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Verfahren zur Herstellung von stabilen wasserlöslichen Penicillin
-Verbindungen
Die Alkalisalze des Penicillins werden bekanntlich in wäßriger Lösung,
besonders bei Zimmertemperatur und darüber, rasch durch Hydrolyse der Lactambindung
zersetzt, wobei die antibakterielle wirkung verlorengeht. Es wurden deshalb Suspensionen
von Penicillin-Alkalisalzen in Öl oder Salze des Penicillins mit organischen Basen
hergestellt, die in Wasser praktisch unlöslich sind, so daß das Penicillin in wäßriger
Suspension vor dem Angriff der Hydrolyse geschützt ist.
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Es wurde nun gefunden, daß die Alkalisalze oder andere wasserlösliche
Salze des Penicillins in wäßriger Lösung dadurch stabilisiert werden können, daß
man sie mit einem wasserlöslichen 8-Chlortheophyllinat in wäßriger Lösung zweckmäßig
in äquimolekularen Mengen umsetzt. Zum Beispiel zeigt sich diese Stabilität, besonders
auch bei Erwärmung auf Zimmertemperatur und darüber, in dem Umsetzungsprodukt zwischen
einer wäßrigen Lösung des p-Amino-benzoyldiäthylaminoäthanol-8-chlortheophyllinates
und Penicillin-G-Natrium. Das so erhaltene Produkt zeigt in seinem Verhalten wesentliche
Unterschiede gegenüber p-Aminobenzoyldiäthylaminoi thanol-Penicillin. Allgemein
wurde gefunden, daß eine wäßrige Lösung einer molekularäquivalenten Menge eines
8-Chlortheophyllinates, z. B. des Natriumsalzes oder eines anderen Salzes, bei Zugabe
zu einem wasserlöslichen Penicillinsalz, z. B. Penicillin-G-Natrium, dieses bei
37° Dauertemperatur derart vor Inaktivierung schützt, daß 25 Tage nach Ansatz eines
Vergleichsversuchs mit normaler Penicillin-G-Natriumsalzlösung der Hemmeffekt von
I Einheit des geschützten Penicillins gleich ist dem Resteffekt von anfangs IOOOOO
Einheiten einer üblichen Penicillin-G-Natriumsalzlösung (siehe
Tabelle
I); das Penicillin-G-Natrium-»Hoechst« in einer Konzentration von IOOOOO E./ccm
8-Chlortheophyllinatlösung und die zur Kontrolle dienende Penicillin-Vergleichslösung
gleicher Konzentration wurden in Aqua destillata bei einem PH 7 bis 7,I und 37°
aufbewahrt und in regelmäßigen Intervallen ausgetestet.
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Tabelle I Inaktivierung von Penicillin in einer 8-Chlortheophyllinnatriumlösung
im Verhältnis zu Penicillin in Aqua destillata bei 37° C (Auszug)
| Verdünnung Hemmhofdurchmesser in cm |
| auf errechneten |
| E./ccm Versuch Kontrolle |
| o-Wert nach Ansatz der Lösungen |
| 0,1 .......................... 4,2/4,1 4,0/4,0 |
| 0,05 ..................... 3,7/3,9 3,9/4,0 |
| 0,025 ..................... 4,0/3,9 3,8/3,9 |
| 24 Stunden |
| nach Ansatz der Versuche |
| 0,1 ........................ 3,3/3,3 2,3/2,2 |
| 0,05 ...................... 3,3/3,1 2,2/2,2 |
| 0,025 ..................... 2,7/2,7 I,9/I,9 |
| 4 Tage nach Ansatz der Versuche. |
| 0,25 .................. 4,3/4,3 1,3/1,3 |
| 0,1 ................... 4,1/4,0 0 |
| 0,025 ...................... 3,8/3,9 1 |
| 7 Tage nach Ansatz der Versuche |
| 100,0 ....................... - 0 |
| 5,0 .................. - o |
| 2,0 ................ 3,5/3,5 # |
| 0,025 ................. 2,5/2,6 # |
| I4 Tage nach Ansatz der Versuche |
| 50 000,0 ..... # 2,75/2,7 |
| 5 000,0 ..... Spur |
| 1 000,0 0 . . . . - 0 |
| 50,0 ..... 4,3/4,3 - |
| 0,1 ...... 3,5/3,5 - |
| 25 Tage nach Ansatz der Versuche |
| 100 000,0 .... - 2,8/2,8 |
| I, .... 3,0/2,9 - |
| 0,1 .... I,6/I,7 - |
Aus Tabelle I ist zu entnehmen, daß das wasserlösliche Penicillin durch den Zusatz
von 8-Chlortheophyllinat auch bei extremen Temperaturbedingungen in eindeutiger
Weise stabilisiert wird.
