CH620929A5 - - Google Patents

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CH620929A5
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acid
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CH216575A
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Joseph Michael Indelicato
James Michael Greene
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Lilly Co Eli
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines trockenen antibiotischen Präparats, welches zur Herstellung hydrolysebeständiger wässriger Injektionslösungen geeignet ist und das Natriumsalz der 7-(D-2-Formyloxy-2- 45 phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ist.
Das Cephalosporinantibioticum 7-(D-2-Hydroxy-2-phenyl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäüre, das die Formel 50
O H II I CH-C-N^
OH
CH2-S
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COOH CHs hat, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze hiervon sind in 60 US-PS 3 641 021 beschrieben. Dieses äusserst wirksame Anti-bioticum ist in hohem Masse wirksam gegen bakterielle Krankheitserreger, wenn es dem infizierten Warmblüter parenteral verabreicht wird. Das Antibioticum lässt sich jedoch nur schwer in gleich bleibend hochreinem Zustand erhalten 65 und bereitet auch Schwierigkeiten hinsichtlich seines Stabilitätsverhaltens in trockenem Zustand, was alles notwendige Eigenschaften für seine Verwendung in pharmazeutischen und es ist aus US-PS 3 641 021 als Zwischenprodukt zur Herstellung des oben erwähnten Antibioticums bekannt. Aus Gründen der einfacheren Benennung wird dieses Antibioticum im folgenden auch als O-Formylantibioticumsalz bezeichnet.
Das Arzneimittel, das Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phen-yl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carboxylat, das in einer stabilen kristallinen Form hoher Reinheit hergestellt wird, und ein Alkalicarbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat, oder Tris(hydroxymethyl)amino-methan (Trispuffer) enthält, kann zu Einheitsdosierungsfor-men für parenterale Verabreichung formuliert werden.
Die hier betrachteten pharmazeutischen antibiotischen Heilmittel enthalten Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenyl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carboxylat als Wirkstoff. Das Antibioticumsalz erhält man als kristallines Salz in Form eines Anhydrats oder eines Mono- oder Dihydrats, das in trockenem Zustand bei 60° C wenigstens 7 Tage stabil ist. Das Salz löst sich äusserst gut in Wasser, und es bildet in Wasser bei 25° C ohne weiteres 25prozentige Lösungen. Verwendet man zum Auflösen der pharmazeutischen Zubereitung Wasser, dann muss dieses selbstverständlich steril und deionisiert sein.
Das kristalline Salz ist in trockenem Zustand zwar stabil, verdünnte wässrige Lösungen des Salzes mit einem pH-Wert zwischen 7 und 9 werden jedoch in nachteiliger Weise leicht trüb, was mit einer Hydrolyse des Formiatesters verbunden ist. Durch Hydrolyse des Formiatesters bilden sich das Natriumsalz von 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-me-thyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und Ameisensäure. Durch die Bildung der Ameisensäure erniedrigt sich der pH-Wert der Lösung, und bei diesem niedrigeren pH-Wert wird das antibiotische Salz unter einer gewissen Ausfällung der freien Säureform des ursprünglichen Antibioticums, nämlich der 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-33-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure, neutralisiert.
Das Auftreten einer Trübung in wässrigen Lösungen des O-Formylantibioticumsalzes stört und beeinträchtigt die Eignung solcher Lösungen als Pharmazeuticum.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man ein trockenes antibiotisches Präparat her, welches zum Vermischen mit einem Alkalicarbonat oder mit Tris-(hydroxyme-thyl)-aminomethan zwecks Herstellung hydrolysebeständiger
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Injektionslösungen bestimmt ist und das Natriumsalz der 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ist, indem man
(a) freie 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-me-thyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-carbonsäure mit einem Natriumsalz einer organischen Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt, und
(b) das erhaltene Natriumsalz der 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in trockener Form von dem Reaktionsgemisch abtrennt, gegebenenfalls umkristallisiert, und trocknet.
