DEB0018759MA - - Google Patents
Info
- Publication number
- DEB0018759MA DEB0018759MA DEB0018759MA DE B0018759M A DEB0018759M A DE B0018759MA DE B0018759M A DEB0018759M A DE B0018759MA
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- penicillin
- salts
- ethoxy
- diaminoacridine
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 38
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 claims description 34
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 claims description 34
- CIKWKGFPFXJVGW-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxyacridine-3,9-diamine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C(N)C3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CIKWKGFPFXJVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methyl-4-oxohexa-2,5-dienoic acid Chemical compound OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- JTRQYSSESPQIAB-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCCCCC.C(CCC)O Chemical compound C(C)(=O)OCCCCC.C(CCC)O JTRQYSSESPQIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 claims 1
- ILCRHUJGVUEAKX-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;butyl acetate Chemical compound CCCCO.CCCCOC(C)=O ILCRHUJGVUEAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBSAGTNCIUWLCF-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCOC(C)=O GBSAGTNCIUWLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims 1
- BXXLGOHTSBJVDR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(acridin-9-ylamino)propan-2-ylamino]-3-naphthalen-1-yloxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(CNC=3C4=CC=CC=C4N=C4C=CC=CC4=3)C)=CC=CC2=C1 BXXLGOHTSBJVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 4
- 229940056360 Penicillin G Drugs 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYLLULUTZPKQBW-UHFFFAOYSA-N Ethacridine lactate Chemical compound CC(O)C(O)=O.C1=C(N)C=CC2=C(N)C3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 IYLLULUTZPKQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- -1 2-ethoxy-6, 9-diaminoacridine penicillins Chemical class 0.000 description 2
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-Aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanone Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N Acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N Amyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700058207 SPP1 Proteins 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical Effects 0.000 description 1
- WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N benzylpenicillin procaine Chemical compound [H+].CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 230000005592 electrolytic dissociation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 22. Januar 1952 Bekanntgemacht am 28. Juni 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Penicillinsalzen mit Depotwirkungen, bei welchem Penicillin mit 2-Äthoxy-6, g-diaminoacridin umgesetzt
wird. Um die Ausscheidung des Penicillins im Organismus zu verzögern, sind bereits Penicillinsalze hergestellt
worden, die eine verlangsamte Penicillinresorption gewährleisten, wodurch es gelingt, einen therapeutisch
wirksamen Pemcillinblutspiegel durch viele Stunden bis zu 11Z2 Tagen zu halten. Bei neueren Penicillinsalzen
dieser Art wird durch die Schwerlöslichkeit im wäßrigen Medium die Depotwirkung erreicht. Ein
wichtigstes derartiges Penicillinsalz ist das Salz aus p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester und Penicillin,
welches in öliger oder wäßriger Suspension unter Zusatz weiterer resorptionsverzögernder Substanzen
therapeutisch zur Anwendung kommt. Entsprechend der geringen Wasser- und Serumlöslichkeit dieses
Penicillinsalzes wird nämlich das Penicillin nach Maßgabe seines Verbrauches bzw. seiner Ausscheidung aus
dem Organismus durch Nachschub vom Bodenkörper bis zum restlosen Aufbrauch dis Depots ersetzt,
wodurch der Blutspiegel sehr lange seine wirksame Höhe behält. Es ist ferner eine Anzahl von Penicillinsalzen
mit verschiedenen Aminen hergestellt worden; εο ist z. B. im Journal of the American Pharmaceutical
Association, Bd. 38 [1949], S. 498 bis 502, ein Salz aus
Penicillin und 9-Aminoacridin beschrieben worden, welches deshalb von Interesse ist, da in diesem Salz
sowohl die Penicillinkomponente als auch die Acridinkomponente für · sich ein weites bakteriologisches
Spektrum auf weist. Mit dieser Verbindung ,werden nun
zwar verlängerte Penicillinblutspiegel erhalten; die
609 547/519
B 18759 IVb/12p
erzielte Verlängerung der Penicillinblutspiegelwerte ist aber nicht für alle Anwendungszwecke ausreichend,
und außerdem zeigt das g-Amino-acridinpenicillin den
Nachteil, daß nach Injektionen mit dem 9-Aminoacridinpenicillin in gewissen Fällen erhebliche Gewebszerstörungen
an den Injektionsstellen auftreten.