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Bei einem Vergleich der Lösung des Adduktes aus 8-Chlortheophyllin-Natrium.
und Penicillin-G-Natrium mit dem Handelspräparat »Aquacillin«, das 75% p-Amino-benzyldiäthylaminoäthanol-penicillin
und 25 % Penicillin-G-Natrium enthält, konnten bei gleichem Penicillin-Einheitsmengenverhältnis
bei 37° C im Verlaufe eines Monats keine signifikanten Unterschiede bezüglich der
Inaktivierung festgestellt werden. Hierbei ist aber zu beachten, daß es sich bei
der Stabilisierung des Penicillins mit 8-Chlortheophyllin um einen Effekt in homogener
Lösung handelt, während das Vergleichsprodukt in Form einer wäßrigen Suspension
vorliegt.
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Die Herstellung von stabilen, homogenen wäßrigen Lösungen der Penicillin-Alkalisalze
ist andererseits aber von großer Bedeutung für die pharmazeutische Praxis, z. B.
bei der Herstellung wäßriger Penicillinsalben. Durch Verwendung von Natriumzitratlösungen
konnten bisher nur Penicillinsalben mit einer Haltbarkeit von etwa 7 Tagen bei Zimmertemperatur
hergestellt werden, während die neuen Produkte eine weit höhere Stabilität besitzen,
die mit jener der wasserunlöslichen Salze des Penicillins mit organischen Basen
gleichwertig ist. Bei der Herstellung des wasserlöslichen Adduktes aus z. B. 8-Chlortheophyllin-Natrium
und Penicillin-G-Natriumsalz ist es nicht notwendig, dieses vor der therapeutischen
Verwendung von Fremdstoffen zu befreien oder es in fester Form zu isolieren. Wenn
die beiden Reaktionskomponenten in größerer Menge und hoher Konzentration eingesetzt
werden, so scheidet sich das Addukt in langen, farblosen Kristallnadeln zusammen
mit dem 8-Chlortheophyllinat ab, dazu ist jedoch ein mehrtägiges Stehen der Lösung
bei Zimmertemperatur oder 37 C erforderlich. Nach dem Abgießen von der Adduktlösung
und achtmaligem Waschen mit Wasser besitzt die Waschflüssigkeit 5 bis 8 (s. Tabelle
2) keine Hemmwirkung mehr, das sedimentierte Addukt jedoch zeigte deutliche Hemmwirkung.
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Die Frage, inwieweit in diesen Kristallen das Penicillin in aktiver
Form vorliegt, wurde in folgender Weise untersucht: 200 000 E. penicillin-G-Natrium-»Hoechst«
wurden mit 2 ccm 8-Chlortheophyllinlösung aufgenommen, zur Ausfällung der Kristalle
6 Tage bei 37° C aufbewahrt und die nach scharfem Zentrifugieren erhaltene überstehende
Flüssigkeit in verschiedenen Verdünnungsstufen mit dem Agardiffusionstest getestet.
Das Sediment mit einem Flüssigkeitsrest von 0,2 bis maximal 0,25 ccm wurde dann
achtmal mit je 5 ccm Aqua dest. gewaschen und die Aktivität der kristallfreien Flüssigkeit
im Lochtest untersucht. Das dann verbleibende Sediment wurde mit 0,5 ccm aufgenommen
und die so erhaltene Suspension im Lochtest auf ihre Aktivität ausgetestet.
