DK144035B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(thienyl-3!-amino)-1,3-diazacyclopentener - Google Patents

Description

i 14/1035 o

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-(thienyl-3'-amino)-1,3--diazacyclopentener med den almene formel o viN-CHR4

5 R2-,-rm-C I

R3j[l.Rl Nft-CH2 1 2 7 hyor R , R og R betyder hydrogen, methyl, chlor, brom 4 eller iod, og R betyder hydrogen eller methyl, eller syre-10 additionssalte deraf med fysiologisk acceptable syrer.

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) thienyl-3-isothiuroniumsalte, -thiourinstoffer, -guanidiner, -nitroguanidiner eller -cyanamider med formel IX, 15 R2-,-f-NH-R (IX) o 20 hvor R betyder grupperne , HX (a), 25

.S

-c^ (to),

^ NH

(c), 35 -C^T (d)i ^^NHNOg eller -CN (e), U4036

O

2

R~* betyder lavmolekylært alkyl, og X betyder· en syreanion, fortrinsvis en halogenidion, omsættes med alkylendiaminer med formel III

5 h2n-chr4-ch2-nh2 (III) 4 hvori R har ovennævnte betydning, eventuelt i form af disses monosalte, eller b) N- (3'-thienyl) -Ν'-aminoalkyl-(thio) urinstoffer ]_g med formel IV, R2-_-NH-C-NH-CHR4-CH0-NH0 i i it 2 2 R3- JJ-R1 A (IV) 15 1 4 hvor R-R har ovennævnte betydning, og A betyder et oxygeneller svovlatom lukkes til ring, eller

c) aminothiophener med formel V

20 r2-,-r-NH? R3 I LrI2 (V)

R_vns> R

1 3 hvori R -R har ovennævnte betydning, omsættes med 2-alkyl-25 mercapto-l,3-diazacyclopentener med formel VI, Æ-CHR4 R5-S-C i (VI)

\NH_CH

4 5 hvori R og R har ovennævnte betydning, fortrinsvis 3Q i form af disses salte, eller d) aminothiophener med formel V omsættes med bis-(2-oxo-l,3-diaza-cyclopentyl)-phosphinchlorider med formel VII, CHR —CH„ „ CHR— CH_ I I 2 S I I 2 35 HN N-P-*N NH (VII) \c/' ' \ c/ n Cl „ o o 144036 4 3

O

hvori R har den ovennævnte betydning, eller e) thiophen-3-isocyanid-dihalogenider med formel VIII, 2 al 5 R-._ -N=C _ s | - \Hal r3-(^ (VIII) 1 3 hvor R —R har ovennævnte betydning, og Hal betyder et 10 chlor- eller bromatom, omsættes med alkylendlaminer med formel III, og at dannede forbindelser, i hvilke 12 3 mindst en af grupperne R , R eller R betyder et hydrogenatom, om ønsket halogeneres, hvorefter om ønsket de frem-15 stillede forbindelser ved hjælp af fysiologisk acceptable syrer omdannes til syreadditionssalte.

a) Fremstilingen af forbindelserne med formel I efter fremgangsmåde a) kan gennemføres ved simpel opvarmning (1/2-3 timer) af isothiuroniumsaltene med formel Ila 20 med alkylendiaminer med formel III til temperaturer mellem 80 og 200°C. Reaktionen kan dog også udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 60 og 140°C.

Som opløsningsmiddel kan især anvendes sådanne, som indeholder polære grupper, f.eks. vand eller lave alkoholer, 25 såsom methanol, ethanol, n- og iso-propanol. Ganske vist må der i nærværelse af et opløsningsmiddel opvarmes i længere tid (5-20 timer), og der må fortrinsvis arbejdes under tryk. I begge tilfælde er det hensigtsmæssigt at anvende et overskud (110-150%) af alkylendiamin.

30 Isothiuroniumsaltene med formel II a fremstilles på kendt måde ved opvarmning af de tilsvarende thiourinstoffer med formel II b sammen med et lavt alkylhalogenid eller et dial-kylsulfat i et opløsningsmiddel, f.eks. en lav alkohol. Thio-urinstofferne kan ligeledes fremstilles efter i litteraturen 35 kendte fremgangsmåder (se: Houben-Weyl, bind 9, side 887 ff.) ud fra de tilsvarende substituerede aminothiophener.

I stedet for thiuroniumsaltene kan man også direkte opvarme thiourinstofferne med formel Ilb sammen med alkylen-diaminerne med den almene formel III, fortrinsvis i vakuum, 4 0 144035 til temperaturer mellem 100 og 200°C. Herved anvendes ligeledes fortrinsvis et overskud af alkylendiamin.