Erfindungsgemäss ist nun das so erhaltene kristalline O-Formylantibioticumsalz (als Anhydrat oder als Mono- oder Dihydrat) zum Vermischen mit einem Alkalicarbonat oder mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan (Trispuffer) bestimmt, im allgemeinen mit 0,1 bis 1,2 Mol des Stabilisators. Das bevorzugte Verhältnis liegt zwischen 0,275 und 1,0 Mol Carbo-nat oder Trispuffer pro Mol O-Formylantibioticumsalz. Die sterilen Formulierungen ergeben nach Lösen in sterilem deionisiertem Wasser klare, farblose Lösungen, die selbst nach 48 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur nicht trüb werden.
Zur Überprüfung werden Lösungen des O-Formylanti-bioticumsalzes in Wasser in verschiedenen Konzentrationen hergestellt. Die Lösungen lässt man bei Raumtemperatur stehen, und sie werden nach bestimmten Zeitspannen untersucht. In der folgenden Tabelle sind die Zeiten aufgeführt, zu denen sich bei den verschiedenen Ansätzen des in Wasser rekonstruierten und bei Raumtemperatur gelagerten O-For-mylantibioticumsalzes entweder eine Trübung, eine Ausfällung oder beides zeigen. Zu Trübung oder Ausfällung kann es in der Probe auch vor dem Zeitpunkt der jeweiligen Prüfung der Lösung gekommen sein.
Ansatz Nr.
Konzentration (Prozent)
Zeit (Stunden)
P-85964
5
24
P-86026
5
4
P-86026
10
22
P-86026
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P-86260
10
22
P-86352
10
22
P-87050
2,5
24
P-87050
5
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P-87050
7,5
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P-87050
10
24
P-87050
1
48
P-87050
20
48
Im Gegensatz zu obigen Ansätzen bleiben Lösungen, die aus dem Arzneimittel O-Formylantibioticumsalz und Na-triumcarbonat hergestellt werden, über eine wesentlich längere Zeitspanne klar und niederschlagsfrei. So zeigen sich beispielsweise bei lprozentigen parenteralen Lösungen des Medikamentes aus dem O-Formylantibioticumsalz und 0,27 Moläquivalent Natriumcarbonat beim Stehen bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von mehreren Tagen bis zu mehreren Wochen weder eine Eintrübung noch eine Ausfällung.
Es wurden zwar auch andere Lösungen des Medikaments mit schwachen Basen, die keine Alkalicarbonate sind (wie Natriumeitrat, einbasisches Natriumphosphat, dibasisches Natriumphosphat), hergestellt, doch blieben diese Lösungen nicht länger trübungs- und ausfällungsfrei, als Lösungen, die das O-Formylantibioticumsalz allein enthalten.
Gemische aus O-Formylantibioticumsalz und Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Tris(hydroxymethyl)aminomethan sind mehrere Tage stabil (d. h. sie werden weder trüb noch kommt es zu Ausfällungen), während sich bei Lösungen, die lediglich das O-Formylantibioticumsalz in der gleichen Konzentration enthalten, eine Trübung oder ein Niederschlag bilden, wenn man sie etwa 4 bis 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt. Erfindungsgemäss geeignete Alkalicarbonate sind beispielsweise Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat und vorzugsweise Natriumcarbonat.
Die Hydrolyse des trockenen Medikaments von O-Formylantibioticumsalz mit verschiedenen Mengen Natriumcarbonat oder mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan (THAM) wurde anhand entsprechender Lösungen untersucht. Die Hydrolyse des O-Formylantibioticumsalzes wurde durch Varian T-60- und HA-Spektrometer überwacht. Das O-Formylantibioticumsalz und 0,90, 0,60 sowie 0,275 Moläquivalente Natriumcarbonat wurden in den entsprechenden Volumina Wasser oder in D2O derart gelöst, dass man unmittelbar vor dem Einsetzen in das Gerät etwa 10 oder 25prozentige Lösungen des Medikaments erhielt. Die prozentuale Hydrolyse wurde aus den integrierten Peakintensitäten berechnet. Das Verschwinden des Formylprotons bei Delta 8,2 und das Auftreten des Formylanionprotons bei Delta 8,5 wurde als Funktion der Zeit überwacht.