Das Abfahren gemäß der Erfindung zielt darauf ab,
diese Nachteile zu vermeiden und besonders schwerlösliche, also depotverlängernde Penicillinsalze zu
gewinnen. Es besteht im Wesen darin, daß man Penicillin oder dessen Salze mit 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridin
in Form der Salze mit anorganischen bzw. organischen Säuren oder in Form ihrer quartären
Verbindungen oder in Form der freien Basen umsetzt.
Als leicht zugänglichen Ausgangsstoff kann man für das Verfahren gemäß der Erfindung beispielsweise das
2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridin in Form seines Lactats, im Handel als »Rivanol« bezeichnet, benutzen. Die
2-Äthoxy-6, g-diaminoacridinpenicilline zeigen Eigenschäften,
die jenen des 9-Aminoacridins überlegen sind. So sind z. B. die Blutspiegel, welche mit den
2-Äthoxy-6, 9 - diaminoacridinpenicillinen erhalten werden, erheblich höher als jene, die bei Verabreichung
von vergleichbaren Dosen an 9-Aminoacridinpenicillin ' gemessen werden. Während beispielsweise
bei Verabfolgung von 300 000 IE. Penicillin in Form von 9-Aminoacridinpenicillin 15 Minuten nach der
Injektion Blutspiegelwerte von 0,25 IE./cm3 gemessen werden, liegen diese Werte bei Verabfolgung der
gleichen Menge Rivanolpenicilliii bei 0,75 IE./cm3. Diese höheren Blutspiegelwerte liegen aber nicht nur
in der ersten Stunde nach der Injektion vor, sondern sie bleiben bestehen, bis nach einem Zeitraum von
etwa 12 Stunden nach der Injektion die Blutspiegel-; werte sowohl bei 9-Aminoacridinpenicillin als auch bei
Rivanolpenicillm den gleichen. Wert von 0,06 IE./cm3 erreichen. Nebenwirkungen an den Injektionsstellen
treten nur in den seltensten Fällen auf; sie sind gegenüber jenen, welche bei Injektionen von 9-Aminoacridinpenicillin
beobachtet werden, außerordentlich geringfügig.
Das im Rahmen der Erfindung zur Umsetzung angewendete Penicillin kann das Penicillin G, X, F usw.
sein. In der Praxis wird man in der Regel vom Penicillin G ausgehen.
Das Verfahren gemäß der Erfindung kann in verschiedener
Weise durchgeführt werden. So kann man nach einer Arbeitsmethode Salze von 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridin
und anorganischen oder organischen Säuren in wäßriger Lösung mit Penicillinsalzen, z. B.
. Na-Penicillin, zur Reaktion bringen. Man kann ferner
nach einer anderen Arbeitsweise eine Neutralisation der freien Base des 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridins
* durch in Säureform vorliegendes Penicillin in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel herbeiführen.
Bei Anwendung beider Methoden fällt das betreffende 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridinsalz des Penicillins als
praktisch unlösliche Substanz aus, die nach Filtration, Waschung, Trocknung und Sterilisation chemotherapeutisch
verwendet werden kann.
Um bei der Umsetzung der Komponenten in wäßriger Lösung nach der erstgenannten Arbeitsweise die
Geschwindigkeit "der Ausfällung der schwerlöslichen 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridinsalze zu verzögern und
damit die Ausscheidung in Form von kristallinischer, leicht zu reinigender Substanz zu fördern, empfiehlt es
sich, dem wäßrigen Medium Lösungsmittel zuzusetzen, welche die elektrolytische Dissoziation vermindern,
hierdurch die Neigung zur Ausscheidung in amorpher Form beseitigen und somit kristallisationsfördemd
wirken. Ferner ist es aus dem gleichen Grunde zweckmäßig, die Umsetzung in sehr verdünnter wäßriger
Lösung unter langsamem Zufluß einer der Reaktionskomponenten durchzuführen; durch kräftiges Rühren
oder Schütteln wird eine gute Fällung begünstigt. Als geeignete Zusätze zum wäßrigen Reaktionsmedium
haben sich wasserlösliche bzw. mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Äthylalkohol und
Aceton,. erwiesen. .