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Tabelle 2 Nachweis von aktivem Penicillin in den Kristallbildungen
einer Mischung von 8-Chlortheophyllin und wasserlöslichem Penicillin
| Hemmhofdurchmesser in cm |
| Testläsung |
| (Lochdurchmesser = 1 cm) |
| 200 000 E. Peni- Verdünnung nach errechneten Einheiten |
| cillin in 2 com |
| 8-Chlor- 1,0 0,5 0,1 0,1 0,05 |
| theophyllin 4,1/- 3,8/- 3, 5/ 2,9/- |
| Verdünnungsstufen |
| unver- |
| dünnt 1:10 1:100 - |
| erste Wasch- |
| flüssigkeit... . - 5,o/- 4,5/- - |
| zweite Wasch- |
| flüssigkeit... 4,7/- 4,1/- 3, - |
65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125
| Hemmhofdurchmesser in cm |
| Testlösung (Lochdurchmesser = I cm) |
| 200 000 E. Peni- Verdünnung nach errechneten Einheiten |
| cillin in 2 ccm |
| 1,0 0,5 0,1 0,05 |
| theophylin |
| 4,1/- 3,8 - 3,5/- 2,9/- |
| dritte Wasch- Verdünnungsstufen |
| flüssigkeit 3,5/3,4 2,0/2,1 o 0 |
| vierte Wasch- |
| flüssigkeit ... 1,7/1,7 0 0 - |
| fünfte Wasch- |
| flüssigkeit ... 0 0 0 - |
| sechste Wasch- |
| flüssigkeit ... 0 0 0 - |
| siebente Wasch- |
| flüssigkeit... o i o 0 - |
| achte Wasch- |
| flüssigkeit... o o I - |
| Sed. f 0,5 ccm |
| Aqua dest... 2,2/2,2 2 - - |
Reehnet man mit jeder Spülung der Kristalle eine Verdünnung des gelösten Penicillin-Anteils
von 1 : 20 oder mindestens 1: 10, dann erhält man in der achten Waschflüssgkieit
eine Verdünnung von 1:208 bzw.
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1:108. Dementsprechend konnte auch ab der fünften Kristallwaschung
keine Aktivität mehr nachgewiesen werden (Tabelle 2). Um so beweisender ist dann
die ausgeprägte Aktivität in den verbleibenden Kristallen.
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Pharmakologisch gesehen werden 20 ccm einer 8-Chlortheophyllinlösung
(ausreichend zur Stabilisierung von 2 000 000 IE. Penicillin-G-Natriumsalz) von
Kaninchen ohne Nebenerscheinung nach intravenöser Injektion vertragen. Im Vergleich
dazu zeigen die organischen Basen, die zur Bildung wasserunlöslicher Penicillinsalze
benutzt werden, zuweilen unerwünschte Nebenwirkungen.
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Der beobachtete Schutzeffekt äquimolekularer Mengen eines 8-Chlortheophyllinates,
z. B. der Natriumverbindung, gegen die Hydrolyse der ß-Lactambindung des Penicillins
in wäßriger Lösung ist durch die Bildung eines gut wasserlöslichen Adduktes mittels
Betätigung von Nebenvalenzen zu erklären, ähnlich wie z. B. in anorganischen Komplexsalzen,
deren Bestandteile durch übliche analytische Reaktionen nicht mehr nachweisbar sind.
Eine Schutzwirkung durch Hemmung penicillinabbauender Körperfermente konnte nicht
festgestellt werden.
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Beispiele I a) Herstellung des 8-Chlortheophyllin-Natriumsalzes In
einem Becherglas werden in 100 ccm destilliertem Wasser 8 g (0,2 Mol) Ätznatron
gelöst und 42,8 g (0,2 Mol) 8-chlortheophyllin eigetragen. Nach 15 Minuten Erwärmen
auf dem Wasserbad wird nach 3 Stunden das in dichten farblosen Kristallmassen anfallende
Natrium-8-Chlortheophyllinat abgesaugt, die voluminöse Masse scharf abgepreßt und
mit wenig Wasser gewaschen. Durch Trocknen im Vakuumexsikkator oder im Trockenschrank
bei 800 C kann annähernd die theoretische Ausbeute von 47,4 g erhalten werden. Die
farblose Verbindung ist für die folgende Herstellung des Penicillinadduktes ohne
weitere Reinigung verwendbar, wenn die Reinheit des verwendeten 8-Chlortheophyllins
den Anforderungen der pharmazeutischen Praxis entspricht.
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Die Verbindung ist zu etwa 4°/0 in Wasser löslich, wobei der PH 7,4
beträgt.
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1 b) Herstellung des wasserlöslichen Penicillin-G-Natriumsalz-Adduktes
mit 8-Chlortheophyllin-Natriumsalz 40,15 g 8-Chlortheophyllin-Natriumsalz werden
in 1 1 destilliertem Wasser heiß gelöst und 1,25 g 8-Chlortheophyllin in dieser
Lösung aufgekocht. Von einem geringen Überschuß des 8-Chlortheophyllins wird nach
dem Abkühlen auf Zimmertemperatur abfiltriert, die klare Lösung in Ampullen von
5 ccm Inhalt abgefüllt und in üblicher Weise sterilisiert. Die so hergestellte Stabilisatorlösung
zeigt den pu 7 und kann zur Adduktbildung in wäßriger Lösung verwendet werden, indem
das feste Penicillin-G-Natriumsalz mit der molekularäquivalenten Menge der Lösung
aufgenommen wird.
