DK151013B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methyl-isoxazol-4-carboxylsyreanilider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methyl-isoxazol-4-carboxylsyreanilider Download PDFInfo
- Publication number
- DK151013B DK151013B DK248376AA DK248376A DK151013B DK 151013 B DK151013 B DK 151013B DK 248376A A DK248376A A DK 248376AA DK 248376 A DK248376 A DK 248376A DK 151013 B DK151013 B DK 151013B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- acid
- acetic
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
151013 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-isoxazol-4-carb-oxylsyreanilider med den almene formel I
5 CONH- / f|-( r2 (I) N ]_ CH, „1 1 2 hvori R og R er ens eller forskellige og betyder methyl, der 10 eventuelt er substitueret med 1-3 ens eller forskellige halogenatomer, eller betyder halogen eller nitro, eller
1 12 R betyder hydrogen, idet dog, når R betyder hydrogen, R
o xkke kan betyde methyl, i hvilket tilfælde R dog desuden betyder phenoxy, der eventuelt er substitueret én 1 2
15 gang med halogen, eller hvori R og R sammen betyder en methylendioxygruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et aceteddikesyreanilid med formlen II
CH^-C0-CHo-C0NH- /\\ 20 3 2 (ii) R1 1 2 hvori R og R har ovennævnte betydninger, opvarmes med en orthomyresyreester med formlen III 25 HC(OR)3 (III)
hvori R betyder C1_4-alkyl, og med et syreanhydrid, og det således fremstillede 2-alkoxymethylenaceteddikesyre-30 anilid med formlen IV
0HrC0-5-00NH-^Q\ (Iy) H^^OR T^R2 35 R1
O
2 151013 1 2 hvori R, R og R har ovennævnte betydninger, isoleres og derefter behandles med hydroxylamin i et organisk opløsningsmiddel .
Der foretrækkes forbindelser med formlen I, hvori 1 2 5 R betyder hydrogen, og R betyder halogen, såsom fluor, chlor eller brom, eller en CF^-gruppe.
Der foretrækkes endvidere forbindelser med form-1 2 len I, hvori R og R er ens eller forskellige og betyder halogen, såsom fluor, chlor eller brom, eller en CF^-grup-10 pe.
Der foretrækkes endvidere forbindelser med formlen 1 2 I, hvori R betyder methyl, og R betyder halogen, såsom fluor, chlor eller brom.
Yderligere foretrækkes en forbindelse med formlen 1 2 15 I, hvori R og R tilsammen danner en 3,4-methylendioxy--gruppe.
Der anvendes hensigtsmæssigt mindst den ækvimolæ-re mængde orthomyresyreester HC(0R)3, hvori R betyder C-^_^-alkyl, fortrinsvis methyl eller ethyl, og hensigts-20 mæssigt et dobbelt til firedobbelt molært overskud af et syreanhydrid, hensigtsmæssigt et aliphatisk syreanhydrid med 4-6 carbonatomer, fortrinsvis acetanhydrid. Blandingen opvarmes i almindelighed i 30 minutter til 3 timer til en temperatur mellem 80° og 150°C, fortrinsvis til 25 blandingens kogetemperatur, hvorefter det således fremstillede 2-alkoxymethylenaceteddikesyreanilid med den almene formel IV isoleres og derpå behandles med en hensigtsmæssigt mindst ækvimolær mængde hydroxylamin i et organisk opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblan-30 ding, fortrinsvis methyl-, ethyl-, propyl- eller isopro-pylalkohol, eventuelt under tilsætning af op til 2 volumendele, fortrinsvis op til 1 volumendel, vand pr. 1 volumendel organisk opløsningsmiddel, ved en temperatur mellem 0° og 100°C, fortrinsvis mellem 10° og 50°C.
35 De som udgangsmateriale til fremstilling af de her
O
3 151013 omhandlede forbindelser med formlen I nødvendige 2-alkoxy-methylenaceteddikesyreanilider med formlen IV er hidtil ukendte.
Kun fremstillingen af det ifølge den foreliggende 5 ansøgning ikke anvendte 2-ethoxymethylenaceteddikesyreani- lid af aceteddikesyreanilid, orthomyresyretriethylester og acetanhydrid er beskrevet af G. Kempter, W. Schmidt og H. Dost, Chem. Ber. £8, 955-961 (1965).