Falls THAM als Zusatz verwendet wurde, dann wurde die Hydrolyse durch das Verschwinden des alpha-Phenylmethin-protons des O-Formylantibioticumsalzes und durch das Auftreten des alpha-Phenylmethinprotons des Hydrolyseprodukts 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz ermittelt.
Bei diesem Hydrolysestudium erhielt man folgende Ergebnisse:
Die Hydrolyse der O-Formylgruppe erfolgt rasch, woran sich eine wesentlich langsamere Hydrolysegeschwindigkeit anschliesst. Diese anfänglich hohe Hydrolysegeschwindigkeit ist zur Menge des in der Lösung vorhandenen Natriumcarbo-nats oder THAM proportional.
Das O-Formylantibioticumsalz hydrolisiert bis zu einem Ausmass von etwa 30 % in Gegenwart von 0,28 Moläquivalent Natriumcarbonat rasch in weniger als 5 Minuten, worauf die Hydrolyse wesentlich langsamer abläuft.
Das O-Formylantibioticumsalz allein hydrolysiert in wässriger Lösung wesentlich langsamer, die Hydrolysekurve verläuft jedoch nach oben und ergibt nach 24 Stunden eine Hydrolyse von etwa 10 %•
Trotz der Zunahme des Hydrolysewertes der Natriumcarbonat oder THAM enthaltenden Medikamente kommt es bei den mit diesen Medikamenten hergestellten Lösungen, wenn man sie mehrere Tage bis mehrere Wochen bei Raumtemperatur stehen lässt, zu keiner Eintrübung oder Ausfällung.
Das trockene Arzneimittel aus kristallinem O-Formyl-antibioticumsalz, das etwa 0,275 Moläquivalente Natriumcarbonat (nämlich etwa 5 bis 6 Gewichtsprozent hiervon) enthält, wird aufgrund seines niedrigeren Gehaltes an Natriumionen gegenüber den Medikamenten mit höheren Prozentwerten an Natriumcarbonat bevorzugt. Bei einer Reihe klinischer Situationen sollte man nämlich einen Überschuss von Natrium in parenteralen Formulierungen nach Möglichkeit vermeiden, und dies gilt beispielsweise bei der Behandlung von Patienten mit Herzstörungen.
Die neuen Arzneimittel werden am besten in Einheitsdo-sierungsformen für parenterale Verabreichung eingesetzt. Die trockenen sterilen Medikamente können beispielsweise in Ampullen oder mit Stopfen versehene Phiolen in Einheits-dosierungsformen abgefüllt werden, die 250 mg, 500 mg
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bzw. 1000 mg O-Formylantibioticumsalz pro Einheit enthalten. Zum Gebrauch versetzt man die Ampulle beispielsweise mit 1 ml Wasser, und zieht die klare farblose antibiotische Lösung für eine intramuskuläre Injektion ab. Was vom klinischen Standpunkt her noch wichtiger ist, ist die Tatsache, dass ffian die Einheitsdosierungsformulierung in Wasser lösen und beispielsweise mit einer hypodermatischen Spritze abziehen und anschliessend zur Verabreichung zu einem grossen Volumen einer intravenösen (I. V) Standardlösung geben kann. Nach einer derartigen Verdünnung in einem viel grösseren Volumen der I. V.-Flüssigkeit kommt es durch die er-findungsgemässen Medikamente zu keiner Eintrübung der Zuberèitung. Bei Verdünnung einer konzentrierten wässrigen Lösung von O-Formylantibioticumsalz in solchen I. V.-Lö-sungen tritt dagegen eine störende Eintrübung auf.
Zu intravenös verabreichbaren, normalerweise klinisch verwendeten Standardlösungen, mit denen die erfindungsge-mässen Medikamente verträglich sind, gehören beispielsweise 5prozentige Dextrose U. S. P., isotonische Salzlösungen U. S. P. (0,9 °/o Natriumchlorid U. S. P.), Elektrolytlösungen in 5 o/o Dextrose und ähnliche I. V.-Lösungen.
