DK148443B - Fremgangsmaade til racemisering af optisk aktive aminer - Google Patents

Description

U8U3

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til race-misering af optiske aktive aminer i nærværelse af en alkalimetalkata-lysator.

De optiske aktive aminer, som kan racemiseres ved fremgangsmåden 5 ifølge opfindelsen, kan vises ved den almene formel I

1 * 2

R-CH-ir I

nh2 * 1 hvor C betegner et asymmetrisk carbonatom, R betegner C^_g-alkyl, aralkyl med højst 18 carbonatomer, eller aryl med højst 18 carbonato-2 10 mer, og R betegner aryl med højst 18 carbonatomer eller alkoxycarb-onyl med højst 9 carbonatomer, hvorhos aryl- eller aralkyldelen eventuelt bærer én eller flere _^-alkyl- eller C-j^-alkoxygrupper på den 1 2 aromatiske ring, med det forbehold, at R og R altid er forskellige 1 2 fra hinanden, eller R betegner ethoxycarbonylmethyl, og R beteg- 15 ner ethoxycarbonyl.

Optisk aktive aminer med den almene formel I kan anvendes som industrielle kemikalier, jordbrugskemikalier og lignende. De kan også anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af nyttige kemiske stoffer. Endvidere kan de anvendes som opspaltningsmidler til frem-20 stilling af (+)-trans-chrysanthemsyre (USA patentskrift nr. 3.739.019).

Almindeligvis fremstilles disse optiske aktive aminer med den almene formel I i industriel målestok i form af racemiske blandinger, som derefter underkastes opspaltning. Efter fraskillelsen af de optiske 25 antipoder, som er anvendelige, underkastes de tilbageværende uønskelige antipoder racemisering og opspaltning, således at der fås yderligere mængder af de anvendelige optiske antipoder. Racemiseringen er således én af de værdifulde metoder til fremstilling af de optisk aktive aminer med den almene formel I.

U8443 2 USA patentskrift nr. 3.168.566 beskriver en fremgangsmåde til racemisering af optisk aktivt a-phenylethylamin ved opvarmning ved en temperatur på fra 60°C til udgangsaminens kogepunkt i nærværelse af et alkalimetal. Til opnåelse af racemisering ved en sådan fremgangs-5 måde er det nødvendigt at bringe temperaturen op på næsten 200°C.

Det mest ønskelige resultat opnås i nærværelse af metallisk natrium.

Den i USA patentskriftet beskrevne fremgangsmåde har imidlertid en væsentlig ulempe, nemlig at når den tilpasses en større rumfangsenhed, så udstrækkes varigheden (dvs. tiden til opvarmning, omsæt-10 ning og afkøling) for det metalliske natriums ophold i reaktionsblandingen, hvilket fører til nedbrydning af aminen og dermed et udbyttetab.

I modsætning hertil udføres fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ikke ved anvendelse af et sædvanligt alkalimetal, men ved 15 anvendelse af en aktiveret katalysator. Racemiseringen kan let opnås med højt udbytte ved lav temperatur (under 60°C). Den katalysator, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er en sådan, som har et stort overfladeareal og forøget aktivitet, og som giver resultater, der er væsentligt forskellige fra de resultater, der opnås 20 ved anvendelsen af et sædvanligt alkalimetal (jfr. forsøg 1 nedenfor).

Svensk fremlæggelsesskrift nr. 379.756 angår en fremgangsmåde til racemisering af optisk aktiv ο,β-alkylsubstitueret phenylethylamin med en katalytisk reduktions katalysator (fx Ni, Pd, Rh, Re) i en inertgas eller ammoniakgas under opvarmning.

25 Ved denne fremgangsmåde ligger racemiseringstemperaturen fra 100°C til udgangsaminens kogepunkt, fortrinsvis fra 140°C til 150°C. Fremgangsmåden kræver således en dyr ædelmetal katalysator og en høj temperatur.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan racemiseringen udføres 30 glat ved en langt lavere temperatur i godt udbytte, og der kræves ikke nogen kostbar katalysator, hvilket gør fremgangsmåden ifølge opfindelsen mere fordelagtig end den i det svenske frem I æggel s es -skrift beskrevne fremgangsmåde.

