DE1941761C3

DE1941761C3 - 2-(Thienyl-3 '-amino) -1.3-diazacyclopentene und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1941761C3
Application number: DE19691941761
Authority: DE
Inventors: Robert Dr. 6238 Hofheim; Ruschig Heinrich Prof. Dr. 6483 Bad Soden; Lindner Ernst Prof. Dr. 6230 Frankfurt; Schorr Manfred Dr. 6000 Frankfurt Rippel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Filing date: 1969-08-16
Publication date: 1976-08-19

Description

R,

NH-C-NH-Z —NH,

I!
A

R₃ S R₁

wobei A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, erhitzt; c) Aminothiophene der Formel V

worin R₁, R₂ und R₃ WasserstoiT, Methyl, Chlor, Brom oder Jod und R₄ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ThienyI-3-isothiuroniumsalze, -thioharnstoffe, -guanidine, -nitroguanidine oder -cyanamide der Formel II

20

worin R die Gruppen

-NH-R

"r.

—C

NH

HX

SR,

— C

NH₂
NH

'nh,

NH
¹NHNO₁

(H)

35

40

45

55

— CN

mit Alkylendiaminen der Formel 111 H₂N-CHR₄-Cl₂-NH₂

gegebenenfalls in Form ihrer Monosalze, wobei R₅ niedrigmolekulires Alkyl, X ein Säureanion bedeuten, umsetzt.

mit 2-Alkylmercapto-l,3-diazacycIoalkenen der Formel VI

N
S \

NH
umsetzt;

d) Aminothiophene der Formel VmitBis-(2-oxo-U-diazacycloalkylJ-phosphin-chloriden der Formel VII

NH

i!

Ν—Ρ—Ν

NH

C I!	umsetzt;	Cl	C Il
Il O		Il O

e) Thiophen - 3 - isocyanid - dihalogenide der Formel VIII

N-C

Hai

R,

Hai

wobei Hai Chlor oder Brom bedeutet, mit Alkylendiaminen der Formel III umsetzt, erhaltene Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste Rj, R₂ oder R₃ Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls halogeniert und/oder in ihre Säureadditionssalze überführt.

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Ansprüchen definiert.

Die Darstellung der neuen Verbindungen der Formel I nach Verfahren a) kann durch einfaches Erhitzen (V₂ bis 3 Stunden) der Isothiouroniumsalze der Formel lla) mit Alkylendiaminen der Formel III auf Temperaturen zwischen 80 und 200°C durchgeführt werden. Als Alkylendiamine kommen z. B. Äthylendiamin, 1,2-Propylendiamin oder 1,3-Propylendiamin.

in Frage. Die Reaktion läßt sich aber auch in Anwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 60 und 140 C ausführen. Als Lösungsmittel können vor allem solche verwendet werden, die polare Gruppen enthalten, wie Wasser oder niedrige Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, n- und iso-Propanol. Allerdings muß bei Anwesenheit eines Lösungsmittels längere Zeit (5 bis 20 Stunden) erhitzt und vorzugsweise unter Druck gearbeitet werden. In beiden Fällen verwendet man zweckmäßig einen Überschuß (110 bis 150%) an Alkylendiamin.

Die Isothiouroniumsalze der Formel 111 werden in bekannter Weise durch Erhitzen der entsprechenden Thioharnstoffe der Formel II mit einem niedrigen Alkylhalogenid bzw. einem Dialkylsulfat in einem Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, dargestellt. Die Thioharnstoffe lassen sich ebenfalls nach literaturbekannten Methoden (s. Houben — Weyl. Bd. 9. S. S87ff.) aus den entsprechend substituierten Aminothiophenen herstellen.

Statt der Isothiouroniumsalze kann man auch direkt die Thioharnstoffe der Formel 11 mit den Alkylendiaminen der Formel III, vorzugsweise im Vakuum, auf Temperaturen zwischen 100 und 200 C erhitzen. Hierbei wird vorzugsweise ebenfalls ein Überschuß an 1,2-Alkylendiamin angewendet.