Um bei Durchführung der Umsetzung des 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridins in Form der Base mit der Penicillinsäure
in wasserfreien organischen Lösungsmitteln nach der obenerwähnten weiteren Arbeitsmethode
möglichst hohe Ausbeuten zu erhalten, werden vorteilhaft Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische als
Reaktionsmedium gewählt, in welchen die freie Base des 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridins wenigstens teilweise
löslich, das gebildete 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridinsalz des PeniciUins praktisch unlöslich ist. Als solche
Reaktionsmedien können Gemische von Alkoholen oder Ketonen mit Estern, vor allem die Gemische von
Butanol mit Butylacetat, von Butanol mit Amylacetat und Aceton mit Butylacetat, angewendet
werden.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridinpenicillinsalze
sind in Wasser und Serum sehr schwer löslich und besitzen daher eine ausgezeichnete Depotwirkung.
Außerdem kommen diesen Basensalzen besondere Wirkungen zu, welche auf der Wirkung des 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridinanteils
beruhen, das einerseits selbst eine spezifische Wirkung im Organismus hat und andererseits die Wirkung des PeniciUins additiv
bzw. potenzierend erhöht. Die Wirksamkeitsgrenze des 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacfidinanteils liegt ferner so
niedrig, daß auch die kleinen, zusammen mit dem Penicillin in Form des Basensalzes zugeführten Mengen
dieses Anteiles die Bakteriostase bzw. Bakterizidität des Präparates erhöhen. Ferner ist zu bemerken, daß
die Eigenschaft des PeniciUins, keine toxische Wirkung zu äußern, durch die chemische Kombination mit dem
2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridinkomplex nicht verändert wird.
Das Verfahren gemäß der Erfindung kann auch zur Ausfällung von Penicillin aus Rohlösungen Verwendung
finden.
Ausführungsbeispiele
!· 0.356 g Na-Penicillin G (1/1000 Mol) mit einer
Aktivität von 1640 IE./mg wurden in einem Gemisch von 5 cm3 Wasser und 2 cm3 Aceton gelöst und mit
einer Lösung von 0,361 g des salzsauren bzw. milchsauren Salzes von 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridin
(i/iooo Mol + 20% Überschuß) in 5 cm3 Wasser versetzt.
Der nach kräftigem Rühren ausgefallene gelbe Niederschlag zeigte bei Betrachtung im Mikroskop
547/519
B 18759 IVb/12p
teils drusenartige gelbe Kristallbüschel und teils amorphe Elemente. Nach Absaugen des Reaktionsproduktes und Trocknen im Vakuum wurden 0,4405 g
eines hellgelben Pulvers mit einer Aktivität von 900 IE./mg (theoretisch' 1036 IE.) erhalten, was einer
Ausbeute von 67,9% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Penicillin, entspricht.
2. 0,356 g Na-Penicillin G (1/1000 Mol) mit einer
Aktivität von 1640 IE./mg wurden auf dem üblichen Weg in die Säureform übergeführt und in 5 cm3 Butylacetat
aufgenommen. Diese Lösung wurde nach Trocknen mit Natriumsulfat unter kräftigem Rühren zu
einer Lösung von 0,263 g 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridinbase (1/1000 Mol + 10 % Überschuß) in einem
wasserfreien Gemisch von 10 cm3 Aceton und 5 cm3·
Butylacetat zugesetzt. Nach längerem Stehen bei 2° hatte, sich ein amorpher gelber Niederschlag abgesetzt,
der, wie oben angegeben, weiterbehandelt würde. Das Gewicht der trockenen Fällung war 0,3679 g mit einer
Aktivität von 910 IE./mg (theoretisch 1036 IE.); das
entspricht einer Ausbeute von 57,3 °/0 der Theorie, bezogen
auf das eingesetzte Penicillin.