U8443 3

Som følge af et omfattende studium af racemiseringen af optisk aktive aminer med den almene formel I har det nu overraskende vist sig, at visse bestemte katalysatorer er meget effektive med hensyn til at racemisere de optisk aktive aminer og let under betingelser med stue-5 temperatur kan give de racemiske blandinger i kvantitative udbytter.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til racemisering af optisk aktive a-miner med den almene formel I i nærværelse af en alkalimetalkatalysa-tor, er således ejendommelig ved, at den optisk aktive amin behandles med en katalysator, som er A) et alkalimetal afsat på en fast bærer, 10 B) et alkalimetal dispergeret i et flydende medium eller C) en ved procestemperaturen flydende alkalimetallegering, i en mængde svarende til 1/1000-1,5 mol pr. mol af den optisk aktive amin og ved en temperatur mellem -10°C og +50°C, indtil en tilstrækkelig mængde af den optisk aktive amin er racemiseret.

15 Opfindelsen skal nu forklares mere detaljeret:

Som alkalimetalkatalysator kan anvendes et hvilket som helst metal hørende til gruppe I i det periodiske system, f.eks. lithium, natrium, kalium eller rubidium, der er bibragt en form som katalysator A, B eller C.

20 Katalysator A kan fremstilles ved at afsætte alkalimetallet på en fast bærer såsom aluminiumoxid, silicagel, aluminiumsilicat, magnesiumsili-cat eller aktiveret kul. Den faste bærer har fortrinsvis et overflade-areal på mindst ca. 25 m pr. g, og et højere overfladeareal er mere effektivt. Til fremstilling af en egnet katalysator udføres afsætningen 25 af alkalimetallet på den faste bærer ved en temperatur, som ligger over alkalimetallets smeltepunkt, under an atmosfære af inert gas, f.eks. nitrogen, helium eller argon. Specielt kan der, når der som fast bærer anvendes aluminiumoxid, fås en yderst aktiv katalysator ved at foretage afsætningen ved en temperatur på fra 200 til 500°C.

30 Den mængde alkalimetal, der skal anvendes, ligger sædvanligvis fra 1 til 30 vægtprocent, fortrinsvis fra 4 til 20 vægtprocent, beregnet på vægten af den faste bærer. Katalysatorer af denne type er kendte som katalysatorer, der er virksomme ved isomeriseringen af olefiner såsom butener [J. Am.Chem.Soc., 82, 387 (1969)].

U8443 4

Katalysator B kan fremstilles ved at dispergere alkalimetallet i et flydende medium, f.eks. toluen, xylen eller en mineralolie. Det egnede dispergeringsmedium er inaktivt over for alkalimetallet og har et kogepunkt, som ligger over alkalimetallets smeltepunkt. Til fremstil-5 ling af en egnet katalysator dispergeres alkalimetaflet under omrøring i det flydende medium ved en temperatur over alkalimetallets smeltepunkt. Den mængde alkalimetal, der skal dispergeres, er sædvanligvis fra 20 til 60 vægtprocent, beregnet på den samlede vægt af alkalimetallet og det flydende medium.

10 Katalysator C er en alkalimetallegering, som er flydende ved procesbetingelserne, f.eks. natrium-kalium-legeringen. I tilfældet natrium-kalium-legering har f.eks. en legering indeholdende 22-95 vægtprocent kalium et smeltepunkt på under 50°C, og en legering indeholdende 77 vægtprocent kalium har et smeltepunkt på -12°C. Racemiserin-15 gen forløber meget hurtigt ved omrøring af reaktionsblandingen, når den ovennævnte alkalimetallegering anvendes som katalysator ved en reaktionstemperatur i området fra ca. -10°C til ca. +50°C.

