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Verfahren zur Herstellung eines in Wasser schwerlöslichen Penicillin
V- Salzes Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, in Wasser
schwerlöslichen Salzes von Penicillin V mit einer organischen Base, das besonders
für die orale Applikation in wäßriger Suspension geeignet ist.
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Es ist bekannt, kristalline schwerlösliche Salze des Penicillins
V und anderer verhältnismäßig säurestabiler Penicilline herzustellen, z. B. die
Procainsalze von Mercaptomethylpenicillinen nach dem USA.-Patent 2528175, das Dibenzylaminsalz
von Penicillin V nach dem österreichischen Patent 191546 und das N,N'- Bis - dehydroabiethyl)
- äthylendiaminsalz von Penicillin V nach dem schweizerischen Patent 335804.
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Allgemein gilt eine Wasserlöslichkeit unter 0,4 O/o, insbesondere
zwischen 0,03 und 0,1 O/o, als vorteilhaft für stabile Penicillinsuspensionen. Für
die Resorption des Penicillins im Gastrointestinaltrakt spielt aber nicht nur die
Wasserlöslichkeit, sondern vor allem das Verhalten der Salze im Magen und Darm eine
entscheidende Rolle.
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Nach der allgemein verbreiteten Auffassung wird oral dargereichtes
Penicillin V im Magen kaum resorbiert. Dagegen werden die magensaftlöslichen Penicillinverbindungen
im Magen großenteils zu unwirksamen Verbindungen abgebaut. Das gilt auch, wenngleich
in geringerem Maße, für die verhältnismäßig säurestabilen Verbindungen des Penicillins
V. Um die Wirksamkeit der Präparate zu erhalten, ergibt sich daher als erste Forderung,
magensaftunlösliche Verbindungen des Penicillins V in der Oraltherapie anzuwenden.
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Die Resorption von oral appliziertem Penicillin V erfolgt zum größten
Teil in den oberen Abschnitten des Dünndarms. Voraussetzung hierfür ist, daß die
betreffenden Penicillin V-Verbindungen im Darmsaft gut löslich sind. Gerade im Hinblick
auf diese zweite wesentliche Forderung, die an eine oral applizierbare Penicillinverbindung
gestellt werden muß, sind aber die bisher bekannten Salze verbesserungsbedürftig.
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Deshalb wurde eine Reihe neuer Salze des Penicillins V hergestellt
und ihre Eigenschaften mit denen bekannter Salze verglichen. Um das Verhalten von
Penicillin V-Verbindung gegenüber Magensaft und Darmsaft zu prüfen, wurden zwei
Testmethoden entwickelt, die einen Vergleich der Löslichkeiten verschiedener Salze
in dem jeweiligen Medium erlauben.
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Da im lebenden Organismus Magen- und Darmsäfte individuell nach Menge
und p-Wert stark variieren, wurde mit künstlichem Magen- und Darmsaft gearbeitet,
um vergleichbare Bedingungen zu haben.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung eines schwerlöslichen,
für wäßrige, oral applizierbare Suspensionen geeigneten Penicillin V-Salzes gefunden,
das
dadurch gekennzeichnet ist, daß äquimolare Mengen N-Benzyldehydroabietylamin
mit Penicillin V-Säure bzw. lösliche Salze der beiden Komponenten in an sich bekannter
Weise zu N-Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V-Salz umgesetzt werden.
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Man kann die neue Verbindung entweder durch doppelte Umsetzung aus
einem leicht löslichen Penicillin V-Salz und einem Salz der basischen Komponente
in Wasser oder durch Lösen der freien Base und freien Säure in einem organischen
Lösungsmittel und Verdampfenlassen dieses Lösungsmittels oder auch Ausfällen des
Salzes mit einem Nichtlöser herstellen.
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Das N-Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V-Salz bildet feine farblose
Nädelchen, die sich leicht in Methanol, weniger leicht in Äthanol und Isopropanol
lösen. MethyIenchlorid Iöst das Salz leicht. 1 mg entspricht 818 Einheiten.
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N-Benzyldehydroabietylamin ist z. B. durch Benzylierung von Dehydroabietylamin
in an sich bekannter Weise erhältlich. Das letztgenannte Amin ist ein Bestandteil
eines handelsüblichen Harzamins (»Rosin Amin D« [vgl. »Ullmann, Enzyklopädie der
technischen Chemie«, 1957, Bd. 8, S. 406ff.]).
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Das so hergestellte Penicillin V-Salz zeichnet sich durch besonders
geringe Löslichkeit in Wasser wie in Magensaft aus, während es in Darmsaft wesentlich
besser löslich ist als alle bisher bekannten Penicillin V- Salze.
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Das N-Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V-Salz weist somit von
allen bekannten Penicillin V-Verbindungen die besten Resorptionseigenschaften auf.
In Übereinstimmung damit sind die nach Verabreichung der neuen Verbindung erzielten
Penicillinserumspiegel
höher, schneller einsetzend und länger anhaltend
als bei der Applikation von Penicillin V-Kaliumsalz.
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Im folgenden sind die Ergebnisse der Vergleichsversuche zusammengestellt.
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Löslichkeit in Wasser bei 24°C Tabelle I
| Gramm Salz, |
| Basische Komponente Penicillineinheiten Einheiten |
| Molgewicht gelöst in |
| des Penicillin V-Salzes in 1 mg in 1 ml Lösung |
| 100 ml Wasser |
| N-Benzyl-ß-phenyläthylamin .. .561 1 057 0,09 951 |
| N,N'-Dibenzyläthylendiamin .. . 940 1 260 0,04 504 |
| Dibenzylamin .................. 547 1 085 0,24 2 600 |
| N,N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin 1 296 915 0,01 92 |
| Dehydroabietylamin ........... 635 934 0,012 108 |
| N-Benzyldehydroabietylamin . 725 818 0,0097 80 |
Es ergibt sich, daß das Verfahrensprodukt die geringste Wasserlöslichkeit unter
den angeführten Verbindungen aufweist.
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Löslichkeit in Magensaft bei 37°C Der künstliche Magensaft wurde
folgendermaßen hergestellt: 5 g Pepsin, 1,4 g Natriumchlorid, 0, 5 g
Kaliumchlorid
und 35 ml 1 n-Salzsäure wurden in destilliertem Wasser gelöst und auf 1000 ml aufgefüllt
(pH = 1,75 bis 1,77).
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1 g des betreffenden Penicillinsalzes wurde mit 100 ml künstlichem
Magensaft 1 Stunde bei 37°C gerührt.
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Der nicht gelöste Rückstand wurde abgesaugt, getrocknet und gewogen
und seine Penicillinwirksamkeit bestimmt.
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Tabelle II
| Anteil |
| Einheiten der Pem@@@@ |
| Rückstand V-Einheiten |
| Basische Komponte |
| des Penicillin V-Salzes in Gramm im unlöslichen |
| des unbehandelten des behandelten Rückstand |
| Salzes IE/mg Salzes IE/mg in % |
| N-Benzyl-B-phenyläthylamin... # 0,544 1 057 1 698 87 |
| N,N'-Dibenzyläthylendiamin .. 0,643 1 260 1 665 85 |
| dibenzylamin .......................... 0,536 1 085 1 645 80 |
| N,N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin 1,01 915 856 94 |
| Dehydroabietylamin ............... 0,921 934 908 89,5 |
| N-Benzyldehydroabietylamin ... 0,955 818 814 95 |
Es ergibt sich, daß das Verfahrensprodukt in Magensaft die geringste Löslichkeit
unter den angeführten Verbindungen aufweist.
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Löslichkeit in Darmsaft bei 37°C Ähnlich wie mit künstlichem Magensaft
wurde das Verhalten aller obengenannten Penicillin V-Salze in künstlichem Darm saft
geprüft und festgestellt, wieviel Penicillin V von den einzelnen Salzen an den Darmsaft
abgegeben wird.
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Der künstliche Darmsaft wird folgendermaßen hergestellt: 1, 35 g
primäres Kaliumphosphat, 10, 12 g sekundäres Natriumphosphat, 3,0 g Pankreatin,
1,0 g p-Oxybenzoesäuremethylester werden in destilliertem Wasser gelöst und auf
1000 ml aufgefüllt (pH = 7,4).
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1 g Penicillin V-Salz wurde 1 Stunde mit 100 ml künstlichem Darmsaft
bei 37°C gerührt, dann wurde filtriert und das in Lösung gegangene Penicillin V
untersucht.
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Tabelle III
| Gesamte |
| Einheiten Eingesetzte %-Anteil gelöst, |
| Basische Komponente pH- in Lösung |
| in 1 ml Einheiten berechnet |
| des Penichillin V-Salzes Wert befindliche |
| Darmsaft gesamt auf Einsatz |
| Einheiten |
| N-Benzyl-ß-phenyläthylamin .. .... 7,5 1 915 1 057 000 191
500 18,1 |
| N,N'-Dibenzyläthylendiamin 7, 42 7,42 2 031 1 260 000 203 100
16,1 |
| Dibenzylamin ........................ ........ 7,48 3 592 1
085 000 359 200 33,1 |
| N,N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin 7,25 3 806 915 000
381 600 41,5 |
| Dehydroabietylamin ............ 7,5 964 93 400 96 400 10,4 |
| N-Benzyldehydroabietylamin .. . 7,2 5 064 818 000 506 400 61,9 |
Es ergibt sich, daß das Verfahrensprodukt die höchste Darmsaftlöslichkeit
unter den angeführten Verbindungen aufweist.
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Dieses Verhalten war überraschend. Es war nicht vorauszusehen, daß
das N-Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V-Salz, das in Wasser noch etwas schwerer
löslich ist als das N,N'-Bis-(dehydroabietyl-äthylendiamin, im Darmsaft leichter
löslich ist und damit mehr Penicillin V zur Resorption freigeben kann als andere
in Wasser leichter lösliche Penicillin V-Salze.
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Die Anwendung des N-Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V-Salzes
bedeutet einen Fortschritt in der Therapie mit oralem Penicillin.
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Wegen der geringen Wasserlöslichkeit lassen sich damit sehr gut erhaltbare
wäßrige Suspensionen herstellen, die im Darm gut resorbiert werden. Man erhält hohe
und lange Zeit andauernde Blutspiegel.
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Beispiel 150 g N-Benzyldehydroabietylamin (1 Grammol = 375 g) werden
unter Rühren in 1,45 1 Methanol gelöst und bei 8 bis 10"C 142,8 g Penicillin V-Säure
(1 Grammol = 350 g) eingetragen.
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Zu der klaren Lösung läßt man in 2 Stunden unter Rühren 240 ml destilliertes
Wasser eintropfen. Dabei scheidet sich der größte Teil des Penicillin V-Salzes kristallisiert
aus. Man läßt innerhalb von 20 Stunden noch 2,261 Wasser zulaufen. Dann saugt man
das N-Benzyldehydroabietylamin-Penicillin V-Salz auf einer Nutsche ab, wäscht mit
Wasser nach und trocknet bei Raumtemperatur im Vakuum.
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Die Ausbeute beträgt 285,0 g = 96,3 0/, der berechneten Menge. Die
Untersuchung des Produkts ergab eine Wirksamkeit von 842 IE/mg (berechnet: 818 IE).