Ebenso kann man die Verfahrensprodukte auch durch Einwirkung von Alkylen-diaminen der Formel III bzw. ihrer Monosalze auf Thienyl-3-guanidine der Formelll oder ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Auch hierbei kann die Umsetzung sowohl mit als auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Die erforderlichen Temperaturen liegen zwischen 100 und 200" C, vorzugsweise zwischen 130 und 150 C. Als Lösungsmittel werden höhere Alkohole, Nitrobenzol usw. verwendet. Beispiele für anorganische Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide. Hydrojodide, Sulfate und Nitrate; für die organischen Salze sind Benzol- oder Toluolsulfonate geeignet.

Statt der Thienyl-3-guanidine kann man auch die entsprechenden Nitroguanidine der Formel II als Ausgangsstoffe einsetzen und sie mit Alkylendiaminen der Formel III in geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Äthanol, Propanol, Butanol oder Amylalkohol, erhitzen. Die Ausgangsprodukte können durch Reaktion eines entsprechenden Aminothiophens mit N-Meth)l-N-nitroso-N'-nitro-guanidin nach Journal of the American Chemical Society, Bd. 69. S. 3028 (1947) erhalten werden.

Die Umsetzung der Thienyl-3-cyanamide der Formel II mit Alkylendiaminen bzw. deren Monosalzen wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 200 C, insbesondere 100 bis 150 C, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, ausgerührt. Dabei ist es vorteilhaft, mit einem Überschuß an Alkylendiamin bzw. dessen Salzen zu arbeiten und das Lösungsmittel so zu wählen, daß die Umsetzung in homogener Phase stattfinden kann. Als Lösungsmittel kommen höhere Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol oder Hexanol, in Frage; geeignete Salze von Alkylendiaminen sind z. B. die Monohydrojodide oder Monop-toluolsulfonate. Die Thienyl-3-cyanamide lassen sich aus den entsprechenden Thienyl-3-thioharnstoffen und Kupfersulfat in alkalischer Lösung herstellen.

Die N-(3'-Thienyl)-N'-(aminoaIkyI)-thioharnstoffe bzw. -harnstoffe der Formel IV, die als Ausgangsprodukte für das Verfahren nach b) dienen, stellt

65 man analog der Vorschrift in Journal of Organic Chemistry. Bd. 24, S. 818 (1959) durch Umsetzung der entsprechend substituierten Thienyl-3-isocyanate b;:w. -isothiocyanate mit Alkylendiaminen der Formel III dar. Der Ringschluß erfolgt dann duidi Erhitzen auf Temperaturen zwischen 150 und 200 C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels; vorzugsweise wird dabei unter Anwendung einer Schutzgasatmosphäre, z. B. Stickstoff, gearbeitet.

Die Umsetzung von 3-Amino-thiophenen der Formel V mit Alkylmercapto-U-diazacycloalkenen der Formel VI kann ebenfalls in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Es muß jedoch eine genügend hohe Temperatur gewählt werden, um das Alkylmercaptan aus der Reaktionsmischung zu entfernen. Im allgemeinen wird bei Temperaturen zwischen 70 und~ 200"C gearbeitet. Als Lösungsmittel kommen in Betracht: höhersiedende Äther. Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cydohexan und MethyJcydohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Toluol, Xylol, und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlor- und Dichlorbenzol

Die benötigten Alkylmercapto-lJ-diazacycloalkene der allgemeinen Formel VI, die in Form ihrer Salze, z. B. der Hydrojodide, verwendet werden, lassen sich in bekannter Weise durch Alkylierung der entsprechenden Alkylenthioharnstoffe nach Organic Syntheses III. S. 394. herstellen.

Eine weitere Methode, um zu Verbindungen der Formel I zu gelangen, besteht im Erhitzen von Bis-(2-oxo-1.3-diazacycloalkenyl)-phosphinchIoriden der Formel VII mit den Aminothiophenen der Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Xylol oder Mesitylen, aufTemperaturen zwischen etwa 100 und 180⁰C Die Ausgangsstoffe der Formel VII können in bekannter Weise durch Reaktion der entsprechend substituierten 1,3-Diazacycloalkanone-(2) mit Phosphorpentachlorid in Chloroform bei Temperaturen zwischen 20 und 40 C gewonnen werden (vgl. Bull. Soc. Chim. France, 1961. S. 2114).

