DE1643440C

DE1643440C - 2,4,6 Tnjod 3 (N 2 hydroxyathyl) carbamyl 5 acetaminobenzoesaure und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1643440C
Application number: DE19671643440
Authority: DE
Inventors: Michel Pans Tilly Guy Drancy Guerbet, (Frankreich)
Original assignee: Laboratoires Andre Guerbet
Current assignee: Laboratoires Andre Guerbet
Priority date: 1967-07-10
Filing date: 1967-12-05
Publication date: 1973-05-24

Description

■ Beispiel

a) 5-Nitro-isophthalsäuremonoäthyIester (III) sowie deren wasserlösliche carbonsaure Salze. .... . , .

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 15 422 g (2 Mol) 5-Nitroisophthalsäure (II) werden bei nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 50°C in 1470 ml einer äthanolischen 1 5-n-baIzsaure man in an sich bekannter Weise gelöst und die Lösung 7 Stunden be^5U^ gemlhri.

a) 5-Nitro-i">phthaIsäure (II) mit einem niederen

^Mono- SrSrJe^Ä^neSt

äthanolamm einwirken laßt £ _d . , _{5 Ljter einer 9}«, _igen Nairiumr-

c, die gewonnene 3-(N-2-hydroxyathyl)-carb- ™_n ^e _a ⁿ _t._{Lösung suspe}ndiert. Nach einstundige.v.

amyI-5-nnrobenzoesaure (IV) zum Hydro- r~^„ filtriert man die Lösung und säuert das FHtr.u

Chlorid der entsprechenden 5-Aminosäure (V) Ruhren filtriert man uie Losung

^K 25 mit verdünnter Sabsaure bis pH 4 an. uer nieroei au-

reduziert . fallende bsi=' (III) wird nach Abtrennung gewässer:

d diese zur 2,4 6-Tnjod-Verbindung (VI) jod.ert, £ _{knet und}*_a J _Äthano, _Umkristallisiert. Ausbeu-c

e) in letzterer den 5-Aminorest acetyliert, ^'_{212 (4?e/}^ _{pp = J6r c Neut}raläquivalent 23>.

und gegebenen^rills eine schwach alkalische Hydro- Das Filtrat der Bicarbonatlösung ist der Diäth>.:-

lyse sowie die Salzbildung durchführt. 30 ester von (II), der durch Kochen in 2n-Natron!au}v

und anschließendes Ansäuern bis pH¹ zu der freu π

Säure (II) verseift werden kann. Aus den vom Niedc

schlag abgetrennten Mutterlaugen ist noch die nich

Die Erfindung betrifft 2,4,6-Trijod-3-(N-2-hydroxy- umgesetzte Säure (II) erhältlich, insgesamt 190g (lh. äthyO-carbamyl-S-acetaminobenzoesäure (I) (vgl. die 35 die in den Prozeß rückgeführt werden können. Zeichnung) und diren wasserlösliche carbonsaure , _ , .. . , «- .„„

Salze sowie ihre Herstellung. Diese Verbindungen sind b) 3-(N-2-l ydroxyatbyl)-arbamyl-5-n,tro-

als Schattenbildner in der Röntgenographie, insbe- benzoesäure (Iv)

sondere in der Uro- und Angiographie, verwendbar. 239 g (1 Mol) des Esters (HI)_werd?n 405 ml einer

Gemäß der Erfindung wird die Säure (I) nach dem 40 3O°/oigen wäßrigen Lösung von Äthanolamin (2 Mol) in der Zeichnung gezeigten Schema in der Weise her- zugesetzt. Nach 3stündigem Erhitzen bei 7O⁰C, gießt gestellt, daß man in an sich bekannter Weise man 250 ml Wasser in die Lösung, rührt noch eine

^a) A'SoÄettT^{(I!) mit einem niederen}

b) iüf den SSTMonoalkytaler (III) Mono- « *«» ^**"** *" Niederschlag abgetrennt geäthanolamin einwirken läßt, V***^ ΓΤΪ · l" t 9^ *

c) die gewonnene 3-(N-2-hydroxyäthyl)-carbamyl- ^FP" ^{== 186 C}· Neutralaqu.valent = 252. 5-nitrobenzoesäure (IV) zum Hydrochiorid der _c) 3-(N-2-hydroxyäthyl)-carbamylentsprechenden 5-Aminosäure (V) reduziert, 5-aminobenzoesaure-hydrochlorid (V)

licher "Temperatur unter Rühren zu 235 ml einer und gegebenenfalls eine schwach alkalisch? Hydrolyse 4O°/oigen Ammoniumsulfidlösung in der Weise zu, daß sowie die übliche Salzbildung durchführt. die Temperatur 40⁰C nichi Ub⁰Isteigt. Nach 3stündi-