De hidtil ukendte 2-ethoxymethylenaceteddikesyre- 10 anilider er anført i tabel I.
Isoxazolerne med formlen I fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er hidtil ukendte. Kun tre analo- 1 2 ge isoxazoler, hvori R og R" betyder hydrogen, eller 1 2 R betyder hydrogen, og- R betyder 2-CHg eller 4-CHg, 15 er beskrevet af F.B. Dains og E.L. Griffin, J. Am. Chem.
Soc. _35, 959-976 (1913) . Disse kendte forbindelser har imidlertid ingen praktisk udnyttelige, antiinflammatori-ske eller analgetiske egenskaber.
Fra dansk patentskrift nr. 54.063 kendes 3- og/el-20 ler 5-methylsubstituerede isoxazol-4-carboxylsyredialkyl- amider, der er analeptisk virksomme. Fra dansk patentskrift nr. 58.785 kendes 3,5-dimethylisoxazol-4-eddikesyre- og -4-propionsyredialkylamider med analeptisk virkning. Endvidere kendes der fra dansk patentskrift nr. 58.903 en 25 fremgangsmåde til fremstilling af substituerede amider af 3,5-dimethylisoxazol-4-carboxylsyre. Disse kendte forbindelser har imidlertid i lighed med de ovennævnte kendte forbindelser ingen antiinflammatorisk virkning.
Reaktionstrinnet fra en forbindelse med formlen 30 IV til fremgangsmådeprodukterne med formlen I er overraskende. Det omfatter cycliseringen af de let tilgængelige 2-ethoxymethylenaceteddikesyreanilider med hydroxyl-amin til isoxazolerne med formlen I, der allerede ved stuetemperatur forløber i udbytter mellem 90 og 100%.
35 De hidtil ukendte fremgangsmådeprodukter med form-
O
151013 4 len I er sammenfattet i tabel II.
De her omhandlede forbindelser med formlen I udviser stærke antiinflammatoriske og analgetiske egenskaber.
En sammenligning med antiinflammatorisk virksomme stof-5 fer viser, at det kendte phenylbutazon ganske vist har en Omtrent lige så kraftig antiinflammatorisk virkning, men er væsentlig mere toksisk. I sammenligning med kendte, antiinflammatorisk virksomme stoffer med ca. samme toksicitet, er forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen me-10 re virksomme. De overgår desuden phenylbutazon med hensyn til analgetisk virkning. De har en væsentlig svagere ulcerogen bivirkning end phenylbutazon.
Som det endvidere fremgår af tabel III nedenfor, udviser de ifølge opfindelsen fremstillede isoxazoler en 15 gunstigere akut toksicitet, og de udviser en ringere akut gastrisk ulcerogenitet, der ved denne lægemiddelgruppe er en også hos mennesker typisk optrædende bivirkning.
Afgørende for den terapeutiske fordel af de ifølge opfindelsen fremstillede isoxazoler er især deres sto-20 re afstand mellem den antiinflammatorisk virksomme dosis og den dosis, der udløser bivirkninger eller toksicitet, hvilket fremgår tydeligt af de i tabel III nedenfor anførte terapeutiske indekser.
Den antiinflammatoriske virkning påvises på adju-25 vans-arthritis hos rotter (pearson, C.M. og Wood, F.D.,
Arthrit. Rheumat. 2^, (1959) , 440) , og den analgetiske virkning ved et Writhing-forsøg med mus (Sigmund, E. et al., Proc. Sco. Exp. Biol. Med. 95^ (1957), 729).
ED^Q-værdierne bestemmes grafisk i et sandsynlig-30 hedsnet. Ved Writhing-forsøget defineres ED5Q-værdien ved den præparatdosis, der i forhold til kontrollen nedsætter antallet af sløjfebevægelser med 50%. Ved adjuvans--arthritis-forsøget tjener den på 17. dagen efter begyndelsen af præparatindgiften i forhold til kontrolgruppen 35 iagttagne hæmning af de sekundære læsioner på dyrenes ører,
O
5 151013 pøter og hale til bedømmelse af virkningen. Som ED^-vaer-di gælder den dosis, der formindsker disse læsioner med 50% i forhold til kontrolgruppen.
Til undersøgelse af den ulcerogene aktivitet ind-5 gives prøvesubstanserne oralt til hanrotter af en Sprague--Dawley-stamme, der har fastet i 18 timer, og 24 timer derefter undersøges dyrenes mave-tarmområde for ulcera.