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Es entsteht so eine farblose, bei größeren Mengen schwachgelbe Lösung,
die alle oben beschriebenen Eigenschaften des Adduktes zeigt.
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Berechnet auf das Molekulargewicht von Penicillin-G-Natriumsalz von
356,38 und die Relation, daß I mg 1666 IE. entspricht, sind bei dem Molekulargewicht
des Natrium-8-Chlortheophyllinates von 236,62 die Konzentrationsverhältnisse der
nach obigem Beispiel hergestellten Stabilisatorlösung so eingestellt, daß 1 ccm
die zu 100 000 IE. Penicillin-G-Naiumsalz äquimolekulare Menge von 40,01 mg 8-Chlortheophyllin-Natrium
enthält. Die so erhaltene Lösung von z. B. 200 000 IE. in 2 ccm Stabilisatorlösung
oder von 500 ooo IE. in 5 ccm Stabilisatorlösung kann nach Belieben noch mit Wasser
verdünnt werden, ohne daß eine Störung der Adduktbildung eintritt. Der einbezogene
geringe Überschuß von 1,5 0/o 8-Chlortheophyllin-Natriumsalz und 8-Chlortheophyllin
schützt die in den Handelspräparaten von Penicillin-G-Natrium üblicherweise enthaltene
Überdosierung von 1,5 0/o.
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2 a) Herstellung des 8-Chlortheo phyllin-Kaliumsalzes 107 g (o,5 Mol)
8-Chlortheophyllin werden mit 28 g (0,5 Mol) Ätzkali in 1050 ccm destilliertem Wasser
heiß gelöst und von Schwebstoffen heiß abgesaugt.
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Aus der abgekühlten Lösung fällt das Kalium-8-Chiortheophyllinat
in farblosen Kristallen aus und kann nach Absaugen und Trocknen bei 80 bis 110°C
mit etwa 75% der theoretischen Ausbeute erhalten werden.
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2b) Herstellung des wasserlöslichen Penicillin-G-Natriumsalz-Adduktes
mit 8-Chlortheophyllin-Kalium 43,23 g 8 - Chlortheophyllin - Kalium werden in 950
ccm destilliertem Wasser heiß gelöst und 1,25 g 8-Chlortheophyllin in der Lösung
aufgekocht. Nach Abkühlen wird von dem Überschuß an 8-Chlortheophyllin abgesaugt
und das Filtrat mit destilliertem Wasser zu 1 1 Gesamtvolumen ergänzt.
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Nach Abfüllen in Ampullen wird sterilisiert.
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I ccm der so hergestellten Lösung enthält 43,23 mg Kalium-8-chlortheophyllinat
und kann 100 000 IE.
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Penicillin-G-Nåtriumsalz stabilisieren. Die Adduktbildung erfolgt
nach Aufnehmen von krist. Penicillin-G-Natriumsalz mit dieser Lösung in den beschriebenen
Konzentrationsverhältnissen.
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Zum Vergleich des Stabilitätsverhaltens des 8-Chlortheophyllin-Natriums
und des 8-Chlortheophyllin-Kalium-Adduktes mit Penicillin-G-Natrium wurden je I
000 000 Penicillin-G-Natriumsalz mit 10 ccm Lösung nach Beispiel 1 b) und mit 10
ccm Lösung nach Beispiel 2-b) aufgenommen. Beide Ansätze wurden hermetisch verschlossen
bei 37° C aufbewahrt und in regelmäßigen Abständen gegen Staph. aureus SG 5 LL im
Lochtestverfahren unter Angabe des Gesamt-Hemmhofdurchmessers (Lochdurchmesser I
i 0,05 cm) in cm ausgetestet. Die erhaltenen Werte wurden in folgender Tabelle 3
geordnet:
| Verdunnungs- 8-Chlortheophyllin- 8-Chlortheophyllin- |
| stufe Kalium Natrium |
| Austestungzunmittelbar nach Ansatz der Versuche |
| 1: 400 000 2,5/2,45 2,5/2,5 |
| 1:1 600 000 1,5/1,5 1,5/1,5 |
| Austestung 8 Tage nach Ansatz der Versuche |
| 1: 10 000 4,1/4,1 4,1/4,05 |
| 1: 100 000 2,8/2,9 2,85/2,9 |
| Austestung 14 Tage nach Ansatz der Versuche |
| 1: 1 000 4,45/4,45 4,5/4,45 |
| 1: 10 000 3,9/3,85 3,85/3,85 |
| Austestung 21 Tage nach Ansatz der Versuche |
| 1: 100 4,75/4,8 4,8/4,75 |
| 1: 1 000 4,3/4,3 4,2/4,3 |
Aus diesem über 3 Wochen laufenden Versuch folgt, daß in der Stabilität der Addukte
kein Unterschied besteht.