Das O-Formylantibioticumsalz, nämlich der Wirkstoff der erfindungsgemässen Medikamente, kann in folgender Weise in kristalliner Form hergestellt werden. Man erhitzt D-(—)-Mandelsäure mit überschüssiger 98prozentiger Ameisensäure, wodurch die Hydroxylgruppe formyliert wird und die O-Formylmandelsäure entsteht. Das O-Formylderivat wird anschliessend mit überschüssigem Thionylchlorid erhitzt, wodurch man D-(—)-0-Formylmandeloylchlorid erhält. Das hierbei erhaltene O-Formylmandeloylchlorid verwendet man anschliessend zum Acylieren der 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, und man gelangt so zur 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. Zur Acylierung solubilisiert man zuerst die 7-Amîno-3-ce-phemkernsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthyl-acetat, indem man den Kern in Suspension mit einem Sily-liermittel, wie Monosilylacetamid, umsetzt. Der in Lösung befindliche silylierte 7-Amino-3-cephemkern wird bei etwa 20 bis etwa 25° C mit dem O-Formylmandeloylchlorid acy-liert, worauf man das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und so zur 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure gelangt.
Zur Umwandlung der O-Formylantibioticumsäure in das kristalline Natriumsalz setzt man die O-Formylantibioticumsäure mit einem Natriumsalz einer organischen Sä'ure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels um.
Beim Kühlen fällt das kristalline Salz aus der Aceton-lösung durch Animpfen aus. Das erhaltene Salz wird abfiltriert, gegebenenfalls umkristallisiert und über Nacht im Vakuum bei etwa 40° C getrocknet, wodurch man das Salz in für eine pharmazeutische Verwendung geeigneter kristalliner Form erhält.
Beispiele organischer Lösungsmittel und Natriumsalze organischer Säuren, die sich beim obigen Verfahren verwenden lassen, sind Methanol mit Natriumacetat, Isopropanol und Aceton mit Natrium-2-äthylhexanoat, Dimethylformamid und Aceföhitril mit Natrium-2-äthylhexanoat und trockenes Aceton irijt Natrium-2-äthylhexanoat.
Das auf diese Weise erhaltene kristalline Natriumsalz wird; nach dem Trocknen und vor der Formulierung gesiebt, damit man ein einheitlich grosses kristallines Material erhält. Im Anschluss daran vermischt man das gesiebte O-Formylantibioticumsalz in einem mechanischen Mischer mit dem Alkalicarbonat oder mit Trispuffer, wodurch man die Bulk-trockenformulierung von O-Formylantibioticumsalz und Carbonai oder Trispuffer erhält.
Das Bulkmedikament wird anschliessend in Glasampullen oder mit Stopfen verschliessbare Phiolen zu den jeweiligen Einheitsdosierungsformen eingefüllt.
Bevorzugte Einheitsdosierungsmedikamente enthalten das bevorzugte Alkalicarbonat, nämlich Natriumcarbonat, in einer Konzentration von 5,0 bis 6,0 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des als Wirkstoff verwendeten O-Formylantibioticumsalzes. Folgende Einheitsdosierungsformulierun-gen werden beispielsweise bevorzugt:
Gewicht an Wirkstoff Gewicht an Natriumcarbonat (mg) (mg)
1000 54
500 30
250 14
Die oben angegebenen Prozentmengen an Natriumcarbonat in den Einheitsdosierungsformen sind zwar bevorzugt, zur Herstellung geeigneter Medikamente, die sich nach Verdünnen mit I. V.-Lösungen nicht eintrüben, können jedoch auch Wirkstoffmengen von über 6 Gewichtsprozent verwendet werden. Aus klinischen Überlegungen sollte die Natriumionenkonzentration jedoch, wie bereits erwähnt, oft minimal gehalten werden, so dass ein grosser Überschuss an Natriumcarbonat in den Medikamenten vermieden werden muss.