Versuche zur Ermittlung des Penicillinblutspiegels nach einer Verabreichung von Rivanolpenicillin
im Vergleich zu 9-Amino-acridinpenicillin beim Menschen.
Dosis: 300 000 IE.
Art der Suspension: wäßrige Aufschwemmung mit 100 000 IE./cm8.
Injektionsstelle: intragluteal.
Methode: Reihenverdünnungsart mit Faktor 1Z2.
Abkürzung: R = Rivanolpenicillin, A = 9-Aminoacridinpenicillin.
| Patient | ■ M | K | L | K | A | o,37 o,37 0,25 0,18 0,12 0 0 0 |
o,5 o,75 o,37 0,25 0,125 0,06 0 0 |
L | D | E |
| Substanz | R | R | A | A | R | R | A | R | ||
| Penicillinblutspiegel in | IE./cm3 | |||||||||
| Zeit nach Injektion 15 Minuten |
o,75 o,75 o,5 0,25 0 0,06 0,06 0 |
o,75 o,75 o,5 o,37 0,18 0,125 0,06 0 |
0,25 0,5 0,25 0,25 0,12 0,12 0,06 O |
1,0 0,75 o,5 0,37 0,125 0,06 0,06 0 |
0,25 0,5 o,37 0,25 0,18 0 0 0 |
o,75 0,5 0,25 0,25 0,12 0 0 0 |
||||
| 50 - | ||||||||||
| I Stunde | ||||||||||
| 2 Stunden | ||||||||||
| 4 - | ||||||||||
| 8 - | ||||||||||
| 12 - . . | ||||||||||
| 24 |
Das Ergebnis dieser Versuche ist in dem nachstehenden Diagramm dargestellt. Es ergeben sich die
folgenden mittlerenPenicillinblutspiegel beimMenschen
nach einer Verabreichung von 300 000 IE. Penicillin
Ri vanoh Penicillin
9-Amino-acridin-penicillin
12 Stunden n- Inj'ekiion
609 547/519
B 18759 IVb/12 p
Beurteilung: Rivanolpenicillin hat nach diesen Untersuchungen einen typisch besseren Blutspiegelwert
als g-Amino-acridinpenicillin. Er liegt in der Größenordnung des Procainpenicillins.
Versuche zur Ermittlung des Penicillinblutspiegels nach oraler Verabreichung von Rivanolpenicillin
und 9-Amino-acridinpenicillin beim Hasen.
Dosis: 5000 IE./kg Körpergewicht.
Verabreichung: mittels Schlundsonde.
Methode: Reihenverdünnungstest mit Faktor x/2.
Verabreichung: mittels Schlundsonde.
Methode: Reihenverdünnungstest mit Faktor x/2.
| Hasen Nr. | 4 | • | o,5 0,25 0,12 0,09 0,06 |
5 | 6 | 7 | 13 | J4 | o,37 0,25 0,12 0,09 0,06 |
0,l8 0,09 0,06 0,03 O |
0,09 O,o6 0,06 O O |
15 | 16 | 3 | o,37 0,25 0,12 0,09 0,06 |
18 | 19 |
| Substanz | R | R | R | R | A | A | R | R | R | R | |||||||
| Penicillinblutspiegel in | IE./cm | ||||||||||||||||
| Zeit nach Verabreichung 15 Minuten |
0,25 0,l8 O,o6 0,06 0,06 |
0,25 0,l8 0,12 0,09 0,06 |
0,25 0,l8 0,09 0,06 O |
0,25 0,l8 0,06 0,06 0,03 |
0,25 0,l8 0,12 O,o6 O |
||||||||||||
| ι Stunde | |||||||||||||||||
| 2 Stunden | |||||||||||||||||
| Q - | |||||||||||||||||
| A - ' | |||||||||||||||||
Abkürzung: R = Rivanolpenicillin, A = 9-Aminoacridinpenicillin.
Das Ergebnis dieser Versuche ist im nachstehenden Diagramm dargestellt. Die Kurven stellen den mittleren
Penicillinblutspiegelwert nach oraler Verabreichung von 5000 IE./kg beim Kaninchen dar.