Den optisk aktive amin, i forbindelse med hvilken fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes, er en sådan, som vises ved den 20 ovenfor angivne almene formel I, hvor R i betydningen alkyl med højst 8 carbonatomer f.eks. er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl eller tert.butyl, i betydningen aralkyl med højst 18 carbonatomer f.eks. er benzyl, phenethyl, naphtylmethyl eller naph- thylethyl eller i betydningen aryl med højst 18 carbonatomer f.eks. er 2 25 phenyl eller naphthyl, og R i betydningen aryl med højst 18 carbonatomer f.eks. er phenyl eller naphthyl, eller i betydningen alkoxy-carbonyl med højst 9 carbonatomer f.eks. er methoxycarbonyl, etho-xycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, sek.butoxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl. Specifikke eksempler på 30 den optisk aktive amin med den almene formel I er a-phenylethylamin, o-phenylpropylamin, a-(p-tolyl)ethylamin, a-(1- eller 2-naphthyl)eth-ylamin, α,β-diphenylethylamin, β~(ρ-, o- eller m-tolyl)-cc-phenylethyl-amin, β-(ρ-, o- eller m-ethylphenyl)-a-phenylethylamin, β-[ρ-, o-eller m-(n- eller iso-)propylphenyl]-a-phenylethylamin, β-[ρ-, o- eller 35 m-(n-, iso- eller tert.-)butylphenyl]-a-phenylethylamin, β-phenyl-a- (p-, o- eller m-tolyl)ethylamin, β-phenyl-a-fp-, o- eller m-ethylphen- U8U3 5 yDethylamin, 3-phenyl-a-[p-, o- eller m-(n- eller iso-)propylphenyl]-ethylamin, β-phenyl-ct-fp-, o- eller m-(n-, iso- eller tert.-)butylphe-nyl]ethylamin, β-(ρ-, o- eller m-tolyl)-ct-(p-, o- eller m-tolyl)ethyl-amin, β-(ρ-, o- eller m-tolyl)-a-(p-, o- eller m-ethylphenyl)ethyla-5 min, β-(ρ-, o- eller m-tolyl)-o-[p-, o- eller m-(n- eller iso-)propyl-phenyl]ethyl-amin, β-(ρ-, o- eller m-tolyl)-a-[p-, o- eller m-(n-, iso-eller tert.-)butylphenyl]ethylamin, β-(ρ-, o- eller m-ethylphenyl)~a-(p-, o- eller m-ethylphenyl)ethylamin, β-(ρ-, o- eller m-ethylphen-yl)-a-(p-, o- eller m-tolyDethylamin, β-(ρ-, o- eller m-ethylphenyl)-10 a-[p-, o- eller m-(n- eller iso-)propylphenyl]ethylamin, β-(ρ-, o- eller m-ethylphenyl)-a-[p-, o- eller m-(n-, iso- eller tert.-)butyl-phenyl]ethylamin, β-[ρ-, o- eller m-(n- eller iso-)propylphenyl]-a-(p-, o- eller m-tolyl)ethylamin, β-[ρ-, o- eller m-(n- eller iso-)-propylphenyl]-a-(p-, o- eller m-ethylphenyl)ethylamin, β-(ρ-, o- eller 15 m-(n- eller iso-)propylphenyl]-a-[p-, o- eller m-(n- eller iso-)prop- ylphenyl]ethylamin, β-[ρ-, o- eller m-(n- eller iso-)propylphenyl]-a-[p-, o- eller m-(n-, iso- eller tert.-)butylphenyl]ethylamin, β-[ρ-, o- eller m-(n-, iso- eller tert.-)butylphenyl]-a-(p-, o- eller m-tolyl)-ethylamin, β-[ρ-, o- eller m-(n- eller iso- eller tert.-)butylphenyl-20 β-(ρ-, o- eller m-ethylphenyl)ethylamin, β-[ρ-, o- eller m-(n-, iso- eller tert.-)butylphenyl]-a-[p-, o- eller m-(n- eller iso-)propyl-phenyl]ethylamin, β-[ρ-, o- eller m-(n-, iso- eller tert.-)butylphen-yl]-a-[p-, o- eller m-(n-, iso- eller tert.-)butylphenyl]ethylamin, alaninmethylester, alaninbutylester, norvalinpropylester, leucinethyl-25 ester, β-phenylalaninmethylester, β-phenylalaninpropylester og β-3,4-c!imethoxyphenylalanmethy lester.