Die in der Regel bevorzugten Medikamente aus O-Formylantibioticumsalz und Natriumcarbonat können nach Auflösen in Wasser anfänglich einen pH-Wert von etwa 8,9 haben, der rasch auf pH 6,5 bis 7,0 abfallen kann. Der pH-Wert der Lösung bleibt dann normalerweise über mehrere Stunden konstant.
Die in der Regel trockenen Medikamente des O-Formylantibioticumsalzes können in verdünnten wässrigen Lösungen für das O-Formylantibioticumsalz eine gepufferte Umgebung ergeben, wodurch die auf eine Hydrolyse der O-Formylgrup-pe zurückzuführende Eintrübung verhindert werden kann. Nach Verdünnen in einer I. V.-Lösung bleibt daher normalerweise jede ursprüngliche Antibioticumsäure, nämlich 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die durch Hydrolyse der O-Formylgruppe gebildet wird, in Lösung.
Es ist zwar bekannt, dass sich die O-Formylestergruppe des O-Formylantibioticumsalzes unter Bildung des in US-PS 3 641 021 beschriebenen Antibioticums hydrolysieren lässt, doch hemmt dieses O-Formylantibioticumsalz selbst bei Untersuchung in vitro das Wachstum eines breiten Spektrums von Mikroorganismen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den vor den Beispielen stehenden Tabellen zusam-mengefasst. In Tabelle I sind die Minimalinhibierungskonzen-trationen (MIC) des O-Formylantibioticumsalzes gegenüber einer Reihe grampositiver und gramnegativer Bakterien und Fungi angegeben. Die entsprechenden MIC-Werte wurden nach dem Standardagarverdünnungsversuch erhalten. Bei einem weiteren Versuch erwies sich das O-Formylantibioticumsalz zur Inhibierung des Wachstums ausgewählter Bakterien-Klinikisolate im Agarverdünnungstest als wirksam. In Tabelle II sind die MIC-Werte für das O-Formylantibioticumsalz gegenüber verschiedenen Klinikisolaten von Klebsiella pneumoniae angeführt. Äus Tabelle IV gegen die MIC-Werte gegenüber Klinikisolaten von Escherichia coli hervor.
Mit dem O-Formylantibioticumsalz lässt sich ferner das Wachsen penicillinresistenter Stämme von Staphylococcus inhibieren. Gegenüber dem gegen Methicillin resistenten Stamm S. aureus 3130 ergibt sich mit diesem Wirkstoff beispielsweise ein MIC-Wert von 0,13 mg pro ml.
Das O-Formylantibioticumsalz hat nach subkutaner Verabreichung an mit Streptococcus pyogenes C203 infizierte
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Mäuse einen EDgo-Wert von >0,8 rag/kg X 2. Bei mit Escherichia coli EC14 infizierten Mäusen ergibt sich ein EDso-Wert > 8,3 mg/kg X 2.
In Anbetracht der Hydrolyselabilität des O-Formylesters ist es möglich, dass man wenigstens einen Teil der in vitro und in vivo entwickelten antibiotischen Aktivität dem Na-trium-7-(D-2-hydroxy-2-phenyIacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat zuschreiben kann, das entweder durch chemische oder durch enzymati-sche Hydrolyse der O-Formylestergruppe in der Seitenkette des O-Formylantibioticumsalzes entsteht. Diese Möglichkeit wird durch die Bildung des Hydrolyseprodukts während einer Chromatographie des O-Formylantibioticums bekräftigt. Ein Fleck des Chromatogramms entspricht der Stellung des antibiotischen 7 - (D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido) -3 -cephem, das man an einer benachbarten Bahn auf dem gleichen Chro-matogramm laufen lässt. In ähnlicher Weise zeigen Chro-matogramme, die man mit Blutproben laufen lässt, welche man zu verschiedenen Zeitintervallen Mäusen entnimmt, die mit O-Formylantibioticumsalz gespritzt wurden, dass etwa 15 bis 20 Minuten nach der Injektion in der Probe wesentliche Mengen des Antibioticums 7-(D-2-Hydroxy-2-phenyl-acetamido)-3-cephem vorhanden sind. Unabhängig davon, ob die antibiotische Wirksamkeit des O-Formylantibioticumsal-zes dem bekannten Antibioticum 7-(D-2-Hydroxy-2-phenyl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tretrazoI-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure zuzuschreiben ist oder nicht, muss das O-Formylderivat hiervon als etwas Besonderes angesehen werden, da man dieses als reine stabile kristalline Verbindung erhalten kann, die sich zur Herstellung von Einheitsdosie-rungsformulierungen verwenden lässt. Das O-Formylantibioticumsalz ergibt daher eine interessante Alternative zum bekannten Antibioticum.