=■ Rivanoi-Peni'cWin
- S-Amino-acric/in-penicillin
15mi η- 1
3 γ Stunden
η. Verabreichung
Beurteilung: Rivanolpenicillin hat nach diesen Untersuchungen einen besseren Blutspiegelwert als
9-Amino-acridinpenicillin. . .
Claims (3)
- Patentansprüche:i. Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen durch Umsetzung von Penicillin mit Acridinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Penicillin oder dessen Salze mit 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridin in Form der Salze mit anorganischen bzw. organischen Säuren oder in Form ihrer quartären Verbindungen oder der freien Base umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Umsetzung eines Salzes des 2-Äthoxy-6, 9-diaminoacridins mit einem Penicillinsalz die Reaktion im wäßrigen Milieu, vorzugsweise in sehr verdünnter wäßriger Lösung, unter langsamem Zusatz einer der beiden Reaktionskomponenten durchführt, wobei zweckmäßig wasserlösliche Lösungsmittel, wie Alkohol und Aceton, die dissoziationsvermindernd und kristallisationsfördernd wirken, dem Reaktionsmedium zugesetzt werden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Umsetzung der freien547/519B 18759 IVb/12 p2-Äthoxy-6, g-diaminoacridinbase mit Penicillinsäure die Reaktion in wasserfreien organischen Lösungsmitteln durchführt, wobei solche Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische, wie Butylacetat-Aceton, Butanol-Butylacetat und Butanol-Amylacetat, verwendet werden, in denen die freie Base löslich ist und die entstehenden Basensalze des Penicillins höchstens eine geringe Löslichkeit aufweisen.In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2527810, 2515898; Journ. Amer. Pharmaceut. Assoc, 1949, Bd. 38, S. 498 bis 502.'ι 609 547/519 6. 56
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH380734A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen s-Triazinderivaten | |
| DE2557139A1 (de) | Verfahren zur erhoehung des saccharosegehalts von wachsenden pflanzen | |
| DE2725246C2 (de) | ||
| DE955060C (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen | |
| DEB0018759MA (de) | ||
| DE858699C (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit substituierten Aminoalkoholen bzw. deren Salzen oder quaternaeren Ammoniumverbindungen | |
| DE2655130C3 (de) | Eine praktisch lösungsmittelfreie Kristallform des Cefacetril-Natriumsalzes | |
| DE3044736C2 (de) | ||
| DE938502C (de) | Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung | |
| DE1445446A1 (de) | Benzylpenicillin-Derivat und Verfahren zur Herstellung | |
| DE951567C (de) | Verfahren zur Herstellung von Antibiotikappantothenaten | |
| DE629841C (de) | Verfahren zur Herstellung einer waessrigen Chininloesung fuer Injektionszwecke | |
| DE1643440C (de) | 2,4,6 Tnjod 3 (N 2 hydroxyathyl) carbamyl 5 acetaminobenzoesaure und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT381024B (de) | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen mittels zur rekonstitution mit wasser | |
| CH403798A (de) | Verfahren zur Herstellung eines Amprotropin enthaltenden Arzneimittels | |
| DEC0009006MA (de) | ||
| AT204694B (de) | Verfahren zur Herstellung von kristallinen Komplexverbindungen des Tetracyclins | |
| DE853794C (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinverbindungen mit verlaengerter Wirkung | |
| DE282377C (de) | ||
| DE1225659B (de) | Verfahren zur Herstellung von Flavon-Magnesium-Doppelsalzen | |
| DE949436C (de) | Unkrautbekaempfungsmittel | |
| DE972336C (de) | Verfahren zur Gewinnung von stabilen, besonders fuer die Oraltherapie geeigneten Penicillinen | |
| AT147483B (de) | Verfahren zur Darstellung von Verbindungen des N-Methyltetrahydronicotinsäuremethylesters. | |
| DE855614C (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillinloesungen mit langdauernder Wirkung | |
| DE805669C (de) | Verfahren zur Reinigung von Penicillinsalzen |