Den optisk aktive amin med den almene formel I kan omfatte d-formen og/eller l-formen i et hvilket som helst forhold.

Racemiseringen kan udføres chargevis eller kontinuerligt. Den optisk 30 aktive amin med den almene formel I kan indføres alene eller sammen med katalysatoren i en reaktionsbeholder, hvor racemiseringen udføres. Om ønsket kan den indføres i reaktionsbeholderen successivt eller intermitterende, afhængigt af racemiseringens forløb.

U8443 6

Forholdet mellem katalysatoren og den optisk aktive amin med den almene formel I behøver ikke overholdes kritisk. Katalysatoren kan således anvendes i en sådan mængde, at et passende udbytte af den ra-cemiske blanding opnås inden for en passende reaktionstid. Af økono-5 miske grunde anvendes katalysatoren imidlertid i en mængde på 1/1000-1,5 mol, fortrinsvis 1/200-1/10 mol, pr. mol af den optisk aktive amin med den almene formel I.

Reaktionstemperaturen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal ligge i området mellem -10°C og +50°C til den vellykkede udførelse af 10 racemiseringen. Når reaktionstemperaturen er lavere end -10°C, bliver racemiseringshastigheden for lille til industrielle formål. Når temperaturen er højere end 50°C, bliver racemiseringshastigheden større, men der kan ske sønderdeling af den optisk aktive amin med den almene formel I og/eller andre uønskede sidereaktioner.

15 Racemiseringen kan forløbe kvantitativt, selv om der ikke er opløsningsmiddel til stede. Om ønsket kan der anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel, som ikke har nogen uheldig indflydelse på racemiseringens forløb. Til sikker opnåelse af racemiseringen kan operationen udføres under en atmosfære af en hvilken som helst inert 20 gas. Endvidere foretrækkes det sædvanligvis at fjerne eventuelt tilbageværende vand eller fugtighed fra den optisk aktive amin med den almene formel I før kontakten med katalysatoren.

Reaktionstiden hænger mere eller mindre sammen med den anvendte katalysatormængde og den anvendte reaktionstemperatur. Reaktions-25 tiden er sædvanligvis kortere med en større mængde af katalysatoren og en højere reaktionstemperatur.

Racemiseringens forløb kan overvåges, f.eks. ved måling af den optiske drejning ved en bestemt koncentration eller ved at analysere under anvendelse af gaschromatografi.

30 Når reaktionen er tilendebragt, kan produktets udvinding udføres efter konventionelle rensningsmetoder. F.eks. kan man efter fjernelse af katalysatoren fra reaktionsblandingen behandle reaktionsblandingen 7 1484A3 ved destillation eller chromatografi. Rensningen kan også udføres ved dannelse af et salt af den resulterende amin med den almene formel I med en syre. Da racemiseringen forløber kvantitativt, kan reaktionsproduktet være af høj renhed selv i de tilfælde, hvor der ikke an-5 vendes nogen rensningsprocedure.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan racemiseringen udføres kvantitativt under anvendelse af en ringe mængde af katalysatoren under milde betingelser. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således attraktiv ud fra driftsmæssige, apparatsmæssige og økonomiske be-10 tragtninger.

Praktiske og for tiden foretrukne udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses ved følgende eksempler:

Del I: I denne del angives eksempler på racemisering under anvendelse af 15 katalysator A. De anvendte katalysatorer er fremstillet på følgende måde:

Metode a.

I en 200 ml's kolbe anbringes 100 g aluminiumoxid med partikelstørrelse 200-300 mesh, som er calcineret ved 500°C i 2 timer, og der 20 opvarmes ved 400°C under nitrogenatmosfære under omrøring. Efter tilsætning af 10 g metallisk natrium ved samme temperatur som ovenfor omrøres den resulterende blanding i 1 time, hvorved fås en katalysator (dvs. et alkalimetal afsat på en fast bærer).