De omhandlede forbindelser kan også tilvejebringes ved indvirkning af alkylen-diaminer med den almene formel III 5 eller disses monosalte på thienyl-3-guanidiner med formel

Ile eller disses salte med uorganiske eller organiske syrer. Også herved kan omsætningen gennemføres såvel med som uden opløsningsmidler. De nødvendige temperaturer ligger mellem 100 og 200°C, fortrinsvis mellem 130 og 150°C. Som opløsnings-10 middel anvendes højere alkoholer, nitrobenzen osv. Eksempler på uorganiske salte er hydrochlorider, hydrobromider, hydro-iodider, sulfater og nitrater, til de organiske salte er benzen- eller toluensulfonater egnede.

I stedet for thienyl-3-guanidiner kan man også 15 anvende de tilsvarende nitroguanidiner med formlen Ild som udgangsstoffer og opvarme dem med alkylendiaminer med den almene formel III i egnede opløsningsmidler, f.eks. ethanol, propanol, butanol eller amylalkohol. Udgangsprodukterne kan tilvejebringes ved omsætning af en tilsvarende amino-20 thiophen med N-methyl-N-nitroso-N'-nitroguanidin efter

Journal of the American Chemical Society J59, 3028 (1947).

Omsætningen af thienyl-3-cyanamider med formlen Ile med alkylen-diaminer eller disses monosalte udføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 50 og 200°C, især 100 25 til 150°C, i nær- eller fraværelse af et opløsningsmiddel.

Derved er det fordelagtigt at arbejde med et overskud af alkylendiamin eller dennes salte og at vælge opløsningsmidlet således, at omsætningen kan finde sted i homogen fase. Som opløsningsmiddel kommer højere alkoholer, f.eks.

30 butanol, amylalkohol eller hexanol på tale. Egnede salte af alkylendiaminer er f.eks. monohydroiodider eller mono-p--toluen-sulfonater. Thienyl-3-cyanamiderne kan fremstilles ud fra de tilsvarende thienyl-3-thiourinstoffer og kobbersulfat i alkalisk opløsning.

35 b) N—(3'-thienyl)-N'—(aminoalkyl)—(thio)urinstof ferne med formel IV, der tjener som udgangsprodukter til fremgangsmåden ifølge b), fremstilles analogt med forskriften i Journal of Organic Chemistry 24:, 818 (1959) ved omsætning af de tilsvarende substituerede thienyl-3-isocyanater eller 5

O

1A6D36 isothiocyanater med alkylendiaminer med formel III. Ringslutningen foregår så ved opvarmning til temperaturer mellem 150 og 200°C i nær- eller fraværelse af et opløsningsmiddel, derved arbejdes fortrinsvis under anvendelse 5 af en beskyttelsesgasatmosfære, f.eks. nitrogen.

c) Omsætningen af 3-amino-thiophener med formel V med 2-alkylmercapto-l,3-diazacyclopentener med formel VI kan ligeledes gennemføres i nær- eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Der må dog vælges en tilstrækkelig høj tempe- lo ratur til fjernelse af alkylmercaptanen fra reaktionsblan dingen. I almindelighed arbejdes der ved temperaturer mellem 70 og 200°C. Som opløsningsmiddel kommer følgende i betragtning: højere kogende ethere, alkoholer, såsom methanol, ethanol og propanol, mættede cycliske carbonhydrider, såsom 15 cyclohexan og methylcyclohexan, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, chlorerede carbonhydrider, såsom chlor- og dichlorbenzen.

De nødvendige alkylmercapto-l,3-diazacyclopen-tener med den almene formel VI, som anvendes i form af 20 disses salte, f.eks. i form af hydroiodider, kan på kendt måde fremstilles ved alkylering af de tilsvarende alkylen-thiourinstoffer ifølge Organic Syntheses III, side 394.

d) En yderligere fremgangsmåde til tilvejebringelse af forbindelserne med den almene formel I består i opvarmning 25 af bis-(2-oxo-l,3-diazacyclopentyl)-phosphinchlorider med formel VII med aminothiophener med formel V i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. xylen eller mesitylen, til temperaturer mellem ca. 100 og 180°C. Udgangsstofferne med formel VII kan på kendt måde tilvejebringes ved omsætning 30 af de tilsvarende substituerede 1,3-diazacyclopentanoner-(2) med phosphorpentachlorid i chloroform ved temperaturer mellem 20 og 40°C (jf. Bull. Soc. Chim. France, 1961, side 2114).