In der Verfahrensstufe a) ist das Arbeiten in 55 gern Rühren werden in die auf 100°C erhitzte Löfung 1,5-n-Salzsäure bei etwa 5O⁰C innerhalb etwa 7 Stun- Ammoniak und Ammonsulfid im Überschuß eingeden orteilhaft. leitet. Sodann säuert man die Lösung bis pH¹ mit

Die Verfahrensstufe b) führt man vorteilhafterweise konzentrierter Salzsäure. Der Schwefel wird aus der in wäßrigem Medium bei 50 bis ⁰O⁰C durch. heißen Lösung abgeschleudert. Das Hydrochiorid (V)

Zur Jodierung in Stufe d) benutzt man vorzugsweise 60 kristallisiert aus der abgekühlten Lösung, die abge-Jodchlorid im sauren Medium. schleuderten Kristalle werden getrocknet. Ausbeute

In der letzten Stufe e) sind alle geeigneten Acetylie- 90,3 g (78°/₀), Fp. = 205°C. rungsmittel anwendbar, z. B. Acetylchlorid und Essig- _ .. ,,,,.. .... ,. . ,

Säureanhydrid. Da diese .Mittel sich aber auch mit dem ^d> 2,4,6-Tr_ljod-3-(N-ox_?thyl)-carbamyl-

Hydroxylrest der 3-(N-2-hydroxyJithyi)-carbamyl- 65 5-ain.nobenzoesaure (VI)

Gruppe umsetzen können, ist es zweckmäßig, an- 52,1 g (0,2 Mol) des Hydrochloride (V) werden in

schließend an die Acetylierung eine schwach alkalische 460 ml einer O,5n-Salzsäure gelöst und zur Lösung bei Hydrolyse durchzuführen, um die gegebenenfalls 40⁰C 136 ml einer 70 Gewichtsprozent/Volumprozent

Jod enthaltenden Jodchloridlösung, die durch Auflösung von wasserfreiem Jodchlorid in fiO^o/„iger Salzsäure gewonnen war, zugegeben. Hierauf erhitzt man unter Rühren 1>/.₂ Stunden bei 85 C, sodann bei 95⁰C über Nacht. Das überschüssige Jod wird durch Zueabe einer Natriumbisulfitlösung in Natriumiodid übergeführt. Die abgeschleuderte Säure (Vl) wäscht man mit Wasser und trocknet. Ausbeute 1!Q« (W⁰/) Fp = 246°C, Jodgehalt: gefunden 70,9. berechnet 71,2%!

10

e) Säure (!)

60.2 g (0,1 Mol) der Säure (V!) werden bei einer Temperatur unterhalb 45°C in einem Gemisch von 75 ml Essigsäureanhydrid und 19 ml Essigsäure suspendiert. Die Suspension versetzt man allmählich unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 45"C und unter Rühren mit 18.5 ml konzentrierter Schwefelsäure (d 1,83); nach 1 '/.,stündigem Rührer, bei 45'C kü'ilt man ab. Sodann gibt man 40 ml Eiswasser in der Weise zu, daß die Temperatur 45 C nicht übersteigt; herauf setzt man 210 ml einer konzentrierten Amrnon aklösung zwecks Einstellung auf einen pH-Wert von eiλά 7 zu und säuert anschließend mit 200 ml einer i η-Salzsäure an. Nach Stehenlassen über Nacht bei 0 Γ wird der gummiartige Feststoff abgeschleudert, ,-.••it Wasser gewaschen, dann in 84 ml einer 5n-Natron-I.üige gelöst und die Lösung 3 Stunden auf 40 C erirmt, um den in 3-Stellung gegebenenfalls gebildeten ! >sigsäureeslerrest zu verseifen. Nach dem Abkühlen ird die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert, e ausgefallene Säure (I) abgeschleudert, gewässert nd aus Äthanol umkristallisiert, Fp. 345 C. 100 g der Säure (I) Iu₅: man in 100 ml verdünntem ■\mmoniak, setzt der Lösung 450 g Ammonchlorid zu, ißt über Nachf stehen und schleudert dann 158 g feuchtes kristallines Ammoniumsalz der Säure (1) ab. ! )urch Auflösen des Salzes in Wasser und Fällen mit ■ erdünnter Salzsäure wird die Säure (I) rein erhalten. Ausbeute 71 g (71%, berechnet auf die ungereinigte Säuremenge), Fp. = 349°C. Neutraläquivalent 640. Jod&ihalt: gefunden 58,8, berechnet 59.16%.