Metode b.

25 Idet der gås frem som beskrevet under metode a, fremstilles en katalysator ud fra 100 g aluminiumoxid og 6 g metallisk kalium ved opvarmning ved 200°C.

148443 8

Metode c.

Idet der gås frem som beskrevet under metode a, fremstilles en katalysator ud fra 100 g aluminiumoxid og 5 g metallisk kalium ved opvarmning ved 200°C.

5 EKSEMPEL 1 I en 50 ml's kolbe anbringes 25 g (+)-a-(1-naphthyl)ethy!amin 2 0 C[a]D +81,3° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 5,0 g katalysator fremstillet som beskrevet under metode a. Den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur. Reaktions-10 blandingens optiske drejning måles i løbet af reaktionstiden som vist i nedenstående tabel I.

Tabel I

2ø

Reaktionstid, ^578 ^c=^' ' ethanol) timer 15 ____ 0 +57,1° 1 +30,4° 2 +13,2° 3 +4,6° 20 5 -1,9°

Efter frafiltrering af katalysatoren vaskes denne med toluen, og filtratet koncentreres og destilleres derpå under reduceret tryk, hvorved fås 22,4 g racemisk a-(1-naphthyl)ethylamin. Kogepunkt 25 124-126°C/2,0 mm Hg, n^° = 1,6224.

148443 EKSEMPEL 2 9 I en 100 ml's reaktionsbeholder anbringes 20 g (-)-a-(l-naphthyl)-20 ethylamin ([ot]^ = -58,2° (uden opløsningsmiddel)) og 30 g tørt toluen under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 4,0 g katalysator 5 fremstillet som beskrevet under metode b. Blandingen omrøres i 4 timer ved 30°C. Efter frafiltrering af katalysatoren behandles filtratet på samme måde som beskrevet i eksempel 1, hvorved fås 17,3 g racemisk a-(1-naphthyl)ethylamin. Kogepunkt 102-105°C/0,3 mm Hg, 2 5 [ot]= -0,7° (uden opløsningsmiddel).

10 EKSEMPEL 3 I en 100 ml's kolbe anbringes 50 g (+)-a-phenyl-n-propylamin 2 5 ([«]q = +21,0° (uden opløsningsmiddel)) under nit rogen atmosfære, og der tilsættes 3,0 g katalysator, fremstillet som beskrevet under metode a. Blandingen omrøres i 7 timer ved 25°C. Efter frafiltrering 15 af katalysatoren destilleres filtratet under reduceret tryk, hvorved fås 46,3 g racemisk a-phenyl-n-propylamin. Kogepunkt 99-100°C/16 2 5 mm Hg, [o]q = +0,1° (uden opløsningsmiddel).

EKSEMPEL 4 2 5 I en 100 ml's kolbe anbringes 50 g (-)-a-(p-tolyl)ethylamin ([a]^ = 20 -34,0° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der til sættes 3,0 g katalysator, fremstillet som beskrevet under metode b.

Den resulterende blanding omrøres i 5 timer ved 30°C. Efter frafiltrering af katalysatoren destilleres filtratet under reduceret tryk, hvorved fås 43,9 g racemisk ct-(p-tolyl)ethylamin. Kogepunkt 100-25 102°C/17 mm Hg, [a]p^ = -0,3° (uden opløsningsmiddel).

U8443 EKSEMPEL 5 ίο I en 50 ml’s kolbe anbringes 20,0 g (-)-a-phenyl-(5-(p-tolyl)ethylamin 25 ([“]q = -12,5° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 3,5 g katalysator, fremstillet som beskrevet under 5 metode a. Blandingen omrøres ved 20°C. Reaktionsblandingens optiske drejning, målt r løbet af reaktionstiden, fremgår af nedenstående tabel II:

Tabel 11 2 5

Reaktionstid, [a]^ Cu^en opløsnings- 10 timer middel) 0 -12,5° 1 -10,9° 2 -5,8° 15 3 -2,6° 5 -1,2° 7 -0,6°

Efter frafiltrering af katalysatoren destilleres filtratet under reduceret tryk, hvorved fås 16,0 g racemisk a-phenyl-3-(p-tolyl)ethylamin.