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3 a) Herstellung des 8-Chlortheophyllin-Calciumsalzes 0,48 g Calciumoxyd
(CaO) werden mit 2 ccm destilliertem Wasser gelöscht und nach Einbringen von 3,7
g 8-Chlortheophyllin auf ein Gesamtvolumen von 500 ccm mit destilliertem Wasser
aufgefüllt. Nach Erhitzen zum Sieden und Filtration wird die Lösung in 5-ccm-Ampullen
abgefüllt und sterilisiert.
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Da sich das 8-Chlortheophyllin-Calcium bei höheren Konzentrationen
schwer wasserfrei gewinnen läßt, wurde mit der so hergestellten Lösung die Adduktherstellung
vorgenommen.
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3b) Herstellung des Adduktes aus Penicillin-G-Natriumsalz und 8-Chlortheophyllin-Calciumsalz
Die nach 3 a) hergestellte Lösung enthält 4 g 8-Chlortheophyllin-Calcium in 500
ccm Lösung. 5 ccm enthalten 0,040 g und sind 100 000 IE. Penicillin-G-Natrium äquivalent
unter der Voraussetzung, daß 1/2 Mol des zweibasischen Calcium-8-chlortheophyllinates
I Mol Penicillin-G-Natriumsalz entspricht.
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Die Testung des Adduktes, hergestellt aus 200000 IE.
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Penicillin-G-Natriumsalz und 10 ccm der Lösung nach 3 a), zeigte entsprechendes-
Stabilitätsverhalten wie die Addukte nach Beispiel I und 2.
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Beispiele mit Salzen organischer Basen und 8-Chlortheophyllin 4a)
Die Herstellung des Triäthylammonium-8-chlortheophyllinat erfolgt durch Erwärmen
äquimolekularer Mengen Triäthylamin und 8-Chlortheophyllin in Wasser, einem niedrigmolekularen
Alkohol oder Essigester. Die Verbindung bildet farblose Kristalle und ist leicht
wasserlöslich. Pharmakologisch konnte eine verhältnismäßig sehr geringe Toxizität
festgestellt werden; bei einem Purinanteil von 62°/o lag die DL 50 nach subkutaner
Gabe bei 0,4 g/kg Maus im Vergleich zu 0,22 g/kg Maus mit Theophyllin.
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Ferner wurden keine physiologischen Effekte nach größeren Gaben (0,2
g mehrmals täglich) am Menschen festgestellt. Die Verbindung entspricht somit den
Forderungen für eine sinnvolle Anwendbarkeit bei der Herstellung des wasserlöslichen
Adduktes mit Penicillin-G-Natriumsalz.
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4b) Herstellung des Adduktes aus Penicillin-G-Natriumsalz und Triäthylammonium-8-chlortheophyllinat
27, g. Triäthylammonium-8-chlortheophyllinat werden mit destilliertem Wasser zu
einem Gesamtvolumen von 500 ccm in Lösung gebracht. Nach Filtration und Abfüllen
in Ampullen zu 5 ccm wird die Lösung sterilisiert.
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Nach Auflösen von 500 000 IE. Penicillin-G-Natriumsalz in 5 ccm der
Lösung entsteht ein stabiles wasserlösliches Addukt, dessen Verhalten bei 37° C
mit 8-Chlortheophyllin-Natrium (Beispiel I) verglichen wurde. 0,054 g Triäthylammonium-8-chlortheophyllinat
sind molekularäquivalent gegenüber 100 000 IE.