e) Thiophen-3-isocyanid-dihalogenider med formlen VIII egner sig også til fremstilling af de omhandlede for-

35 bindeiser. Omsætningen med alkylendiaminerne med formel III

foregår derved bedst i et organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem Q'-'C og kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan der anvendes: dioxan, alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller butanol, ketoner, aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, 6 0 144035 toluen, xylen og halogenerede aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider. Ved denne reaktion opstår der 2 mol hydrogen-halogenid pr. mol isocyanid-dihalogenid. Dette hydrogenhaloge-nid kan enten bindes af overskydende alkylendiamin, af kalium-5 -eller natriumcarbonat eller af tertiære.aminer, f.eks. trime- thylamin, triethylamin, tributylamin eller Ν,Ν-dimethylcyclo-hexylamin.

Endelig kan forbindelser med formel I, hvor mindst 12 3 en af substituenterne R , R eller R betyder hydrogen, 1 ?

10 halogeneres. Derved tilvejebringes forbindelser, hvor R , R

og/eller R betyder et eller flere halogenatomer. Som halo-generingsmiddel kommer herved elementært brom, chlor, sulfurylchlorid, N-chlorsuccinimid, bromsuccinimid, 1,3--dichlor-5,5-dimethyl-hydantoin og iodmonochlorid på tale.

15 Derved kan der alt efter halogeneringsmidlerne arbejdes i ether, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, carbondisulfid, iseddike, nitrobenzen, thionylchlorid og sulfurylchlorid ved temperaturer mellem 0°C og kogepunktet af det pågældende opløsningsmiddel, eventuelt under tilsæt-20 ning af katalysatorer, f.eks. aluminiumchlorid eller ferri- chlorid.

Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til de tilsvarende syreadditionssalte. Til saltdannelsen kommer uorganiske og organiske syrer i betragtning, f.eks. eddi-25 kesyre, mælkesyre, propionsyre, maleinsyre, fumarsyre, vin syre, citronsyre, acetursyre, ascorbinsyre, oxyethansulfonsyre, saltsyre og hydrogenbromidsyre.

De omhandlede forbindelser udgør såvel i fri form som i form af deres salte værdifulde terapeutiske stoffer 30 med interessante farmakologiske især blodtrykssænkende egenskaber. De lader sig forarbejde med de sædvanlige hjælpe--og bærestoffer til alle til farmaceutiske formål anvendte tilberednings former.

Fra dansk patentskrift nr. 108.364 kendes nært 35 beslægtede phenylamino-l,3-diazacyclopentener-(2), der lige ledes har en blodtrykssænkende virkning. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har imidlertid et mere fordelagtigt forhold mellem toxicitet og terapeutisk virkning end disse kendte forbindelser, som det fremgår af de nedenfor omtalte sammenligningsforsøg 1 og 2.

0 144035 7

De følgende eksempler skal nærmere belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen:

Eksempel 1 5 a) 2-(Thienyl-31—amino)-1,3-diazacyclopenten-(2) 30,0 g 3'-thienyl-S-methyl*“lsothiouronium-hydroiodid (smeltepunkt 113-115°C), som fås ud fra N-3-thienyl-thio-urinstof (smeltepunkt 185-187°C) og methyliodid i absolut methanol, rystes i en autoklav med 10,8 ml ethylendiamin 10 og 125 ml methanol i 20 timer ved 100°C. Efter afkøling si destilleres methanolen i vakuum, remanensen opløses i fortyndet saltsyre, uopløselige bestanddele frafiltreres og den vandige, saltsure fase udrystes flere gange med methylen-chlorid. Derpå filtreres den vandige fase med kul og gøres 15 alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning under afkøling. Den udfældede base frafiltreres på et nutschfilter, tørres og omkrystalliseres af benzen (smeltepunkt 155-156°C).

Ud fra den fri base fås med etherisk saltsyre hydrochloridet af 2-(3r-thienylamino)-l,3-diazacyclopenten-(2), som omkry-20 stalliseres af isopropanol/petroleumsether (smeltepunkt 187-188°C).

På analog måde fås: b) 2-(4 '-Methylthienyl-3 '-amino)-1,3-diazacyclopenten- (2) (smeltepunkt 156-158°C); hydrochlorid (smeltepunkt 200-202°C). 25 c) 2-(4'-Methylthienyl-3'-amino)-l,3-diaza-4-methyl-cyclopen- ten-(2) (smeltepunkt 172-173°C); hydrochlorid (smeltepunkt 132-133°C).

d) 2-(4'-Chlorthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopenten-(2) (smeltepunkt 174-175°C); hydrochlorid (smeltepunkt 205°C).