20 Kogepunkt 132-133°C/1,5 mm Hg, nj^ = 1,5668.

EKSEMPEL 6 I en 100 ml's kolbe anbringes 20 g (-)-a-phenyl-f5-(p-tolyl)ethylamin 2 5 ([a]p = -8,5° (uden opløsningsmiddel)) og 30 g tørt toluen under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 4,0 g katalysator, fremstillet som 25 beskrevet under metode c. Blandingen omrøres i 7 timer ved 20°C.

Efter frafiltrering af katalysatoren afdestilleres toluen fra filtratet, og remanensen destilleres under reduceret tryk, hvorved fås 17,5 g racemisk a-phenyl-p-(p-tolyl)ethylamin. Kogepunkt 120-124°C/0,2 mm 25

Hg, [o]p = -0,3° (uden opløsningsmiddel).

2 5 11 U8A43 EKSEMPEL 7 I en 50 ml's kolbe anbringes 50 g L-p-phenylalanrnmethylester ([a]q = +27,60 (c = 1 i ethanol)) under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 3,7 g katalysator, fremstillet som beskrevet under metode a. Blandin-5 gen omrøres ved 25°C. Reaktionsblandingens optiske drejning, målt under reaktionstiden, fremgår af nedenstående tabel III:

Tabel III 2 5

Reaktionstid, [α]^ minutter (c = 1, i ethanol) 10 _ 0 +27,6° 30 +22,3° 60 +16,1° 120 +8,3° 15 160 +3,5° 240 +0,3°

Efter frafiltrering af katalysatoren destilleres filtratet, hvorved fås.

42,5 g racemisk β-phenylalaninmethylester, kogepunkt 90-92°C/0,3 mm 2 5

Hg, [ct]p =+0,2° (uden opløsningsmiddel).

20 EKSEMPEL 8 I en 25 ml's kolbe anbringes 12,0 g L-leucinethylester under nitrogenatmosfære og der tilsættes 1,8 g katalysator, fremstillet som beskrevet under metode b. Blandingen omrøres i 5 timer ved 20°C.

Efter frafiltrering af katalysatoren destilleres filtratet under reduceret 25 tryk, hvor ved fås 10,3 g racemisk leucinethylester. Kogepunkt 9 n 83-84°C/12 mm Hg, Mq = +0,3° (uden opløsningsmiddel).

EKSEMPEL 9 . 2 5 I en 25 ml s kolbe anbringes 10 g L-asparaginsyre-diethylester ([æ]p = -9,5° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der U8443 12 tilsættes 1,7 g katalysator, fremstillet som beskrevet under metode a. Blandingen omrøres i 3 timer ved 25°C. Efter frafiltrering af katalysatoren destilleres. filtratet under reduceret tryk, hvorved fås 9,0 g racemisk diethylaspartat. Kogepunkt 85-86°C/1,0 mm Hg, = 5 -0,4° (uden opløsningsmiddel).

EKSEMPEL 10 2 5 I en 100 ml's kolbe anbringes 20 g L-8-phenylalaninmethylester ([«]q = +22,3° (uden opløsningsmiddel)) og 20 g tørt toluen under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 2,0 g katalysator, fremstillet som beskre-10 vet under metode a. Blandingen omrøres i 5 timer ved 30°C. Efter frafiltrering af katalysatoren afdestilleres toluenet, og den som remanens vundne opløsning destilleres under reduceret tryk, hvorved fås 17,0 g racemisk β-phenylalaninmethylester. Kogepunkt 90-92°C/0,3 mm 2 5

Hg, [a]p =+0,3° (uden opløsningsmiddel).

15 Del II

i 1 denne del angives eksempler på racemisering under anvendelse af katalysator B.