Ved den akutte toksicitetsundersøgelse ifølge Litchfield og Wilcoxon (Litchfield, J.T. og Wilcoxon, F.W., J. Phar-10 macol. exp. Ther. 96^ (1949) , 99) foretages bestemmelsen af LD^Q-værdierne på han- eller hun-N.M.R.I.-mus eller på Wi-star-Lewis-hunrotter.
De konstaterede værdier for nogle forbindelser med formlen I og de kendte forbindelser indomethacin og phe-15 nylbutazon er angivet i nedenstående tabel III.
151013 6 -[— m β i i ———
'rl (D H M ø ft β ø P
0 0 0
rrt Ό tn β β P
crtoo a) ^ 0 0) -a Λ ø in in r-· co η h in cm cm ·ί n a ø \ Ό tn > Q ι O in co MOQ η h cm cm h cm η ι—ι η β tn β ο ·η Ο Ο h io
XjpH RJ S M -4-) —I ^ ^ β 0 0 A] CD τ4 Ο O 1 ø________—-—...........
•Η
-P
μ <υ π 0)0 0 -P ** , ft m m h O r- m h ^ id P co 1 h in h 0 q q M1 -ø1 m1 cm ro co cm 0 co co cm cm β P H ol Λ 0
Eh _____
. m. — -—--- V
in ^ cm 00 ^1 di O cn
jj tji ID .jj OH O o in O
0 y β Λ Λ ^ -—. n CM I I m O 1 00 4-)'— ør-'ioco ni n 01 io h mæt"
H t n Ό CM Γ" Ol ro^pi CM ro H
o S a ^ h ^ m m vCMro æ Λ Η *H Η I id I I 0 I CM ^ 0 β 0 σι O 10 co in^i_____—— »4 · o > cm o O h σι Γ" σι —· ·—- ·η r' O O ,Μ β ΙΟ M· CO Μ1 Η H Ec
Jj. ø'-''-''-' <n 10 σι O σ> n.mjj ø OO O σι 00 o mm
jj -rJO O O CM H 0 00 CM ΓΟ CM ΓΟ CO H «tf H
β O o\° H CM CM O O CM S CMlinlCOll H I
14101010 sf 10 CM H O CMCM CMCM O H 01 3 n m COlDLOOco J ^ t" Η [" CO 01 CM H ' ^ tn tn
tn ø co -© M
4J y β *> 0 \ ø\ø OcocmOiooi in r- β tn
jj tn ΐ t" co ro ro ro r~ r- i OB
HS-ø'^cmhcmcococo 'ϊ in m'-'
η β m —i i i i i ι ι ι - I
η 0ββ^4Γ'ΐοι>θοΜ r- cm tn ·
h tn-0>cooomioiooi co w β o _ Q S
OOAJMCM η h cm h H -4' OlO o
.-1 β · D) ift Μ· H
ø ø ft ø 4-) (did β·'·*-1-» Λ i ? _ 1
o o -GOioOinOOOOmOsFHO O m β O O
β HOtff,-HincMOioooir~r'«r^cMr'· β m ιο cm o co io
H pmmcMHHCMCMCMH CM S Q V V
Q 01 H v v o w _ _____ ‘ 8
•H ^ S
-P tn ·[* •η λ; 9 β \ $ Λ Cn S .
£S § ø f . °° o § øo tnooii-iocM'tfioioioo cm g o r--Pq
β. HH —I CM .—1 <—I i—I CM «tf O CM Γ0 -P
g V V S M
§ o v ·“ g, d q 13 rtj H 3 jj ------- - ' P β
_ S H
-—V '—' I—I · · d)
I,—. h O co PS
β o fe o i fe ø β
Sh cm 11^0 c £ o ø ΟΜ'^ιηβ N “
ØH ^ ^ O - 10 o cm 4 «3 -¾ P
HØ Η β IHOPhO-O -95¾ ø λ ftocQHM-uiosPH id £ η -h Ό0 I I I I *- I O I I ! P Λ *y O' C+J M’M’M’M’COCOlCOM'CMCl) -Dø O β O' ·Η ββ OcooicoinOOHcocMti co cm co in ø ο Ιβ H COHCOCMCOHCOfi H Hi5C'?r
[y_H ft 0 H
O
7 151013
Fremstillingseksempel 1 a) 2-Ethoxymethylenaceteddikesyre-3,4-dichloranilid med formlen IV_ 246 g, 1,0 mol, aceteddikesyre-3,4-dichloranilid 5 med formlen II koges under tilbagesvaling i 1,5 timer med 166 g, 1,12 mol, orthomyresyretriethylester med formlen III og 302 g, 2,97 mol, acetanhydrid. Efter afkøling til stuetemperatur fraskilles de udfældede krystaller ved sugning og vaskes med en blanding af 1 volumendel benzen 10 og 2 volumendele benzin.