30 e) 2-(2',4'-Dimethylthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopenten-(2), smeltepunkt for hydrochloridet 210-215°C (sønderdeling).

f) 2-(2',4'-Dichlorthienyl-3'-amino)-l,3-diazacyclopenten-(2), destruktionspunkt for hydrochloridet fra 295°C.

g) 2-(2'-Chlor-4'-methyl-thienyl-3'-amino)-l,3-diazacyclopenten-

35 -(2) (smeltepunkt 152°C); hydrochlorid (smeltepunkt 228-229°C)L

h) 2-(2'-Chlor-4'-methylthienyl-3'-amino)-1,3-diaza-4-methyl-cyclopenten-(2); hydrochlorid smeltepunkt 168-169°C.

0 8 146035 i) 2-(21,5'-Dichlor-4'-methylthienyl-3'-amino)-l,3-diaza-cyclopenten-(2); hydrochloric! smeltepunkt 167-168°C. k) 2-(2'-Chlorthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopenten-(2); hydrochlorid smeltepunkt 181-182°C.

5 1) 2-(2'-Iod-4'-methylthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopenten- -(2)j hydrochlorid smeltepunkt 215-216°C. m) 2-(2',5'-Diiod-4'-methylthienyl-3’-amino)-1,3-diazacyclopenten- (2); hydrochlorid smeltepunkt 204-205°C.

10 Eksempel 2 2-(4'-Methylthienyl-3'-amino)-l,3-diaza-4-methyl--cyclopenten-(2) 31,1 g 4'-methylthienyl-3'-S-methyl-isothiouronium--hydroiodid (smeltepunkt 119-120°C), som fås ud fra 4-methyl-15 thienyl-3-thiourinstof (smeltepunkt 158-159°C) og methyliodid i absolut methanol, opvarmes i en time til 130-150°C sammen med 8,2 g 1,2-diaminopropan. Derved iagttages en kraftig udvikling af methylmercaptan. Efter afkøling behandles remanensen med fortyndet saltsyre, den filtreres fra uopløselige be-20 standdele, og den sure opløsning udrystes flere gange med methylenchlorid og filtreres med kul. Derpå gøres opløsningen alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning under isafkøling. Den udfældede base frasuges, vaskes med lidt isvand, tørres og omkrystalliseres af isopropanol (smeltepunkt 25 173-174°C). Hydrochloridet kan fås ud fra basen med etherisk saltsyre og smelter ved 132-133°C (af isopropanol/petroleums-ether).

Eksempel 3 30 a) 2-(2',5'-Dibrom-4'-methylthienyl-3’-amino)-1,3- -diazacyclopenten-(2) 1,8 g 2-(4'-methylthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopenten- (2) opløses i 15 ml iseddike, hertil sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur en opløsning af 1,02 ml brom 35 i 15 ml iseddike. Derpå omrøres i endnu 20 minutter, suspen sionen hældes i 50 ml isvand, og den fremkomne opløsning gøres alkalisk under isafkøling. Den udfældede base frasuges, vaskes med isvand, tørres og overføres til hydrochloridet med etherisk saltsyre. Efter omkrystallisation af isopropanol/ether smelter 0 144035 9 den fremkomne 2—(2',5'-dibrom-4'-methylthieny1-3'-amino)-1,3--diazacyclopenten-(2) ved 224-225°C.

Eksempel 4 5 a) 2-(2'-Chlor-4'-methylthienyl-3'-amino)-1,3- -diazacyclopenten-(2)_ 10 g 2-(4'-methylthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopen-ten-(2) opløses i 125 ml chloroform og tilsættes dråbevis ved 0°C en opløsning af 7,5 ml sulfurylchlorid i 15 ral 10 chloroform. Derpå opvarmes til kogning i 2 timer, og efter afkøling afdestilleres chloroform og overskydende sulfurylchlorid i vakuum. Remanensen opløses i fortyndet saltsyre, den saltsure fase udrystes flere gange med methylenchlorid og filtreres derpå over kul. Den sure opløsning gøres basisk 15 med 6 N natriumhydroxidopløsning under isafkøling, og basen ekstraheres straks med methylenchlorid. Methylenchloridlaget tørres, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, remanensen opløses i megen ether, og hydrochloridet udfældes med etherisk saltsyre. Hydrochloridet omkrystalliseres af isopropanol/petro-20 leumsether og smelter ved 228-229°C. Smeltepunktet af den frie base er 152°C (af methylcyclohexan/benzen).