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Penicillin-G-Natriumsalz. ga) Herstellung des p-Aminobenzoesäurediäthyl
aminoäthylester-8-chlortheophyllinates Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt
durch Umsetzung äquimolekularer Mengen p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester
und 8-Chlortheophyllin in einem Lösungsmittel oder durch doppelte Umsetzung äquimolekularer
Mengen des p-Aminobenzoesäureß-diäthylaminoäthylester-hydrochlorides mit einem Alkalisalz
des 8-Chlortheophyllins. Die Verbindung wird in farblosen Kristallen vom Fp. I60
bis 162°C erhalten.
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5 b) Herstellung des Penicillin-G-p-Aminobenzoylß-diäthylaminoäthanols
unter gleichzeitiger Bildung des Penicillin-G-Natrium-Adduktes mit 8-Chlortheophyllin-Natrium
I5,2 g p-aminobenzoestäruediäthylaminoäthylester-8-chlortheophyllinat werden in
50 ccm destilliertem Wasser gelöst filtriert und in 5-ccm-Ampullen abgefüllt. 5
ccm der sterilisierten Lösung enthalten o,I52 g und sind 200 000 IE. Penicillin-G-Natriumsalz
molekularäquivalent.
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Werden 122 mg (200 ooo IE.) Penicillin-G-Natriumsalz mit 3,75 ccm
dieser Lösung aufgenommen, können sich 75 O/o des vorhandenen PeniGillin-G-Natriumsalzes
in das in Wasser schwerlösliche p-Aminobenzoesäureß-diäthylaminoäthylester-Penicillin
umsetzen. Hierbei tritt teilweise Ausfällung ein, gleichzeitig bildet sich
jedoch
aus den Natriumionen des Penicillinsalzes und dem in Lösung vorhandenen 8-Chlortheophyllin
des Natrium-8-chlortheophyllinat. Letzteres reagiert nun seinerseits auch mit dem
als Salz einer organischen Base vorliegenden Penicillin in Lösung unter Adduktbildung.
Nach 12 Stunden Stehen bei 4" C zur möglichst vollständigen Ausfällung des Aminoester-Penicillins
wurde das vorliegende Gemisch aus Aminoester-Penicillin und 8-Chlortheophyllin-Natrium-Addukt
mit Penicillin-G-Natrium in wäßriger Lösung mit einem Handelspräparat verglichen,
das zu 750/0 p -Aminobenzoesäure-fl - diäthylaminoäthylester - Penicillin und zu
25 ovo Penicillin-G-Natriumsalz in einer Gesamtmenge von 200 000 IE. enthält.
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Das Handelsprodukt wurde mit 3,75 ccm destilliertem Wasser aufgenommen
und dann beide Lösungen mit je I,25 ccm Lecithinlösung auf 5 ccm Gesamtvolumen gebracht.
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Die Blutspiegelbestimmungen nach 8, IO, I2 und I4 Stunden nach der
Injektionsverabreichung beider Penicillinzubereitungen zeigten bei je 20 Kaninchen
nach 14 Stunden eine eindeutige Verbesserung des Depoteffektes. Dies ist auf die
Bildung des 8-Chlortheophyllinat-Penicillin-Adduktes zurückzuführen, das noch 14
Stunden nach der Injektion einen als gut zu bezeichnenden therapeutischen Penicillin-Blutspiegel
feststellen läßt.
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Die in den Beispielen erläuterte Erfindung ist nicht auf die Anwendung
der genannten 8-Chlortheophyllinsalze begrenzt, da der Schutzeffekt zweifellos allein
durch das als Anion vorliegende 8-Chlortheophyllin unter Adduktbildung mit diesem
hervorgerufen wird.
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Ebenso ist es als sicher anzunehmen, daß unter Beachtung der Molgewichtsrelationen
auch andere Alkalisalze des Penicillins als Penicillin-G-Natriumsalz unter Komplexbildung
zu Addukten der beschriebenen Art umgesetzt werden. Es sind daher auch geeignete
Salze des Penicillins mit tertiären Aminen oder anderen Alkalimetallen verwendbar,
die hinsichtlich ihrer Löslichkeit brauchbaren Relationen entsprechen.
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Ferner kann das stabile Addukt auch durch Vereinigung einer wäßrigen
Natrium-8-Chlortheophyllinatlösung und einer darin gelösten äquivalenten Alkalimenge
mit einer molekularäquivalenten Lösung von freiem Penicillin in einem organischen
Lösungsmittel nach Ausschütteln in der wäßrigen Phase erhalten werden.