Udbyttet udgør 251 g 2-ethoxymethylenaceteddike-syre-3,4-dichloranilid svarende til 83% af det teoretiske.
Smeltepunkt efter omkrystallisation fra benzen: 15 125-126°C.
Analyse for 0^83.3^2^3 molekylvægt 302,15 Beregnet: C = 51,7%, H = 4,3%, N = 4,6%
Fundet: C = 51,8%, H = 4,1%, N = 4,5%.
De i tabel I anførte forbindelser fremstilles ana-20 logt hermed.
Ved godt opløselige 2-ethoxymethylenaceteddikesy-reanilider skal reaktionsblandingen eventuelt koncentreres destillativt.
25 b) 5-Methyl-isoxazol-4-carboxylsyre-3,4-dichloranilid med formlen I_ 7,65 g, 0,11 mol, hydroxylaminhydrochlorid opløses i 30 ml vand, blandes med en iskold opløsning af 4,4 g, 0,11 mol, natriumhydroxid i 20 ml vand og fortyndes med 30 150 ml methanol. Derpå tilsættes der 30,2 g, 0,1 mol, af det ifølge a) fremstillede 2-ethoxymethylenaceteddikesyre--3,4-dichloranilid, og der omrøres i ca. 4 timer ved stuetemperatur. Blandingen afkøles til +5°C, krystallerne fraskilles ved sugning, og der vaskes med vand. Efter tørring 35 i luften fås der farveløse krystaller.
O
151013 8
Udbyttet udgør 26,4 g 5-methyl-isoxazol-4-carboxyl-syre-3,4-dichloranilid svarende til 97,5% af det teoretiske.
Smeltepunkt efter omkrystallisation fra methanol: 5 146°C.
Analyse for ciiH8C^2N202 molekylvægt 271,1 Beregnet: C = 48,7%, H = 3,0%, N = 10,3%
Fundet: C = 48,6%, H = 3,0%, N = 10,2%
De i tabel II anførte forbindelser fremstilles ana-10 logt hermed.
O
9 151013
Tabel I
Mellemprodukter med formlen IV:
Nr.__Smp. (°C) 5 1 H 2-Cl 95-96 2 H 3-Cl 98 3 H 4-Cl 139,5 4 2-Cl 4-Cl 127 5 2-Cl 5-Cl 146 10 6 3-Cl 4-Cl 125-126 7 3-Cl 5-Cl 131 8 H 3-Br 118 9 H 4-Br 124 10 H 4-F 127 15 11 H 3-CF3 84 12 3-CF3 5_CF3 111 13 H 4-NO2 160-162 14 2_CH3 4-CH3 105 15 3,4-0. 136-137 20 _0>CH2 16 2-CH3 3-C1 129 17 2-CH3 4-C1 128 18 2_CH3 5-C1 141 14 2-CF., 4-Cl 108
25 J
20 H 4-0--Cl 78-79 21 H 4-°~{C))~Br 88 30 22 2-Br 5-Br 140 23 3-Cl 4_CH3 120 24 H 3-J 148 25 2-OH 3 5-Br 140-141 27 3"CH3 4"Br 123 35 28 H 3-F 109,5 10 151013 o
Tabel I (fortsat)
Nr.__R^_Smp. (°C) 29 2_CH3 3-F 124-125 5 30 3-Cl 4-F 110,5-111,5 31 3-CF3 4-C1 115,5 32 2-F 5“CF3 139,5-140 33 H 4-J 148,5-149 10
Tabel II
5-Methyl-isoxazol-4-carboxy1-syreanilider med formlen I
Nr._R^_R^_Smp. (°C) 15 1 H 2-C1 111-112 2 H 3-Cl 106-107 3 H 4-Cl 151 4 2-Cl 4-Cl 120-121 5 2-Cl 5-Cl 122 20 6 3-Cl 4-Cl 146 7 3-Cl 5-Cl 182-183 8 H 3-Br 122 9 H 4-Br 162-163 10 H 4-F 117-118 25 11 H 3-CF3 119-120 12 3_CF3 5“CF3 176 13 H 4-NO2 190-191 14 2_CH3 4_CH3 160-161 15 3,4-0. 125-126 30 _0>2 16 2-CH3 3-Cl 158-159 17 2-CB3 4-Cl 147-148 18 2_CH3 5-Cl 127-128 19 2-CFo 4-Cl 133-134 35 -5
O
11 151013
Tabel II (fortsat)
Nr.__Smp. (°C) 5 20 H 4-0-^0)-01 137-138 21 H 4-0-^Q^-Br 138 22 2-Br 5-Br 171-173 10 23 3-C1 4_CH3 149-150 24 H 3-J 148-149 25 2-CH3 5-Br 138-139 26 ‘ 3-CH3 4-Br 130-131 28 H 3-F 122 15 29 2_CH3 3-F 142 30 3-Cl 4-F 123-124 31 3-CF3 4-Cl 161-161,5 32 2-F 5_CF3 107-108 33 H 4-J 173-173,5 20 -
Claims (1)
- O 151013 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl--isoxazol-4-carboxylsyreanilider med den almene formel 5 r-Y0""^ N L il ’CH-r R 10 υ 3 1 2 hvori R og R er ens eller forskellige og betyder methyl, der eventuelt er substitueret med 1-3 ens eller forskellige halogenatomer, eller betyder halogen eller nitro, eller R1 betyder hydrogen, idet dog, når R^ betyder hydrogen, 15. ikke kan betyde methyl/ i hvilket tilfælde R dog desuden betyder phenoxy, der eventuelt er substitueret én gang 1 2 med halogen, eller hvori R og R sammen betyder en methy-lendioxygruppe, kendetegnet ved, at et aceted-dikesyreanilid med formlen II 20 CVC.