EKSEMPEL 11 2 0 I en 25 ml's kolbe anbringes 10 g (-)-cc-phenylethylamin ([oc]q = -39° 20 (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 0,2 g 40%'s natriumdispersion i flydende paraffin. Blandingen omrøres i 5 timer ved 25°C. Derefter sættes en ringe mængde ethanol til reaktionsblandingen, hvorved katalysatoren desaktiveres. Efter tilsætning af vand ekstraheres den resulterende blanding med toluen. Toluenek-25 strakten koncentreres og destilleres under reduceret tryk, hvorved fås 8,8 g racemisk a-phenylethylamin. Kogepunkt 105-107°C/53 mm η c. in

Hg, [a]^ = -0,2° (uden opløsningsmiddel), n^ = 1,5253.

2 O

13 U8443 EKSEMPEL 12 I en 25 ml's kolbe anbringes 10 g L-alaninethylester ([α]^ = "2,3° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 0,15 g 40%'s natriumdispersion i flydende paraffin. Blandingen omrø- 5 res i 3 timer ved 27°C. Derefter behandles reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 11, hvorved fås 8,7 g racemisk alaninethylester.

o O

Kogepunkt 48-52°C/20 mm Hg, [a]^ = 0° (uden opløsningsmiddel).

EKSEMPEL 13 I en 25 ml's kolbe anbringes 10 g (-)-&-phenyl-a-(p-tolyl)ethylamin 2 5 10 ([“]q = ~8,7° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 0,2 g 40%'s natriumdispersion i flydende paraffin. Blandingen omrøres i 6 timer ved 35°C. Derefter behandles reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 11, hvorved fås 9,2 g racemisk 3-phenyl-a-(p-tolyl)ethylamin. Kogepunkt 107-109°C/0,07 mm Hg, 15 = ”0,1° (uden opløsningsmiddel), n^ = 1,5711.

Del III

I denne del angives eksempler på racemisering under anvendelse af katalysator C.

EKSEMPEL 14 20 I en 25 ml’s kolbe anbringes 10 g (+)-a-(1-naphthyl)ethylamin ([a]^ = +81,3° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 0,1 g natrium-kaliumlegering (Na:K = 56:44 på vægtbasis).

Blandingen omrøres i 3 timer ved 20°C. Reaktionsblandingen behandles som beskrevet i eksempel 11, hvorved fås 9,3 g racemisk a-(1-25 naphthyDethylamin. Kogepunkt 124-126°C/2,0 mm Hg. [a]^ = -0,2° (uden opløsningsmiddel).

2 5 14 148Λ43 EKSEMPEL 15 I en 25 mi's kolbe anbringes 10 g (+)-a,P-diphenylethylamin ([«]q = +13,4° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 0,1 g natrium-kaliumlegering (Na:K = 56:44 på vægtbasis).

5 Blandingen omrøres i 2 timer ved 25°C. Reaktionsblandingen behandles som beskrevet i eksempel 11, hvorved fås 9,5 g racemisk α,β-di-phenylethylamin. Kogepunkt 114-116°C/0,3 mm Hg, [a]^ = +0,1° 2 5 (uden opløsningsmiddel), n^ = 1,5770.

EKSEMPEL 16 10 I en 100. mi's kolbe anbringes 50 g (+)-cc-phenyI-|3-(p-tolyl)ethylamin 2 5 ([“]q = +12,5° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 0,2 g natrium-kaliumlegering (Na:K = 56:44 på vægtbasis). Den resulterende blanding omrøres i 5 timer ved 25°C. Reaktionsblandingen behandles som beskrevet i eksempel 11, hvorved fås 15 46,9 g racemisk a-phenyl-p-(p-tolyl)ethylamin. Kogepunkt 121-124°C/- 0,2 mm Hg, [a]^ = +0,2° (uden opløsningsmiddel).

EKSEMPEL 17 I en 25 ml's kolbe anbringes 13,0 g D-Ø-phenylalaninethylester under nitrogenatmosfære, og der tilsættes 0,1 g natrium-kaliumlegering 20 (Na:K = 56:44 på vægtbasis). Blandingen omrøres i 3 timer ved 20°C.