Das Antibioticum kann durch Injektion einer sterilen wässrigen antibiotischen Lösung intramuskulär verabreicht werden, oder man kann es auch intravenös verabfolgen, wozu man das Antibioticum in Form einer Lösung in einer Standard-I. V.-Lösung verwendet. Das O-Formylantibioticumsalz wird an Menschen oder warmblütige Tiere, die Bakterienträger sind, in nichttoxischer therapeutisch wirksamer antibiotischer Dosis von etwa 50 bis 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die oben beschriebenen Einheitsdosie-rungsformulierungen sind günstige Zubereitungen dieses Antibioticums, die sich beim vorliegenden Verfahren am besten einsetzen lassen.
Wie bei den meisten Behandlungsmethoden, so kann auch hier die Dosis in Abhängigkeit von Bedingungen, wie Art und Schwere der Infektion, Zustand des Patienten und Ansprechen des Individiums auf die jeweilige Wirkstoffdosis, schwanken. Das O-Formylantibioticumsalz kann durch intramuskuläre Injektion drei- bis viermal täglich verabreicht werden, oder man kann es über eine längere Zeitspanne während des Tages durch einen I. V.-Tropfer verabreichen.
Tabelle I
Antimicrobielles Spektrum von Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Testorganismus1 Minimalinhibierungs-
konzentration (mg/ml)
Staphylococcus aureus 3055 < 0,5
Staphylococcus aureus 3074 < 0,5
Streptococcus faecalis X66 4
Proteus morganii PR15 4
Salmonella typhosa SA12 < 0,5
620 929
Tabelle I (Fortsetzung)
Testorganismus1
Minimalinhibierungs-
konzentration (mg/ml)
Klebsiella pneumoniae K214
2
Enterobacter aerogenes EB17
8
Serratia marcescens SE3
>128
Escherichia coli EC14
2
Citrobacter freundii CF17
>128
Pseudomonas aeroginosa X239
>128
Bordetella bronchiseptica 16
16
Salmonella typhimurium
>128
Pseudomonas solanacearum X185
32
Candida tropicalis A17
>128
Trichophyton mentagrophytes 27
>128
Aspergillus flavus E
>128
Ceratocystis ulmi
32
1 Die mit Buchstaben versehene Zahl nach dem Namen der Testorganismen beziehen sich auf spezielle Stämme
Tabelle II
Wirksamkeit von Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenyl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat gegenüber Klebsiella pneumoniae
Testorganismus1
Minimalinhibierungs-
konzentration (mg/ml)
Klebsiella pneumoniae K213
0,5
Klebsiella pneumoniae K214
0,5
Klebsiella pneumoniae K215
0,25
Klebsiella pneumoniae K216
1,0
Klebsiella pneumoniae K220
2,0
Klebsiella pneumoniae K222
0,5
Klebsiella pneumoniae K225
1,0
Klebsiella pneumoniae K226
4,0
Klebsiella pneumoniae K227
4,0
Klebsiella pneumoniae K23
0,25
1 Die mit Buchstaben versehenen Zahlen beziehen sich auf spezielle Stämme.
In Tabelle III sind die MIC-Werte gegenüber Klinikisolaten von Proteus sp. angegeben.
Tabelle III
Wirksamkeit von Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenyl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat gegenüber Proteus sp.
Testorganismus1 Minimalinhibierungs-
konzentration (mg/ml)
Proteus morganii PR1
0,5
Proteus morganii PR15
0,5
Proteus rettgeri PR2
4,0
Proteus rettgeri PR7
0,13
Proteus rettgeri PR9
2,0
Proteus vulgaris PR27
2,0
Proteus vulgaris PR23
1,0
Proteus mirabilis PR3
2
5
5
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30
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6
Tabelle III (Fortsetzung)
Testorganismus1
Min'jmalinhibierungs-konzentration (m/ml)
Proteus mirabilis PR4
0,5
Proteus mirabilis PR5
1,0
Proteus mirabilis PR6
1,0
Proteus mirabilis PR8
1,0
Proteus mirabilis PR10
2,0
Proteus mirabilis PR29
0,5
10
Tabelle IV
Wirksamkeit von Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenyl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxyIat gegenüber Escherichia coli
15
Testorganismus
Minimalinhibierungs-konzentration (mg/ml)
Escherichia coli EC6
2
Escherichia coli EC14
0,25
Escherichia coli EC20
0,5
Escherichia coli EC31
1,0
Escherichia coli EC39
16
Escherichia coli EC50
0,25
25
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung des kristallinen O-Formylantibioticumsalzes und entsprechender wirkstoffhaltiger Medikamente.
30
Beispiel 1
Herstellung von Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacet-amido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
21,6 kg (17,81) 98prozentige Ameisensäure werden mit 1,14 kg (7,5 Mol) D-(—)-Mandelsäure versetzt, und das Reaktionsgemisch erhitzt man dann unter Rühren 4 Stunden auf 70° C. Die überschüssige Ameisensäure wird im Vakuum abgedampft, worauf man den zurückbleibenden Sirup in 6 Liter Benzol löst. Die Lösung wird zweimal mit je 6 Litern Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und mit 1,5 Litern Benzol nachgewaschen, und die dabei erhaltenen Waschlaugen werden zu dem Filtrat gegeben. Das getrocknete Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wodurch man den D-(—)-Mandelsäureformiatester als Sirup erhält. Das Produkt kann aus Cyclohexan umkristallisiert werden, und man erhält so ein bei etwa 55 bis 58° C schmelzendes Material.
Der bei obigem Verfahren als Sirup erhaltene Mandelsäureformiatester wird 2 Stunden zusammen mit 2,9 kg (et-war 1,751) Thionylchlorid bei einer Temperatur von etwa 70° C gerührt. Der Überschuss an Thionylchlorid wird durch Eindampfen entfernt, und die zurückbleibende grüne Lösung destilliert man unter Vakuum. Das Produkt, nämlich O-For-
35
40
45
50
55
mylmandeloylchlorid, geht bei 127 bis 130° C (15 mm) oder bei 108 bis 112° C (7 mm) über.
Spezifische Drehung [alpha] ^5°—175°
Elementaranalyse für C9H7CIO3:
berechnet: C 54,42; H 3,55; Cl 17,85; gefunden: C 54,17; H 3,48; Cl 17,95.
13 Liter Äthylacetat werden mit 851,1 g (2,59 Mol) 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1361 g (10,37 Mol) Monotrimethylsilylacet-amid versetzt, und das erhaltene Gemisch rührt man bei 50° Celsius bis zur Bildung einer klaren Lösung. Die Lösung wird dann auf 20° C gekühlt und derart mit 514 g (2,59 Mol) O-Formylmandeloylchlorid versetzt, dass die Temperatur der Reaktionslösung unter Eiskühlung zwischen etwa 20 und 25° Celsius bleibt. Nach beendeter Mandeloylchloridzugabe wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei etwa Raumtemperatur gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5 Liter Wasser und rührt das verdünnte Gemisch etwa 10 Minuten. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschlaugen werden mit 1,5 Liter Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte gibt man zu der gewaschenen organischen Schicht. Die gesamte organische Lösung wird hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum auf einem Wasserbad mit einer Temperatur von 25° C eingedampft, wodurch man als Produkt 1460 g eines gelben Schaums von7-(D-2-Formyl-oxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhält, das in DMSO etwa über folgende Kernresonanzmaxima verfügt: ô 3,60 (s, 2), ô 3,84 (s, 3), <5 4,28 (s, 2), <5 5,02 (d, 1), ô 5,70 (q, 1), ô 6,15 (s, 1), <5 7,45 (s, 5), ô 8,38 (s, 1) und ô 9,40 (d, 1) und ein
Ultraviolettmaximum in Methanol von etwa E }0/0 180.
1 cm
Das so erhaltene Produkt wird in 5 Litern Aceton gelöst, und die erhaltene Lösung vermischt man mit einer Lösung von 430 g (2,59 Mol) Natrium-2-äthylhexanoat in 5,4 Liter Aceton. Die vereinigten Lösungen werden angeimpft und 1,5 Stunden in einem Eisbad gerührt. Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag von Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenyl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carboxylat wird abfiltriert und mit 5 Litern Aceton gewaschen. Das kristalline Salz wird über Nacht bei 40° C in einem Vakuumschrank getrocknet, und man erhält so 1060 g (80 0/0) eines bei etwa 182 bis 184° C schmelzenden Produkts, dessen weitere Charakterisierung durch magnetische Kernresonanzmaxima (DMSO) etwa folgende Werte ergibt: ô 3,36 (d, 2), ô 3,90 (s, 3), ô 4,35 (d, 2), «3 4,87 (d, 1), Ò 5,56 (q, 1), ô 6,18 (s, 1), <5 7,40 (s, 5), «5 8,35 (s, 1), und ô 9,35 (d, 1) und ein Ultraviolettmaximum in Äthanol von etwa E }"k 208.
1 cm
Wahlweise kann man bei dem soeben beschriebenen Verfahren anstelle des Acetons auch ein l:l-Gemisch aus Aceton und Isopropanol verwenden, wodurch man Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat in 85prozentiger Ausbeute erhält. -

Claims (7)

  1. 620 929
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung eines trockenen antibiotischen Präparats, welches zum Vermischen mit einem Alkali-carbonat oder mitTris-(hydroxymethyl)-aminomethan zwecks Herstellung hydrolysebeständiger wässriger Injektionslösun- 5 gen bestimmt ist und das Natriumsalz der 7-(D-2-Formyloxy-
    2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-
    3-cephem-4-carbonsäure ist, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) freie 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-me- 10 thyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuremit einem Natriumsalz einer organischen Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt, und
    (b) das erhaltene Natriumsalz der 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- 15 cephem-4-carbonsäure in trockener Form von dem Reaktionsgemisch abtrennt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das in Stufe (b) abgetrennte Antibioti-cum-Natriumsalz umkristallisiert und dann trocknet. 20
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Natriumsalz einer organischen Säure Natrium-2-äthylhexanoat verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Aceton ver- 25 wendet.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel ein Gemisch aus Aceton und Isopropanol verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn- 30 zeichnet, dass man als Natriumsalz einer organischen Säure Natrium-2-äthylhexanoat verwendet, als organisches Lösungsmittel Aceton einsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Natriumsalz einer organischen Säure 35 Natrium-2-äthylhexanoat verwendet, als organisches Lösungsmittel ein Gemisch aus Aceton und Isopropanol eingesetzt.
    Formulierungen sind. Zur Herstellung entsprechender Salze und Derivate dieses Antibioticums, die über die gewünschte Reinheit und die gewünschte Trockenstabilität verfügen würden, und die entweder die antibiotische Wirksamkeit der ursprünglich antibiotischen Säure beibehalten oder die ursprünglich antibiotische Säure nach Verabreichung ergeben würden, wurden daher grosse Anstrengungen unternommen.
    Es wurde gefunden, dass sich das O-Formylderivat des Natriumsalzes der antibiotischen Säure, nämlich das Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, als stabile kristalline Verbindung hoher Reinheit herstellen lässt, die sich zur Herstellung von Formulierungen für eine parenterale Verabreichung eignet. Dieses Derivat hat die Formel
    CHa-S
    COO~Na4
    40
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