-CV™, ^ (ni R1 1 2 25 hvori R og R har ovennævnte betydninger, opvarmes med en orthomyresyreester med formlen III HC(0R)3 (III) 30 hvori R betyder C^^-alkyl, og med et syreanhydrid, og det således fremstillede 2-alkoxymethylenaceteddikesyre-anilid med formlen IV CH,-C0-C-C0NH- \ (IV) 35. sK H V0R 17 R R1 O 151013 1 2 hvori R, R og R har ovennævnte betydninger, isoleres og derefter behandles med hydroxylamin i et organisk opløsningsmiddel .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2524959A DE2524959C2 (de) | 1975-06-05 | 1975-06-05 | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| DE2524959 | 1975-06-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK248376A DK248376A (da) | 1976-12-06 |
| DK151013B true DK151013B (da) | 1987-10-12 |
| DK151013C DK151013C (da) | 1988-03-07 |
Family
ID=5948292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK248376A DK151013C (da) | 1975-06-05 | 1976-06-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methyl-isoxazol-4-carboxylsyreanilider |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4087535A (da) |
| JP (1) | JPS5938230B2 (da) |
| AT (1) | AT349007B (da) |
| BE (1) | BE842689A (da) |
| CA (1) | CA1076584A (da) |
| CH (1) | CH603608A5 (da) |
| DK (1) | DK151013C (da) |
| ES (1) | ES448386A1 (da) |
| FR (1) | FR2313052A1 (da) |
| GB (1) | GB1547452A (da) |
| IE (1) | IE43136B1 (da) |
| IT (1) | IT1063592B (da) |
| LU (1) | LU75077A1 (da) |
| MX (1) | MX3144E (da) |
| NL (1) | NL178596C (da) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2654797A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von isoxazolderivaten |
| JPS54102196U (da) * | 1977-12-28 | 1979-07-18 | ||
| DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| FI71129C (fi) * | 1979-06-11 | 1986-11-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva alfakarbamoylpyrrolpropionitriler |
| DE2940189A1 (de) * | 1979-10-04 | 1981-04-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Isoxazolylcarbonsaeureanilide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| FR2538806B1 (fr) * | 1982-12-30 | 1986-02-21 | Bago Sa Labor | Composes phenyl-3 methyl isoxazole-5 carboxy-4 anilides substitues, actifs therapeutiquement contre l'inflammation et la douleur |
| JPS6398092A (ja) * | 1986-10-14 | 1988-04-28 | 富士電機株式会社 | 金券用カ−ド残金精算装置 |
| US4935434A (en) * | 1988-01-26 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides |
| US5583150A (en) * | 1989-08-18 | 1996-12-10 | Alcon Laboratories, Inc. | 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases |
| DD297328A5 (de) | 1989-08-18 | 1992-01-09 | �������@���������k���Kk�� | 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen |
| US5001124A (en) * | 1990-02-02 | 1991-03-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
| US5108999A (en) * | 1990-02-02 | 1992-04-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
| DK0527736T3 (da) * | 1990-05-18 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler. |
| US6133301A (en) * | 1991-08-22 | 2000-10-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations |
| DE4127737A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| GB9320299D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Roussel Lab Ltd | Isoxazole derivatives |
| US6335356B1 (en) | 1994-01-07 | 2002-01-01 | Sugen, Inc. | Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound |
| US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US5624946A (en) * | 1994-07-05 | 1997-04-29 | Williams; James | Use of leflunomide to control and reverse chronic allograft rejection |
| US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| EP0903345B1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid |
| US7691890B2 (en) | 1998-03-11 | 2010-04-06 | James W. Williams | Anti-viral uses of leflunomide products |
