AT204694B - Verfahren zur Herstellung von kristallinen Komplexverbindungen des Tetracyclins - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von kristallinen
Komplexverbindungen des Tetracyclins 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer kristalliner Komplexverbindungen des Tetracyclins mit Kalziumhalogeniden, insbesondere Kalziumchlorid. 



   Tetracyclin ist ein wertvolles Antibiotikum von grosser Wirkungsbreite. Es wird im allgemeinen oral in Form von Tabletten oder in Kapseln verabreicht. Obwohl das Bedürfnis nach seiner Verabreichung in Form von wässerigen Suspensionen oder Lösungen besteht, war es bisher nicht möglich, solche wässerigen Suspensionen oder Lösungen von Tetracyclin herzustellen, die auch bei   längerem   Aufbewahren ihre Wirksamkeit unverändert beibehalten. So verlieren   z. B. handelsübliche   Suspensionen von Tetracyclin, die z. B. 250 mg   Tetracyclinhydrat   oder-chlorid in   5cmSenthalten,   ihre antibakterielle Wirksamkeit bereits nach einem Monat, wenn sie bei einer Temperatur von 560 C aufbewahrt werden.

   Es hat sich daher als notwendig erwiesen, trockene Mischungen der Bestandteile solcher Suspensionen in den Handel zu bringen, die vom Arzt kurz vor Gebrauch in Wasser suspendiert werden. Die in dieser Weise jeweils frisch hergestellte Suspension wird dann verabreicht. Solche frisch hergestellten Suspensionen weisen naturgemäss ebenfalls den Nachteil der beschränkten Haltbarkeit auf. Ferner bringt die Notwendigkeit der Verdünnung des Trockenpulvers kurz vor Gebrauch die Gefahr von Verunreinigungen und fehlerhaftem Ansatz der Suspension mit sich. Die gleichen Nachteile treten auch auf, wenn man solche Trockenmischungen zur Herstellung parenteral zu verabfolgender Lösungen und Suspensionen verwendet. 



   Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, die geschilderten Nachteile der bisherigen Trockenmi -   schungell zu vermeiden und die He. rstelluugvon haltbaren, oral   oder parenteral zu verabreichenden wässerigen Tetracyclinsuspensionen zu ermöglichen. 



   Es wurde gefunden, dass Tetracyclin schwer lösliche kristalline Komplexverbindungen mit Kalziumhalogeniden bildet, die in wässeriger Suspension lange haltbar sind. So behält   z.     B.   eine wässerige Suspension der   Tetracyclin-Kalziumchlorid-Komplexverbindung   in einer Konzentration, welche einem Gehalt von etwa 250mg Tetracyclinhydrochlorid in 5   cm   Wasser entspricht, ihre volle biologische Wirksamkeit bei einer Temperatur von   56    C mehr als vier Monate hindurch bei und ergibt bei oraler oder parenteraler, zweckmässig intramuskulärer Verabreichung einen ausgezeichneten Tetracyclin-Blutspiegel. 



   Kalziumchlorid hat sich als besonders wertvolle komplexbildende Komponente erwiesen ; an seiner Stelle können auch Kaliumbromid und Kalziumjodid verwendet werden, wobei die entsprechenden Te-   tracyclin-Kalziumbromid-oder-Kalziumjodid-Komplexverbindungen   erhalten werden. 



   Das Verfahren zur Herstellung der kristallinen Komplexverbindungen des Tetracyclins mit Kalziumhalogeniden gemäss vorliegender Erfindung besteht im Wesen darin, dass einer Lösung von Tetracyclin in Wasser, mit Wasser mischbaren niedrig molekularen Alkoholen, Ketonen oder einem Gemisch der genannten Lösungsmittel bei einem pH-Wert unter 2, 5 ein Kalziumhalogenid zugesetzt, die Mischung nach vollständiger Lösung der Bestandteile durch Zusatz einer Base, insbesondere Ammoniak, auf einen pH-Wert zwischen 3 und 6, vorzugsweise zwischen 3 und 4, eingestellt und das in kristalliner Form abgeschieden Komplexsalz von der Mutterlauge abgetrennt wird. 



   Gemäss einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man 

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 zu einer wässerigen   Tetracyclinlösung,   die durch Zusatz einer starken Säure auf einen pH-Wert unterhalb 2, 5 eingestellt ist, Kalziumchlorid in einer Menge von je 1 Mol Kalziumchlorid auf je 4 Mol Tetracyclin hinzu und stellt den pH-Wert der erhaltenen Lösung durch Zusatz von Ammoniak auf einen pH-Wert zwischen 3, 0 und   4, 0, am besten   auf einen pH-Wert von   3, 5, ein.   Die ausgefällte kristalline Tetracyclin-Kalziumchlorid-Komplexverbindung, die je 4 Mol Tetracyclin auf je 1 Mol Kalziumchlorid enthält, wird abfiltriert und, falls gewünscht, getrocknet.

   Sie kann aber auch direkt im feuchten Zustand zur Herstellung von haltbaren wässerigen Suspensionen verwendet werden. 
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 dung der vorliegenden Erfindung. 