Aiiwendungsformen Pharmakologische Prüfung

Bei der Prüfung der vorgenannten Lösungen verglich man einige der Lösungen mit analogen Lösungen der bisher als Schattenbildner empfohlenen Jothalaminsäure, welche die 2,4,6-Trijod-3-N-methylcarba;ayl-5-acetyl-amino-benzoesäure darstellt und sich somit von der Säure (I) durch die CH₃NHCO-Gruppe in 3-Stellung an Stelle der HOCH_;CH₂NHCO-Gruppe unterscheidet.

1. Intravenöse Verabreichung (I.V.) an Mäuse:

Die diesbezügliche Tabelle II zeigt, daß die Toxizität der Säure (I) und der Jothalaminsäure ähnlich sind.

2. Intracerebrale Verabreichung an Mäuse:

Lösungen der Methylglukamin-Salze der Säure (I) und der Jothalaminsäure wurden nach der Methode von T. J. H a 1 e \ und W. G. M c C ο r m i c k (Brit. J. Pharmacol., 12, 1957, S. 12 bis 15; vgl. auch J. K. K ο d a m a und Mitarbeiter, Exp. and Molecular Path. Suppl., 2, 1963. S. 65 bis 80) miteinander verglichen, wobei man 0,05-ml-Dosen anwandte, die Konzentration entsprechend der verabreichten Dose einstellte und zum Verdünnen destilliertes V/asser benutzte. Die D. L. 50 betrug beim Salz der

45 Jothalaminsäure
Säure (I)

0,12 g Jod 0,25 g Salz 0.12 g Jod 0,25 g Salz

Zur Anwendung benutzt man die obenbenannten wasserlöslichen Salze der Säure (I) in Form ihrer wäßrigen Lösungen. Es ist daher unnötig, die Salze aus den wäßrigen Reaktionsgemischen zu isolieren, in denen sie durch Neutralisation der Säure (I) mit der stöchiometrischen Menge der Base gebildet werden. Hierbei können auch zwei oder mehrere verschiedene Basen gleichzeitig benutzt werden, wodurch Gemische entsprechender Salze entstehen, die in einigen Fällen von Vorteil sind. Die erhaltenen Salzlösungen, die gegebenenfalls Zusätze von Konservierungsmitteln enthalten, werden beispielsweise durch etwa 10 Minuten langes Erhitzen bei 110⁰C sterilisiert und auf einen pH-Wert von 7 eingestellt.

Die Salzlösungen enthalten zweckniäßigerweise 300 bis 1000 g/l eines der Salze oder eines Gemisches verschiedener Salze und werden vorzugsweise in Mengen von 5 bis 100 ml injiziert.

Die Tabelle I zeigt die zur entsprechenden Herstellung verschiedener Lösungen benutzten Ausgangsstoffe, deren Gemische mit destilliertem Wasser auf HXImI aufgefüllt werden. (Me: CJIu. = N-Methylßlukamid. Calc.-Cem. = Dinatriumcalcitetracemat.)

3. Wirkung auf Arteriendruck bei Hund und Kaninchen:

Verschiedene Versuche wurden mit mehr oder weniger großer Injektionsgeschwindigkeit (bis /u 12 ml/min) mit Dosen bis zu 3 g Jod/kg Körpergewicht ohne jegliche Änderung des Arteriendruckes durchgeführt.

4. Intn>carotide Injektion an Ratten:

Nach H. K u 11 und Mitarbeite: (Acta Radio-Iogica, 5, 1966, S. 276) wuruen Ratten, die mit etwa 380 g Urethan anästhesiert waren, je 0,5 ml einer 48% Jod enthaltenden Lösung der Natriumsalze der Säure (!) und der Jothaiaminsäure injiziert, wobei man die Injektion alle 5 Minuten bis zum Tod des Tieres wiederholte.