| US20050255071A1 (en) * | 1998-12-10 | 2005-11-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Preparation having improved therapeutic breadth comprising nucleotide synthesis inhibitors |
| AR033459A1 (es) | 2001-04-05 | 2003-12-17 | Aventis Pharma Inc | Uso de (41-trifluorometilfenil)-amida del acido (z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico para el tratamiento de la esclerosis multiple |
| GB0123571D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-11-21 | Aventis Pharm Prod Inc | Use of (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluoromethylphenyl)-amide for treating multiple sclerosis |
| US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
| ATE399165T1 (de) * | 2003-09-12 | 2008-07-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Chinolinverbindungen und deren verwendungen |
| WO2006004865A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2-substituted quinoline compounds and their uses as inhibitors of the ige receptor signaling cascade |
| US20060024376A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | The University Of Chicago | Methods and compositions for reducing toxicity associated with leflunomide treatment |
| JOP20190207A1 (ar) | 2017-03-14 | 2019-09-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK54063C (da) * | 1935-02-22 | 1937-12-27 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til Fremstilling af dialkylsubstituerede Amider af Isoksazolkarbonsyrer. |
| DK58785C (da) * | 1938-01-18 | 1941-06-23 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til Fremstilling af substituerede Amider af Isoksazolkarbonsyrernes Homologe. |
| DK58903C (da) * | 1940-02-27 | 1941-08-04 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til Fremstilling af substituerede Amider af 3,5-Dimetyl-isoksazol-karbonsyre-(4). |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE634286C (de) * | 1935-02-23 | 1936-08-26 | Hoffmann La Roche & Co Akt Ges | Verfahren zur Herstellung dialkylsubstituierter Amide von Isoxazolcarbonsaeuren |
| US2126329A (en) * | 1936-03-20 | 1938-08-09 | Hoffmann La Roche | Amide derivatives of isoxazole carboxylic acids |
| US2288863A (en) * | 1940-02-27 | 1942-07-07 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of substituted amides of 3,5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid |
-
1976
- 1976-05-31 ES ES448386A patent/ES448386A1/es not_active Expired
- 1976-05-31 NL NLAANVRAGE7605841,A patent/NL178596C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-02 CH CH696276A patent/CH603608A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-03 US US05/692,306 patent/US4087535A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-03 IT IT23923/76A patent/IT1063592B/it active
- 1976-06-03 LU LU75077A patent/LU75077A1/xx unknown
- 1976-06-04 CA CA254,134A patent/CA1076584A/en not_active Expired
- 1976-06-04 MX MX000270U patent/MX3144E/es unknown
- 1976-06-04 AT AT413776A patent/AT349007B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 GB GB23185/76A patent/GB1547452A/en not_active Expired
- 1976-06-04 FR FR7617038A patent/FR2313052A1/fr active Granted
- 1976-06-04 JP JP51065476A patent/JPS5938230B2/ja not_active Expired
- 1976-06-04 DK DK248376A patent/DK151013C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 IE IE1202/76A patent/IE43136B1/en unknown
- 1976-06-08 BE BE167707A patent/BE842689A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK54063C (da) * | 1935-02-22 | 1937-12-27 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til Fremstilling af dialkylsubstituerede Amider af Isoksazolkarbonsyrer. |
| DK58785C (da) * | 1938-01-18 | 1941-06-23 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til Fremstilling af substituerede Amider af Isoksazolkarbonsyrernes Homologe. |