   Als Tetracyclin kann beim erfindungsgemässen Verfahren wasserfreie Tetracyclinbase oder Tetracyclinhydrat dienen. Lösungen der genannten Komponente in Wasser oder den genannten Lösungsmitteln werden erhalten, indem man   z. B.   durch Zusatz von Salzsäure, Schwefelsäure   u. dgl.   stark ansäuert. Man kann aber auch direkt wässerige Lösungen von Tetracyclinhydrochlorid,-sulfat oder andern Tetracyclinsalzen mit Säuren verwenden. 



   Das folgende Beispiel erläutert das   erfindungsgemäe Verfahren.   



   Beispiel : 100 g kristallines Tetracyclinhydrat werden in 2000 cm3 Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz von konzentrierte Salzsäure auf 1, 4 eingestellt. Zu der erhaltenen Lösung werden   111 g Kalziumchlorid hinzugeffigt   und die Mischung wird bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Danach wird langsam mit konzentriertem Ammoniak der pH-Wert der Lösung auf 3, 2 eingestellt. Die klare Lösung wird darauf bis zur Bildung von Kristallen gerührt, wozu gewöhnlich etwa 15 Minuten erforderlich sind. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird dann durch Zusatz weiterer Mengen an konzentriertem Ammoniak auf   3, 5 erhöht ;   die Mischung wird vier Stunden gerührt. Die erhaltene Ausfällung an kristalliner   Tetracyclin-Kalziumchlorid-Komplexverbindung   (63, 5 g) wird abfiltriert. 



   Analyse :
Die Verbindung enthält   15, 1%   Wasser. 
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  Analysenwerte, <SEP> berechnet <SEP> auf <SEP> wasserfreie <SEP> Verbindung <SEP> : <SEP> 
<tb> 55, <SEP> 3% <SEP> C <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 29% <SEP> H <SEP> ; <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> : <SEP> J1/0 <SEP> Cl. <SEP> 
<tb> 



  7, <SEP> 26% <SEP> Asche <SEP> (als <SEP> Sulfat)
<tb> 2, <SEP> 14% <SEP> Ca <SEP> (berechnet <SEP> aus <SEP> dem <SEP> Aschegehalt).
<tb> 



  Berechne <SEP> für <SEP> (Tetracyclm) <SEP> . <SEP> CaCl <SEP> : <SEP> 
<tb> 56, <SEP> Olo <SEP> C <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 09% <SEP> H <SEP> ; <SEP> 3, <SEP> 76% <SEP> Cl <SEP> ; <SEP> 2, <SEP> 12% <SEP> Ca.
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   Wirksamkeit (bestimmt auf Grund des Ultraviolett-Absorptionsspektrums)   : 803 Jl g/mg.   



   In entsprechender Weise werden   die Tetracyclin-Kalziumbromid-Komplexverbindung   und die Tetracyclin-Kalziumjodid-Komplexverbindung hergestellt. 



   Die gemäss der Erfindung erhaltene   Tetracyc1in-Kalziumchlorid-Komplexverbindung   (bzw. die entsprechende Kalziumbromid- oder Kalziumiodid-Komplexverbindung) kann entweder als solche oder in Kombination mit andern therapeutischen Mitteln in Form von Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln   u. dgl.,   Verwendung finden. Wässerige Suspensionen lassen sich leicht auf Vorrat herstellen und sind längere Zeit haltbar, können aber auch kurz vor Gebrauch hergestellt werden, wenn dies infolge geringer Haltbarkeit anderer zugesetzter Arzneimittel erforderlich   ist. Solche wässerigen   Suspensionen oder Suspensionen in wohlschmeckenden essbaren, gegebenenfalls gelierten Ölen, stellen eine sehr zweckmässige orale Verabreichungsform dar. 



   Die erfindungsgemässen Tetracyclin-Kalziumchlorid-Komplexverbindungen können mit beliebigen geeigneten   Puffern, pharmazeutischen Zusatzstoffen, Farbstoffen, geschmacksverbessernden   Stoffen   u. dgl.   vermischt werden. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von kristallinen Komplexverbindungen des Tetracyclins mit Kalziumhalogeniden, insbesondere Kalziumchlorid, dadurch gekennzeichnet, dass einer Lösung von Tetracyclin in Wasser, mit Wasser mischbaren niedrig molekularen Alkoholen, Ketonen oder einem Gemisch der genannten Lösungsmittel bei einem pH-Wert unter 2, 5 ein Kalziumhalogenid zugesetzt, die Mischung nach vollständiger Lösung der Bestandteile durch Zusatz einer Base, insbesondere Ammoniak, auf einen pH-Wert zwischen 3 und 6, vorzugsweise zwischen 3 und 4, eingestellt und das in kristalliner Form abgeschiedene Komplexsalz von der Mutterlauge abgetrennt wird. <Desc/Clms Page number 3>

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass je 4 Mol Tetracyclin mit je 1 Mol Kalziumchlorid umgesetzt werden.