Analogt fås:

b) 2-(2',4'-Dichlorthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopenten-(2), destruktionspunkt for hydrochloridet fra 295°C

25 c) 2-(2,-Chlor-4,-methylthienyl-3'-amino)-l,3-diaza-4-methyl- cyclopenten-(2); hydrochlorid smeltepunkt 168-169°C.

d) 2-(2,-Chlorthienyl-3'-amino)-l,3-diazacyclopenten-(2); hydrochlorid smeltepunkt 181-182°C

U/,035 ίο o

Eksempel 5 a) 2—(21-lod-4'-methylthienyl-3'-amino)-1,3-di- azacyclopenten-(2)_ 1,8 g 2-(4'-methylthienyl-3'-amino)-l,3-diazacyclo-5 penten-(2) opløses i 30 ml iseddike og tildryppes ved stue temperatur en opløsning af 1,63 g iodmonochlorid i 17 ml iseddike. Derpå tilsættes 75 ml vand, og der opvarmes til 80°C i løbet af 20 minutter, og man lader opløsningen beholde denne temperatur, indtil iodfarven forsvinder. Efter afkøling 10 tilsættes aktivt kul, der filtreres og gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning under afkøling. Den faste remanens opløses i ether, gøres sur med etherisk saltsyre, opløsningsmidler frasuges, det faste stof koges med acetone, og der frasuges derpå. Hydrochloridet af 2-(2'-iod-4'-methylthienyl-15 -3'-amino)-1,3-diazacyclopenten-(2) omkrystalliseret af etha- nol/diisopropylether smelter ved 215-216°C.

b) På analog måde fås ved anvendelse af 3,25 g iodmonochlorid 2-(2',5'-dijod-4'-methylthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyc-lopenten-(2) med et smeltepunkt på 142-146°C (smeltepunkt 20 af hydrochlorid 204-205°C).

25 Eksempel 6 a) 2—(2',5'-Dichlor-4'-methylthienyl-3'-amino)--1,3-diazacyclopenten-(2) 5 g hydrochlorid af 2-(4'-methylthienyl-3'-amino)--1,3-diazacyclopenten-(2) suspenderes i 10 ml benzen og 30 tildryppes 5 ml sulfurylchlorid. Derpå opvarmes til kog ning i 2 timer, benzenen fradestilleres, remanensen koges med acetone og frasuges. Efter omkrystallisation af ethano 1/diisopropylether smelter hydrochloridet af 2— (2 ', 5' — -dichlor-4-methylthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopenten-35 -(2) ved 167-168°C.

144035 11 o

Eksempel 7 2-(4'-methylthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopenten- (2) 2,4 g 4-methylthienyl-3-guanidin (hydroøhlorid smeltepunkt 201-202°C) og 4 g ethylendiamin-mono-pT'toluen-5 sulfonat opvarmes til kogning i 25 ml ethanol i 48 timer.

Opløsningsmidlet afdestilleres i vacuum, der sættes fortyndet natriumhydroxidopløsning til remanensen og ekstra-heres flere gange med methylenchlorid. Efter tørring med natriumsulfat frasuges opløsningsmidlet, og den faste re-10 manens frasuges efter at være blevet revet med ether. Fra den frie base fås med etherisk saltsyre hydrochloridet af 2-(41-methylthienyl-3 1-amino)-1,3-diazacyclopenten-(2), som smelter ved 200-202°C.

15 Eksempel 8 2-(4'-methylthlenyl-3'-amino)-1,3-dlazacyclopenten-(2) 2,2 g N—(4-methylthienyl-3)—Ν'—(aminoethyl)—thio-urinstof (smeltepunkt 128-129°C) opløses i 25 ml ethanol, tilsættes 4 g bly-II-oxid og rystes i autoklav i 4 timer ved 20 100°C. Det fremkomne blysulfid frafiltreres, og ethanolen afdestilleres. Remanensen opløses i fortyndet saltsyre, filtreres med aktivt kul, og den sure opløsning gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning under afkøling. Den frie base frasuges og tørres. Smeltepunkt efter omkry-25 stallisation af isopropanol 156-158°C. Hydrochlorid smel tepunkt 200-202°C.