Auch Thiophen-3-isocyanid-dihalogenide der Formel VIII eignen sich für die Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte. Die Umsetzung mit den Alkylendiaminen der Formel III erfolgt dabei am besten in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen *0 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können verwendet werden: Dioxan, Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol. Propanol oder Butanol, Ketone, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol. Toluol, Xylol und halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe. Bei dieser Reaktion entstehen pro Mol Isocyanid-dihalogenid 2 Mol Halogenwasserstoff, die entweder durch überschüssiges Alkylendiamin. durch Kalium- bzw. Natriumcarbonat oder durch tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin.Tributylamin, Ν,Ν-Dimethylcyclohexylamin gebunden werden können.

Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Substitüenten R₁, R₂ oder R₃ Wasserstoff bedeutet, in üblicher Weise halogenisieren. Man gelangt dabei zu Verbindungen, in denen R₁ und/oder R₂ und/oder R₃ ein oder mehrere Halogenatome bedeuten. Als Halogenierungsmittel kommen hierbei elementares Brom, Chlor, Sulfurylchlorid, N-Chlorsuccinimid.

Bromsuccinimid, l^-Dichlor-S.S-dimethyl-hydantoin und Jodmonochlorid in Frage. Dabei wird je nach den Halogenierungsmitteln in Äther, Methylenchlond. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Eisessig, Nitrobenzol, Thionylchlorid und Sulfurylchlorid bei Temperaturen zwischen ü C und dem Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels gearbeitet, eventuell unter Zusatz von Katalysatoren, wie beispielsweise Aluminiumc'uiorid oder Eisend 11)-chlorid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können nach üblichen Methoden in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Für die Salzbildung kommen anorganische und organische Sauren in Betracht, ζ Β. Essigsäure, Milchsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Ascorbinsäure, Oxyäthansulfosäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure.

Die nach der Erfindung erhaltenen Verbindungen stellen sowohl in freier Form als auch in Form ihrer Salze wertvolle Therapeutika mit interessanten pharmakologischen, insbesondere bäutdrucksenkenden Eigenschaften dar. Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke gebrauchten Zubereitungsfonuen verarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

a) 2-(ThienyI-3'-amino)-1.3-diazacyclopenten-(2)

30,0 g 3'-Thienyl-S-methyl-isothiouronlumhydrojodid (Schmelzpunkt 113 bis 115X), das man aus N - 3 - ThienylthioharnstolT (Schmelzpunkt 185 bis 187" C) und Methyljodid in absolutem Methanol erhält, werden mit 10,8 ml Äthylendiamin und 125 ml Methanol 20 Stunden bei 100 C in einem Autoklav geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert und die wäßrige, salzsaure Phase mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Anschließend wird die wäßrige Phase mit Kohle filtriert und unter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallene Base wird abgenutscht, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert (Schmelzpunkt 155 bis 156 C). Aus der freien Base erhält man mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des 2-{3'-Thienylamin<j)-l,3-diazacyclopenten-(2), das aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert wird (Schmelzpunkt 187 bis 188^CC).

In analoger Weise erhält man

b) 2-{4'-Methylthienyl-3'-amino)- 1,3-diazacyclopenten-(2) (Schmelzpunkt 156 bis 158 C): Hydrochlorid (Schmelzpunkt 200 bis 202 C);

c) 2 -[A' - Methylthienyl - 3' - amino) - 1,3 - diaza-4 - methyl - cyclopenten - (2) (Schmelzpunkt 172 bis 173 C); Hydrochlorid (Schmelzpunkt 132 bis 133 C);

d) 2 - [A' - Chlorthienyl - 3' - amino) -1,3 - diazacyclopenten-(2) (Schmelzpunkt 174 bis 175°C); Hydrochlorid (Schmelzpunkt 205⁰C);

e) 2-(2',4'-Dimethylthienyl-3'-amino)- 1,3-diazacyclopenten-(2) (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 210 bis 215 C);

f) 2 - (2,4' - Dichlorthienyl - 3' - amino) -1.3 - diazacyclopenten-(2) (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 295 C) (Zersetzung);

g) 2 - (2' - Chlor - 4' - methyl - thienyl - 3' - amino)-1,3-diazacyclopenten-a) (Schmelzpunkt 152 C);