Man beobachtete Kontraktionen der Glieder und des Halses, die sich entsprechend der Stärke der Injektionen vergrößerten. Im Durchschnitt traten die Kontraktionen erst nach der 4. Injektion der I-Salzlösung auf, dagegen bereits ntxh der ersten oder zweiten Injektion der Lösung des jothalaminsauren Natriums. Der Tod trat bei jeglicher Säure spätestens bei der zehnten Injektion auf. Die allgemeine Toxizität ist bei beiden Säuren die gleiche, jedoch ist die lokale Toleranz bei der Säuie (I) besser.

Schattenbildende Eigenschaften 1. Urographie:

Drei Kaninchen, die 2,5 bis 3,5 kg wogen, während 24 Stunden vor der Prüfung nüchtern waren und kein Wasser abgegeben hatten, wurde die Lösung (E) oder (F) (s. Tabellen) mit einer Geschwindigkeit von 12 ml/min in die Ohrrandvene injiziert. Röntgenogramtnc wurden 5, 10, 20, 50 und 80 Minuten nach der Injektion entnommen. Von der ersten Aufnahme an wiesen die Becken (bassinets) und Harnleilcr Si hatten

auf. Die Kelche (calices) wurden spätestens nach 50 bis Minuten sichtbar. Uinc starke Schattenbildung in der Harnblase schritt weiter fort.

2. Angiographic:

Jegliche vasculäre Injektion des Produktes gibt vorzügliche Röntgcnogramme der injizierten Gefäße und Gefäßorgane.

Wenn auch, wie vorstehend zu ersehen, die intravaskuläre Injektion die bevorzugte Anwendungsform der erfindungsgemäßcn Benzoesäuredcrivatc ist, kann man letztere auch auf dem oralen, retrograden oder einem anderen Wege verabreichen.

Vergleichende Wirkungsangaben sind in »Neuroradiology«, Bd. I (1970), S. 101 bis 106 und »Acta Radiologica«, Bd. 8 (1969), S. 535 bis 546, veröffentlicht.

Tabelle 1

Lösung	Säure 1	47,4	2N-NaOH- Lösung	2N-Me-GIu- Lösung	Ca(OH)₁	CaCl₁	Calc-Cem.
	% ι g	64,2	ml	ml	8	g	g
(A)	28	64,2	0	36,9	0	0	0,01
(B)	38	64,2	49,8	0	0	0	0,01
(C)	38	81,1	19,4	30,4	0	0	0,01
(D)	38	81,1	48,4	0	0,210	0	0,01
(E)	48	64,2	63	0	0	0	0,01
(F)	48		63	0	0	0,40	0,01
(G)	38	0	31,2	18,55 (2n-Äthanol-	0,01
				amin-Lösung)

Tabelle II

Lösung

Me-GIu g/100 ml

Salze von

Na g/100 ml Ca g/100 ml

Viskosität 37° cp

D.L. 50 I.V. an Mäusen

0,5 ml/min Iod/kg I Salz/kg

2 ml/min lod/kg Salz/kg

(A) (Jl) (B) (J 2) (C) (D) (E) (J 3)

(I⁷) (G)

(I) Jothalamin

(D Jothalamin

(D (D (D Jothalamin

(D (I)

28 28 38 38 38 38 48 48 48

38

61,6 59,5

0 51,4

52,4

0,40 (CaICl₂) 26,2 (Äthanolami n-Salz)

66,4 63,3 25,7 63 83,6 80 83.6 4,4 4,3 4,4 4,3 8,6 4,4 9,4 8,5 9,4

8,2

8,8 8,25

11,25

12

11,5

13

12

12,1

12,5

19,4

17,5

19,7

20

23,3

21,7

20,9

20

21

26,8

5,5 5,4 7,8 7,2 7,7 10 7,5 7,8 8,75

7,5

15,5

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

1 2 acetylierte Hydroxylgruppe -ohnedie5-Aminogruppe Patentansprüche: zu desacetylieren - wiederherzustellen.

1. 2,4,6-Trijod-3-(N-2-hydroxyäthyl)-carb- Falls eine Salzbildung erwünscht ist, wird die freie amyl-5-acetamino-benzoesäure der Formel Säure (I) in üblicher Weise vorzugsweise in Alkali-

5 bzw. Erdalkalimetallsalze oder in Salze organischer

COOH _Basen ungeführt. Bevorzugt werden die Natnum-

I_n oder Calcium- sowie die Methylglukamin- oder

I — ^N,— ι Äthanolamin-Salze. .

I i! (I) Die erhaltenen Produkte werden in Form ihrer

CH₃CONH ^> J- COHNCH₂CH₂OH _{lo wä}ßrigen Suspensionen oder Lösungen angewankt.