Eksempel 9 2- (4 '-methylthienyl-3 '-amino) -1,3-diazacyclopen- 30 ten-(2) 2,6 g 4-methylthienyl-3-nitroguanidin (smeltepunkt 188-189°C) og 0,85 g ethylendiamin opvarmes til kogning i 50 ml ethanol i 24 timer. Efter afdestillation af opløsningsmidlet i vacuum, bringes den olieagtige remanens 35 til krystallisation med lidt vand og frasuges. Til fremstilling af hydrochloridet opløses basen i methylenchlorid, filtreres med aktivt kul og tilsættes etherisk saltsyre. Den efter afdampning af opløsningsmidlet fremkomne olieagtige remanens krystalliserer ved behandling med acetone. Smeltepunkt 200-202°C af isopropanol.

12 0 144035

Eksempel 10 2-(4'-methylthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopen-ten-(2)_ 3,1 g mono-p-toluensulfonat af ethylendiamin op-5 løses i 20 ml amylalkohol. Til den kogende opløsning dryp pes en opløsning af 1 g 4-methyl-thienyl-3-cyanamid (smeltepunkt 97-98°C) i 20 ml amylalkohol, og der opvarmes til kogning i endnu 5 timer. Efter afkøling frafiltreres det uopløselige materiale, remanensen vaskes med ether, og 10 filtratet inddampes i vacuum. Remanensen opløses i fortyn det saltsyre, opløsningen filtreres med aktivt kul, og fra filtratet udfældes den frie base med natriumhydroxidopløsning under afkøling. Basen omkrystalliseres af isopropanol og smelter ved 156-168°C. Hydrochloridets smeltepunkt 15 200-202°C.

EksempelH

2-(4'-Methylthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopen-20 ten-(2)_ 1,8 g 4-Methyl-3-aminothiophen-hydrochlorid opvarmes sammen med 1,4 g 2-methyl-mercapto-l,3-diazacyc-lopenten(2) i 20 timer til 60-70°C. Derpå opløses blandingen i fortyndet saltsyre, filtreres med aktivt kul, og 25 filtratet indstilles basisk med 5 N natriumhydroxidopløs ning. Den udfældede base ekstraheres med methylenchlo-rid. Til yderligere rensning chromatograferes der på en aluminiumoxidsøjle. Der fås herved 2-(4'-methylthienyl--3'-amino)-l,3-diazacyclopenten-(2) med et smeltepunkt 30 på 156-158°C (fra isopropanol). Smeltepunkt af hydrochlo- ridet 200-202°C.

Eksempel 12 2-(4'-Methylthienyl-3-amino)-1,3-diazacyclopenten-(2) 35 5,1 g Ν,Ν'-bis-(imidazolidinyl-2-on)~phosphoryl- chlorid emulgeres med 11,5 g 4-methyl-3-aminothiophen i 100 ml xylen under omrøring og opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling. Efter afdestillering af opløsningsmidlet fjernes det resterende aminothiophen ved vanddampdestillation. Remanensen udrøres intensivt i 120 ml fortyndet 0 144035 13 saltsyre. Pra filtratet udfældes basen med 2 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derefter med chloroform.

Efter tørring af chloroformopløsningen afdampes opløsningsmidlet, og remanensen bringes til krystallisation ved 5 udrivning med ether. Efter frafiltrering af krystallerne omkrystalliseres disse fra methylcyclohexan og derpå om ønsket fra en smule isopropanol. Der fås 2-(4'-methylthie-nyl-3-amino)-l,3-diazacyclopenten-(2) med et smeltepunkt på 156-158°C. Hydrochloridet smelter ved 200-202°C.

10

Eksempel 13 2- (2',5'-Dichlorthienyl-3-amino)-1,3-diazacyclo- penten-(2)_ 13 g 4-Methyl-3-formylamino-thiophen sættes por-15 tionsvis under omrøring og afkøling med isvand til 50 ml frisk destilleret thionylchlorid, og der omrøres i 15 minutter. Derefter tilsættes der langsomt 36 ml sulfuryl-chlorid under omrøring og afkøling, idet opløsningens temperatur skal ligge under 5°C. Derpå omrøres reaktions-20 blandingen i 1 time ved 0°C, i 1 time ved stuetemperatur og i 5 timer ved 60°C. Reaktionsopløsningen inddampes derefter under formindsket tryk, og efter tilsætning af 150 ml toluen inddampes der endnu en gang. Den brune olieagtige remanens opløses i 100 ml toluen og afkøles til 0°C. Der-25 efter tilsættes der langsomt en opløsning af 5 g ethylen-diamin i 50 ml toluen under omrøring og afkøling. Derpå opvarmes reaktionsblandingen til stuetemperatur og omrøres derefter i 1 time ved 30°C. Efter afdestillering af toluenen under formindsket tryk udrøres remanensen i 30 100 ml 1 N saltsyre, og uopløst materiale frafiltreres.

Til den sure opløsning sættes derefter natriumhydroxidopløsning indtil basisk reaktion, og der ekstraheres nogle gange med methylenchlorid. Efter afdrivning af methy-lenchloridet opløses remanensen i 150 ml methanol og anbrin-35 ges på en silicagelsøjle. Produktet udvikles med en blanding af 300 ml methanol med koncentreret ammoniak i forholdet 9,5:0,5. Herved fås 2-(2',5'-dichlorthienyl-3-a-mino)-1,3-diazacyclopenten-(2). Hydrochloridet smelter ved 167-168°C.

14 0 144035

Den fordelagtige virkning af de her omhandlede forbindelser i forhold til forbindelsen Clonidin, der er . kendt fra dansk patentskrift nr. 108.364, fremgår af de i det følgende omtalte sammenligningsforsøg.

15 : 1*4035

u I Q) O

0) -Η O M IW

Sammenligningsforsøg 1. > ft ^ ® m tn _Q 0) T! 4-1 --1-i <1) Ji C fl iti m D> M to P d +J0) o o O J3 ,§ 3 f} ® Μ P <ncs oj æ 3 0 0 ή \ \ \ u - tu p d p S p or' o o α a <u (11 M-t <D «3 tt) 13 ____ A M p p d a -u d 3 ~ g I n o ω a> 'f -HP- (U 01 P A! 10 * * 5* “I £ · 0« -8 d 2 ^ S S \ «Ν ^ ~ i ^ 5 ? § I tr> ΙΟ p M ·ιβ 10 P £) p 0) P g S <J3 id φ Ό m (ΰΡ w * X tn σι μ A <u tu

« £ p S * 3, 2 * S > B1 S

A O Φ P O O O M-ttifflfld 1 g p P nm m p co oi p p d> p

O Φ P O A cn p iti P

ro n· n u 0 10 0) Iti P 01 P

—L!--v H-- 1 ....... ~ ' p » tn a: M

--;--B · C M ti « M

I tn ns tu -s tn tn

1 Ή · tji ti ti P

Μ P p Γ-~ M - _ d C

O tti Φ o o o o \ 2 !5 P ii S1 2 ?}

Spp * η Β-ο η« —-------- <U 01 W ~ (U Qj i p g p m d a

Itn m d p P <u d Ai g p d p p a A p m

p 11¾ 8» S> 2, g® 2 8 o 0 p o. S

-X H ti S1 H1 >1 M P A -d 0 73 >i a > A ti ti ti tote do -Hd S-ι δ φ AAA O'd p p p M <U « li S m ΐ o p tn m o di m A 5 B Ί· -* N , ^ Λ 3 ^

O Φ Φ Ai <U P A P P P

HCQUi >, A P 0) P P A

Λ _______M a Ji H <u d _i in pihpmhuip» rS r a <ΰ <u d p tu a: mum O d iti · <U P ^

ΦΡ0 HDiNDitUdH

ι-ifBP p c m tn G -η *-> Q. > d) Dl P O HIT! -HCpHItiP es

si p p p n a· moo p m ® <U g T

£ ® ‘tj £ i m d B $ § d:

OTJ-p-H & d 0) P P ® M <U

P ti til Ά ,ρίηΰΑΡΑΡΡ •Η K------Μ Α Α -Η a Μ d nat. o3ddOdd5 A Η ,- m Ρ Ρ Ρ Ο Ρ <U Q.

gi JX I P σι ο (N fMD' p a J υ A --¾ p p g >~i — i+-t co co ic o·-! oitu· c tu u P U Φ P P P OJ H 01 > h O « A >t jjjj d'-'pgpa o P P-----1- P M A Dl 00 P Iti

Λ o h ODHOO tnS IS & 8 § 3 S t S

η ©. oho cno xiPojitBjtio p p PQ tp CNCNCN CN1 CM ti ϋ ΜΟΙΡ Α

H POMPQd I

ppitituptuinro 2 itiPdA-na)* c ----a m d s p p Φ aipoiptuitii

M MtUXlitiA'PO

1-1 P D< d

^ u A-&tUDi(Ud(UP

it <u js d d> p tn a Φ aupppdp^ É (OP otud-SADi pp io to ic in r- mpppp'SD' jj go σ m p p ®· p m rf!p ppppntn>, 2 <|P PtU>PBMd p o g <u 53 οι <u

P -—---* M OldtUPdA P

η p tuPAPaqa

u h tnAddPiudM

M O PDifflPtnin O

. p iti (U Λ 01 P P

Μ &1+1 ^PdBMtUP

0 (BMP Hmo pm pgaSSiup υ

Ρ-ΡΧϋ DtUOOlMPPP

m gi λ xxx xx -S ΰ * 3 2 V

>-n λ C rt Λ h*4 ιΛζ Λ W ,p1 I

C O' W &ppp®DiO ό P _______________— p tu p p tn p g A P iti A P Di ·· OPMOtUPintN (-» — P O Di P A P ® ' S pMOPdMDil

to 01 P ·<β Iti tN

01 I I I · »(eoipdflAA

01 M HlPOl QiOMtDMIll p η Φ φέ,Χ£ MQoaio·^

t ^ Ϊ T M

H p ΗΗΦ A ,H PMdPA

P >φ -ΗΡΡΦ P ^-115 Qj ιβΗΦΦΡ Ά PA J3pgig®>! P 0 Ad o +j a m g p h o -gy « «i “ ί s ° P Λ!Ρ ΟΦ-PSi P 2 Pd>nu PQ CXI &I0101P u H> -a M a > A L> 144035 16 0

Sammenligningsforsøg 2.

Hos rotter i Eviparr^narkose måles den blodtrykssænkende virkning efter injektion i sideventriklen i hjer-5 nen (J.F. Hayden, L.D. Johnson og R.P. Maickel, Life Sci ence 1509 (1966)).

Den blodtrykssaenkende virkning af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen er omtrent lige så stor som den, der bevirkes af Clonidin. Den akutte toxicitet ]_q af Clonidin er imidlertid væsentlig større end den akut te toxicitet af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen.

Tabel II

15 -----

Toxx—

Blodtrykssænkning hos rotter citet

Aktiv forbin- Dosis i pg Antall Blodtryk middelværdi DL^-g i-v., delse pr. dyr rotter —— --- rotter r a før efter differens

20 Forbindelse 2 2 127,5 120 7.5 5Q

fremstillet 4 2 127,5 91,5 31 mg/kg ifølge eks. 8 2 123,5 82,5 41 lf.

2 5 130 113 17 29 25 Clonidin 4 5 128 105 23 mg/kg 8 5 135 105 30

Mus i.v.

30

Forbindelse 1 1 155 100 55 40 fremstillet 2,5 1 120 58 72 mg/kg ifølge eks.

ie.

Clonidin 1 1 132 85 47 17,6 mg/kg 35

Claims (3)

1Λ A 03 Β 0 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(thie-nyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopentener-(2) med formlen 5 Λί-CHR4

2 S R η-rNH-C ^NH-CEL· (I) 10 3 1 12 3 hvor R , R og R betyder hydrogen, methyl, chlor, brom 15 eller iod, og R4 betyder hydrogen eller methyl, eller sy readditionssalte deraf med fysiologisk acceptable syrer, kendetegnet ved, at a) thienyl-3-isothiuroniumsalte, -thiourinstof-fer, -guanidiner, -nitroguanidiner eller -cyanamider med 20 formel II, R2-,-p NH-R I (IX) 3 1 1 R R 25 hvor R betyder grupperne <NH , HX (a) SR5 -C (b) Xnh2 35 ^NH -C (c) Nsnh2 0 144035 >NH ~cf (cl) ^ΝΗΝ02 5 eller -CN (e) betyder lavmolekylært alkyl, og X betyder en syreanion, ]_q fortrinsvis en halogenidion, omsættes med alkylendiaminer med formel in H2N-CHR4-CH2-NH2 (III) 4 2_5 hvori R har ovennævnte betydning, eventuelt i form af disses monosalte, eller b) N-(3'-thienyl)-N'-aminoalkyl-(thio)urinstoffer med formel IV,

20 R2-,-—rNH-C-NH-CHR4-CH_-NH0 " * Δ (IV)

3. A R -l JLr 25 hvor R^-R4 har ovennævnte betydning, og A betyder et oxy gen- eller svovlatom lukkes til ring, eller c) aminothiophener med formel V R2-]-pNH„ J Ιχ eVe 1 3 hvori R -R har ovennævnte betydning, omsættes med 2-al-25 kylmercapto-1,3-diazacyclopentener med formel VI