Hydrochlorid Schmelzpunkt 228 bis 229 C:
h) 2 - (2' - Chlor - 4' - methylthienyl - 3' - amino}-l,3-diaza-4-methy!cyclopenten-(2); Hydrochlorid Schmelzpunkt 168 bis 169 C;
ίο i) 2 - (2',5' - Dichlor - 4' - methylthienyl - 3' - amino)-l,3-diazacyclopenten-(2); Hydrochlorid Schmelzpunkt 167 bis 168 C;

k) 2 - (2' - Chlorthienyl - 3' - ammo) -1,3 - diazacyclopenten-(2); Hydrochlorid Schmelzpunkt 181 bis

■5 182-C;

1) 2 -(2' -Jod - 4' - methylthienyl - 3' -amino) -1,3 - diazacyclopenten-(2); Hydrochlorid Schmelzpunkt 215 bis 216 C;

m) 2 - (2',5^- - Dijoil - 4' - methylthienyl - 3' - amino)-l,3-diazacyclopenten-(2): Hydrochlorid Schmelzpunkt 201 bis 205 C.

Beispiel 2

2-(4'-Methylthienyl-3'-amino)-1.3-diaza-

4-methyl-cyclopenten-(2)

31,3 g 4' - Methylthienyl - 3' - S - methyl - isothiouro-

nium-hydrojodid (Schmelzpunkt 119 bis 120 C), das man aus 4-Methylthienyl-3-thioharnstoff (Schmelzpunkt 158 bis 159 C) und Methyljodid in absolutem Methanol erhält, werden zusammen mit 8,2 g 1,2-Diaminopropan 1 Stunde auf 130 bis 150 C erhitzt. Da-

bei ist eine kräftige Entwicklung von Methylmercaptan zu beobachten. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt, vom Unlöslichen abfiltriert, die saure Lösung mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit Kohle fil-

triert. Anschließend wird unter Eisküh'.ung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallene Base wird abgesaugt, mit wenig Eiswasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 173 bis 174 C). Das Hydrochlorid, das man mit ätherischer Salzsäure aus der Base erhält, schmilzt bei 132 bis 133'C (aus Isopropanol/Petroläther).

Beispiel 3

2-(2',5'-Dibrom-4'-methylthienyl-3'-amino)-1,3-diazacyclopenten-(2)

1,8 g 2-(4'-Methylthienyl-3'-amino)- 1,3-diazacyclopenten-(2) werden in 15 ml Eisessig gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,02 ml Brom in 15 ml Eisessig versetzt. Anschließend wird 20 Minuten nachgerührt, die Suspension in 50 ml Eiswasser gegeben und die erhaltene Lösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt. Die ausfallende Base wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus lsopropanol/Äther schmilzt das 2-(2',5'-Dibrom-4' - methylthienyl -3'-amino)-l,3-diazacyclopenten-(2) bei 224 bis 225° C.

41 7 D 1

Beispiel 4

2-(2'-ChIor-4-methyl-thienyl-3'-amino)-l,3-diazacyclopenten-(2)

1Og 2 - (4' - Methyl - thienyl - 3' - amino) -1,3 -diazacyclopenten-(2) werden in 125 ml Chloroform gelöst und bei 0⁰C tropfenweise einer Lösung von 7,5 ml Sulfurylchlorid in 15 ml Chloroform zugegeben. Zwei Stunden wird dann zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum Chloroform und überschüssiges Sulfurylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, die salzsaure

Phase mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und anschließend über Kohle filtriert. Die saure Lösung wird unter Eiskühlung mit 6n-Natronlauge alkalisch gestellt und die Base sofort mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in viel Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt, das aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert wird und

i'b bei 228 bis 229° C schmilzt. Der Schmelzpunkt der freien Base beträgt 152° C (aus Methylcyclohexan/ ■Benzol).

609 634/104

Claims

Patentansprüche:

1. 2 - (Thieny! - 3' - amino) -1,3 - diazacyclopenlene-{2) der Formel

R,-

NH-C

N CHR₄

(D

R₃ S R₁

NH-CH,

b) N - P'- Thienyl) - N' - aminoalkyl - thioharnstoffe der Formel IV