Reaktionsblandingen behandles som beskrevet i eksempel 11, hvorved fås 12,1 g racemisk (5-phenylalaninethylester, kogepunkt 95-96°C/0,6 2 5 mm Hg, [cc]^ = -0,1° (uden opløsningsmiddel).

Forsøg 1.

2 0 25 (1) I en 100 ml's kolbe anbragtes 50,0 g (-)-a-phenylethylamin ([«]q = -39,9° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og hertil sattes 0,125 g metallisk natrium. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling (188°C) i 60 minutter. Den optiske 148443 15 rotation af reaktionsblandingen blev målt for at bekræfte dens fuldstændige sammenfald med udgangsforbindelsens optiske rotation.

Derefter sattes påny 0,125 g metallisk natrium til reaktionsblandingen, og opvarmning under tilbagesvaling fortsatte i ca. 20 minutter, hvor-5 ved der iagttoges en forandring til en mørkerød farve. Reaktionsblandingen blev afkølet og destilleret, hvilket gav 17,0 g a-phenylethyl- 2 0 amin som en hovedfraktion, kogepunkt 82-84°C/12 mm Hg, [a]^ = -0,01° (uden opløsningsmiddel). Udbytte 34,0%. Der vandtes 21,3 g af remanensen.

2 0 10 (2) I en 50 ml's kolbé anbragtes 20,0 g (-)-a-phenylethylamin ([a]q = -39,9° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der tilsattes 0,5 g metallisk natrium. Blandingen blev omsat ved 60°C i 8 timer. Der udtoges en prøve fra reaktionsblandingen, og den optiske rotation blev målt, hvilket viste et sammenfald med udgangsforbindel-15 sens optiske rotation. Således fandt ingen racemisering sted.

(3) I en 50 ml's kolbe anbragtes 20,0 g (-)-a-phenyl-p-(p-tolyl)- 2 5 ethylamin ([a]D = -12,0° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogen atmosfære, og der tilsattes 0,5 g metallisk natrium. Den resulterende blanding blev opvarmet ved 80°C i 20 timer, og reaktionsblandingen 2 5 20 viste en optisk rotation på [a]^ = -6,2° (uden opløsningsmiddel), idet der som biprodukt blev dannet et uidentificeret stof i et udbytte på 41%. Efter eliminering af biproduktet var den optiske rotation af 2 5 det resterende produkt [α]^ = -11,3° (uden opløsningsmiddel).

(4) I en 50 ml's kolbe anbragtes 20,0 g (-)-a-phenyl-fJ-(p-tolyl)- 2 5 25 ethylamin ([a]p = -12,0° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogen atmosfære, og der tilsattes 0,5 g metallisk natrium. Den resulterende blanding blev omrørt ved 60°C i 10 timer. Der iagttoges ingen ændring af den optiske rotation.

Forsøg 2.

2 0 30 I en 50 ml’s kolbe anbragtes 20,0 g (-)-a-phenylethylamin ([o]qj =

-39,9° (uden opløsningsmiddel)). Racemisering udførtes ved 20°C

148443 16 under anvendelse af (1) 10% Na-A^Og (3,0 g), (2) 40% Na-dispersion i flydende paraffin (0,4 g) eller (3) natrium-kaliumlegering (Na:K = 56:44) (0,2 g) som katalysator. Resultaterne er vist i tabel IV nedenfor:

5 Tabel IV

Katalysator Reaktionsbetingelser Resultater ——

Tempera- Tid Udbyt- [α]^ tur, °C (timer) te (%) (1) 10 _:_:_ . (1) 10% Na-AI2Og (3,0 g) 20 8 92,4 -0,1° (2) 40%'s Na-dispersion i flydende paraffin (0,4 g) 20 7 92,0 -0,2° (3) Na-K-legering (0,2 g) 20 5 93,5 -0,2° 15 _ uden opløsningsmiddel