| DK58903C (da) * | 1940-02-27 | 1941-08-04 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til Fremstilling af substituerede Amider af 3,5-Dimetyl-isoksazol-karbonsyre-(4). |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS527960A (en) | 1977-01-21 |
| NL7605841A (nl) | 1976-12-07 |
| ES448386A1 (es) | 1978-04-16 |
| IE43136L (en) | 1976-12-05 |
| DK151013C (da) | 1988-03-07 |
| CH603608A5 (da) | 1978-08-31 |
| GB1547452A (en) | 1979-06-20 |
| CA1076584A (en) | 1980-04-29 |
| BE842689A (fr) | 1976-12-08 |
| AT349007B (de) | 1979-03-12 |
| ATA413776A (de) | 1978-08-15 |
| US4087535A (en) | 1978-05-02 |
| JPS5938230B2 (ja) | 1984-09-14 |
| LU75077A1 (da) | 1977-03-09 |
| IT1063592B (it) | 1985-02-11 |
| NL178596C (nl) | 1986-04-16 |
| DK248376A (da) | 1976-12-06 |
| MX3144E (es) | 1980-05-09 |
| FR2313052B1 (da) | 1979-09-28 |
| FR2313052A1 (fr) | 1976-12-31 |
| IE43136B1 (en) | 1980-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK151013B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methyl-isoxazol-4-carboxylsyreanilider | |
| CA1082202A (en) | Cyano acetic acid anilide derivatives, process for their manufacture and compositions containing these compounds | |
| US9771334B2 (en) | Triketone compound and preparation method and use thereof | |
| US4411912A (en) | Insecticidal isovaleric acid esters | |
| HU204166B (en) | Fungicide and growth-determining compositions containing propene-carboxylic acid derivatives as active components and process for producing the active components | |
| HUT66127A (en) | Fungicidal compositions containing n-methyl-amides as active ingredient and process for producing of active ingredient | |
| SK285301B6 (sk) | Fungicídny prostriedok, spôsob ochrany rastlín, benzofenónové zlúčeniny a spôsob ich výroby | |
| PL200004B1 (pl) | Pochodne eteru propargilowego, sposób ich wytwarzania, kompozycja oraz zastosowanie | |
| US4797492A (en) | Polyfluoroalkylisoxazolylamines | |
| PT97919B (pt) | Processo para a preparacao duma composicao pesticida, nomeadamente fungicida contendo esteres de acidos 2-metoximinocarboxilicos, e de produtos intermediarios | |
| HUT75179A (en) | Process for the preparation of 2-(methoxy-imino)-2-aryl-acetic ester derivatives via palladium-catalyzed cross coupling reaction, boron acides intermediates thereof and use of the latter | |
| NO168243B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater. | |
| IE46787B1 (en) | Esters and thiolesters of amino acids,processes for their production, and compositions including them | |
| US5051447A (en) | Oxime ethers, their preparation and fungicides containing these compounds | |
| SK278530B6 (en) | Fungicidal agent and a method of producing its active substance | |
| DE2524959A1 (de) | Neue isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel | |
| GB2031420A (en) | N-menylhaloacetamide derivatives and their production and use | |
| US4988385A (en) | Herbicidal acrylonitrile derivatives | |
| US4025528A (en) | Thiazole derivatives of benzoic and phenylalkanoic acids | |
| CA2204381A1 (en) | Benzisoxazole derivatives and pesticidal compositions containing them | |
| GB2036728A (en) | Dimetylbenzylacetamide derivatives and their production and use | |
| IE46001B1 (en) | Process for the manufacture of 5-methyl isoxazole-4-carboxylic acid anilide derivatives | |
| CN1171392A (zh) | 苄氧基取代的芳基化合物及其作为杀真菌剂和杀虫剂的用途 | |
| Mo et al. | Synthesis and Biological Activity of Ethyl 4‐Alkyl‐2‐(2‐(substituted phenoxy) acetamido) thiazole‐5‐carboxylate | |
| Ke et al. | Oxime Carbamates as Potential Insecticidal Agents: Design, Synthesis and Biological Evaluation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |