2-chlor-6-carbalkoxy-5-oxo-5,8-dihydro(2,3-d)pyrimidin med formlen 0 — COOR '' N Cl I R' DK 152731B hvori R' og RM har de ovenfor anførte betydninger, med 1-formyl-piperazin til opnåelse af det tilsvarende 2-(41-formylpiperazino)-derivat, som deformyleres med saltsur ethanol til det tilsvarende 2-piperazino-derivat med formlen 0 I* || jj-—COOR" NH N-J NJ N IT R' som derpå forsæbes til opnåelse af den ønskede carboxylsyre.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK275879A DK152498C (da) | 1972-08-02 | 1979-06-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7227876 | 1972-08-02 | ||
| FR7227876A FR2194420B1 (da) | 1972-08-02 | 1972-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK152731B true DK152731B (da) | 1988-05-02 |
| DK152731C DK152731C (da) | 1988-10-24 |
Family
ID=9102758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK422973A DK152731C (da) | 1972-08-02 | 1973-08-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3950338A (da) |
| JP (5) | JPS5245719B2 (da) |
| BE (1) | BE802860A (da) |
| CA (1) | CA1074793A (da) |
| CH (1) | CH580100A5 (da) |
| CS (1) | CS212738B2 (da) |
| DD (1) | DD107282A5 (da) |
| DE (1) | DE2338325C2 (da) |
| DK (1) | DK152731C (da) |
| FR (1) | FR2194420B1 (da) |
| GB (1) | GB1406381A (da) |
| HK (1) | HK32477A (da) |
| HU (1) | HU167999B (da) |
| IN (1) | IN139119B (da) |
| MY (1) | MY7700267A (da) |
| NL (1) | NL170734C (da) |
| PL (4) | PL94155B1 (da) |
| RO (2) | RO68652A (da) |
| SE (1) | SE405856B (da) |
| SU (3) | SU691091A3 (da) |
| YU (1) | YU36957B (da) |
| ZA (1) | ZA735152B (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK152497B (da) * | 1974-03-14 | 1988-03-07 | Bellon Labor Sa Roger | Fremgangsmaade til fremstilling af 8-substituerede 2-amino-5-oxo-5,8-dihydropyridooe2,3-daapyrimidin-6-carboxylsyrer |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4129737A (en) * | 1972-08-02 | 1978-12-12 | Laboratoire Roger Bellon | Process for the preparation of an 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid |
| JPS578110B2 (da) * | 1972-12-27 | 1982-02-15 | ||
| JPS5059391A (da) * | 1973-09-28 | 1975-05-22 | ||
| JPS5824438B2 (ja) * | 1974-02-12 | 1983-05-20 | 大日本製薬株式会社 | ２−（１− ピペラジニル ） ピリド （２，３−ｄ） ピリミジンユウドウタイノセイホウ |
| JPS5612636B2 (da) * | 1974-02-13 | 1981-03-23 | ||
| JPS52151195A (en) * | 1976-06-10 | 1977-12-15 | Teijin Ltd | Preparation of pyridopyrimidine carboxylic acid derivatives |
| JPS5312889A (en) * | 1976-07-22 | 1978-02-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | P-aminobenzylpiperazine dervatives |
| JPS52106897A (en) * | 1977-01-10 | 1977-09-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Synthesis of piperazine derivatives |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| DE2903850A1 (de) * | 1979-02-01 | 1980-08-07 | Bayer Ag | 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carnonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als antibakterielle mittel |
| US4215216A (en) * | 1979-04-18 | 1980-07-29 | American Home Products Corporation | 7,8-Dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
| IT1209163B (it) * | 1979-12-21 | 1989-07-10 | Unibios S P A Trecate Novara | Procedimento per la fabbricazione di: 6-alcossicarbonil-8-etil-5-oxo-5,8diidro-aperta par. quadrata 2,3-dchiusa par. quadrata-primidine 2-sostituite ed acidi libri corrispondenti. |
| JPS5693075A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-28 | Rhythm Watch Co Ltd | Chiming mechanism for clock |
| US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4774246A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-27 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| US4851535A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-25 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nicotinic acid derivatives |
| JPS6229023A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-02-07 | 豊田合成株式会社 | 照明付きスイツチ用回路 |
| US4689325A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives |
| US4687770A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-18 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives |
| JPS636489U (da) * | 1986-06-30 | 1988-01-16 | ||
| US7133189B2 (en) | 2002-02-22 | 2006-11-07 | Tdk Corporation | Magnetic garnet material, faraday rotator, optical device, bismuth-substituted rare earth-iron-garnet single-crystal film and method for producing the same and crucible for producing the same |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK138424B (da) * | 1970-08-29 | 1978-09-04 | Dainippon Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre-derivater. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641027A (en) * | 1968-08-14 | 1972-02-08 | American Home Prod | 5 6 78-tetrahydro - 5 - oxo-pyrid o(23-d)-pyrimidine - 6 -carbonitriles and related compounds |
| US3673184A (en) * | 1970-09-02 | 1972-06-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
-
1972
- 1972-08-02 FR FR7227876A patent/FR2194420B1/fr not_active Expired
-
1973
- 1973-07-24 CA CA177,276A patent/CA1074793A/en not_active Expired
- 1973-07-27 BE BE2052952A patent/BE802860A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-27 ZA ZA735152A patent/ZA735152B/xx unknown
- 1973-07-30 CS CS735429A patent/CS212738B2/cs unknown
- 1973-07-30 CH CH1107573A patent/CH580100A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-31 US US05/384,203 patent/US3950338A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-08-01 YU YU2088/73A patent/YU36957B/xx unknown
- 1973-08-01 GB GB3661973A patent/GB1406381A/en not_active Expired
- 1973-08-01 DE DE2338325A patent/DE2338325C2/de not_active Expired
- 1973-08-01 HU HUBE1778A patent/HU167999B/hu unknown
- 1973-08-01 DD DD172706A patent/DD107282A5/xx unknown
- 1973-08-01 DK DK422973A patent/DK152731C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-08-01 SE SE7310615A patent/SE405856B/sv unknown
- 1973-08-01 SU SU731949759A patent/SU691091A3/ru active
- 1973-08-02 NL NLAANVRAGE7310731,A patent/NL170734C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 PL PL1973187537A patent/PL94155B1/pl unknown
- 1973-08-02 RO RO7384331A patent/RO68652A/ro unknown
- 1973-08-02 PL PL1973187538A patent/PL94081B1/pl unknown
- 1973-08-02 PL PL1973187536A patent/PL94195B1/pl unknown
- 1973-08-02 RO RO7300075696A patent/RO63452A/ro unknown
- 1973-08-02 PL PL1973164486A patent/PL91614B1/pl unknown
- 1973-08-02 JP JP48086418A patent/JPS5245719B2/ja not_active Expired
- 1973-11-20 IN IN2546/CAL/73A patent/IN139119B/en unknown
-
1974
- 1974-12-11 SU SU2080928A patent/SU544375A3/ru active
- 1974-12-17 SU SU2084710A patent/SU552032A3/ru active
-
1977
- 1977-03-28 JP JP3342477A patent/JPS52106900A/ja active Granted
- 1977-03-28 JP JP3342277A patent/JPS52106899A/ja active Granted
- 1977-03-28 JP JP3342377A patent/JPS52111595A/ja active Granted
- 1977-03-28 JP JP3342177A patent/JPS52106898A/ja active Granted
- 1977-06-23 HK HK324/77A patent/HK32477A/xx unknown
- 1977-12-30 MY MY267/77A patent/MY7700267A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK138424B (da) * | 1970-08-29 | 1978-09-04 | Dainippon Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyre-derivater. |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK152497B (da) * | 1974-03-14 | 1988-03-07 | Bellon Labor Sa Roger | Fremgangsmaade til fremstilling af 8-substituerede 2-amino-5-oxo-5,8-dihydropyridooe2,3-daapyrimidin-6-carboxylsyrer |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK152731B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carboxylsyrer | |
| SU1588282A3 (ru) | Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира | |
| KR910006806B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| Pandeya et al. | Synthesis, antibacterial, antifungal and anti-HIV activities of norfloxacin Mannich bases | |
| FI77855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| DK171967B1 (da) | Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse | |
| US6699989B1 (en) | Antiviral and antimicrobial guanidine or biguanidine derivatives | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| IE57974B1 (en) | Derivatives of pyrido-benzothiazine with high anti-microbial activity | |
| CS244139B2 (en) | Method of 7-(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxyl acid's and 7(1-pyrrolyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxyl acid's derivatives production | |
| RU2041226C1 (ru) | Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе | |
| KR930006774B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| IE872444L (en) | Pyrido-benzoxadiazine derivatives | |
| GB1598915A (en) | 1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives process for their preparation and composition containing them | |
| TODO et al. | Pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents. VI. Synthesis and structure-activity relationship of 7-(alkyl, cycloalkyl, and vinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| SU1456015A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) | |
| EP0286089A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives, a composition comprising the same, process for preparing the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments | |
| RU2314295C2 (ru) | 2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция антимикробного действия | |
| WO1993024460A1 (fr) | Derive d'acides-5-aminoquinolonecarboxylique et agent antibacterien contenant ce derive comme ingredient actif | |
| JP3080629B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物 | |
| US4034094A (en) | 8-Alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acids for treating urinary tract infections | |
| US4129737A (en) | Process for the preparation of an 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid | |
| SU1519529A3 (ru) | Способ получени производного хинолина, его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира | |
| KR950008314B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제법 | |
| RU1780533C (ru) | Способ получени производных хинолина, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |