DE965637C - Verfahren zur Herstellung von 19-Nortestosteron-17-acylaten und bzw. oder deren 3-Enolacylaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 13. JUNI 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12o GRUPPE 25o4 INTERNAT. KLASSE C 07 c

U 2733 IVb J12 ο

John Claude Babcock, Robert Alan Donia

und Arnold Charles Ott, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von lii-Nortestosteron-iy-acylaten und bzw. oder deren 3-Enolacylaten

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 16. April 1954 an Patentanmeldung bekanntgemadit am 16. Februar 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 29. Mai 1957 Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 15. April 1953 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen icj-Nortestosteron-o^-acylaten und bzw. oder deren 3-Enolacylaten.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 19-N ortestosteron-17-acylate entsprechen - der folgenden allgemeinen Formel

O—Ac
CH₃I

in der Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet. Besonders wichtig sind die Verbindungen, in denen Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit einem und mehr Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Monocarbonsäure dieser Art, bedeutet.

Die neuen io.-Nortestosteron-17-acylate und deren 3-Enolacylate werden durch Acylierung des 19-Nortestosterons mit einem acylierenden Mittel, z. B. einer Säure, einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, dem Ester einer Säure mit einem niedrigmolekularen Alkohol oder mit Keten nach bekannten Verfahren zur Umwandlung einer alkoholischen Oxy- in eine Estergruppe und einer Keto in eine Enolestergruppe erhalten, wobei die Abtrennung und die Reinigung ebenfalls in bekannter Weise durchgeführt werden.

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Die ig-Nortestosteron-i^-acylate können auch durch partielle Hydrolyse der 3-Enolacylate der 19-Nortestosteron-17-acylate erhalten werden.

Führt man die Acylierung in Gegenwart eines basischen Katalysators, z. B. Pyridin, durch, so erhält man im wesentlichen das 19-Nortestosteron-17-acylat, während die Acylierung in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, im wesentlichen zu dem 3-Enolacylat des 19-Nortestosteron-17-acylats führt. Man kann auch in zwei Stufen arbeiten und das i9-Nortestosteron-3-enolacylat anschließend an die in einer ersten Stufe erfolgende Darstellung des ig-Nortestosteron-17-acylats herstellen.

Die ig-Nortestosteron-r^-acylate und deren 3-Enolacylate zeigen hohe und andauernde anabolische Wirksamkeit neben einer geringen androgenen Wirksamkeit. Sie eignen sich ferner für die Reinigung des 19-Nortestosterons, das aus diesen Verbindungen durch Hydrolyse in reiner Form gewonnen werden kann.

Es ist bekannt, daß das Testosteron und dessen Ester sowie gewisse ähnliche Verbindungen außer einer androgenen auch eine hohe anabolische Wirkung besitzen. Die anabolische Wirksamkeit kann durch Erscheinungen wie die Umwandlung von Fett in Protein eine vermehrte Proteinablagerung in den Muskehl, eine Zunahme des Körper- und Organgewichtes oder einen rascheren Skelettwuchs nachgewiesen werden. Eine Anzahl dieser bereits bekannten Verbindungen wurden wegen ihrer anabolischen Wirksamkeit z. B. zur Behandlung von Brustkrebs verwendet, wobei jedoch die damit verbundene, durch die im Verhältnis zur androgenen Wirkung geringe anabolische Wirkung bedingte Vermänn-

lichung einen Nachteil darstellt und ihre Verwendungsmöglichkeit in dieser Hinsicht, besonders bei der Behandlung von Frauen, einschränkt. So muß ζ. Β. das i7-Methyl-5-androsten-3)3₎i7/S-diol, das eines der besten, strukturell mit Testosteron verwandten anabolisch wirksamen und im Handel befindlichen Mittel darstellt, in kleinen Dosierungen verabreicht werden, um androgene Nebenwirkungen zu vermeiden (G ο r d ο η und Mitarb., Journ. Clin. End., Bd. 11, 1951, S. 209; Cancer, Bd. 5, 1952, S. 271).

Die wichtige und im Verhältnis zur androgenen Wirkung hohe anabolische Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist in der nachstehenden Tabelle, in welcher die Ergebnisse von biologischen Versuchen mit den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen und mit Testosteronpropionat als Vergleichsverbindung wiedergegeben werden, kurz zusammengefaßt. Die androgene Wirkung ist in jedem dort beschriebenen Beispiel geringer als die des Testosteronpropionats, während die anabolische Wirkung, mit Ausnahme des 19-Nortestosteron-17-trimethylacetats, größer ist. Diese zuletzt genannte Verbindung, die nur eine geringe oder keine androgene Wirkung zeigt, hat jedoch im Verhältnis zur androgenen Wirksamkeit eine hohe anabolische Wirkung. In jedem Beispiel der genannten Tabelle ist somit das Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirksamkeit im Vergleich zu Testosteronpropionat um ein Mehrfaches größer. Die ungewohnt hohe Wirksamkeit einiger dieser Verbindungen zeigt sich besonders am 17-Propionat und am iy-(ß-Cyclopentylpropionat) des 19-Nortestosterons; von diesen Verbindungen wird zur Erzielung der gleichen anabolischen Wirkung nur etwa die Hälfte der erforderlichen Testosteronpropionatmenge benötigt.

	Verhältnis der Wirksamkeit der	anabolische	Verhältnis ana	Relative
	erfindungsgemäß hergestellten	Wirkung	bolischer zu androgener	Gewichte der
	Verbindungen zu Testosteronpropionat	1,0	Wirksamkeit	erfindungsgemäß
Verbindung		2,6		hergestellten Verbindungen zur Erzielung
	androgene	2,1		der gleichen
	Wirkung	0,2	1,0	anabolischen
	1,0		6,3	Wirkung
Testosteronpropionat (Standardpräparat)	0,4		9,6	1,0
10 Nortestosteron-17-DroDionat	O,2	>9>°	0,4
	<0,02	0,5
i9-Nortest6steron-i7-(/9-cyclopentylpropionat)..		5,5
i9-Nortestosteron-i7-trimethylacetat

Bei diesen Untersuchungen wurde das Verhältnis der Wirksamkeit der geprüften Verbindungen zu Testosteronpropionat nach der Methode von Irwin (Nachtrag zu »Journal of the Royal Statistical Society«, Bd. IV, 1937, Nr. 1, S. 1) aus den Dosisreaktionskurven abgeleitet, wobei man für jede Wirkungsart und jede geprüfte Verbindung eine Kurve aufzeichnet, welche den Grad der Wirksamkeit oder der Reaktion bezüglich der Menge oder der Dosis der bei jedem der verschiedenen Versuche verwendeten Verbindungen aufzeigt. Die hierzu er-

forderlichen experimentellen Ergebnisse werden erhalten, indem man die zu prüfenden Verbindungen in gleich großen täglichen Dosen, die in 0,1 cm³ Baumwollsamenöl enthalten sind, Ratten, die bei einem Körpergewicht von 40 bis 45 g kastriert wurden, vom ersten Tag nach der Kastration an über 21 Tage subkutan verabreicht. Für jede Dosierung und jede Verbindung werden mindestens fünf Ratten verwendet und am Tag nach der letzten Injektion bei der Autopsie, Körpergewicht, Gewicht des Samenbläschens und des Levatorantimuskels* bestimmt,

wobei das Gewicht des Samenbläschens je ioo g Körpergewicht als Index der androgenen und das Gewicht des Levatorantimuskels je ioo g Körpergewicht als Index der anabolischen Wirksamkeit dient.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.

Beispiel ι

ίο Eine Mischung aus 2,5 g 19-Nortestosteron (Birch, Journ.Chem.Soc, Bd. 1950, S. 367), 5 cm³ Pyridin und 1,7 cm³ Propionsäureanhydrid werden etwa 3 Stunden auf etwa 75 ° erwärmt und nach dem Abkühlen 16 Stunden auf Raumtemperatur (zwischen etwa 20 und 30°) gehalten. Nach dem Verdünnen der entstandenen Lösung mit Wasser und Abkühlen auf eine Temperatur unter etwa io° scheidet sich das I9-Nort€stosteron-I7"propionat als ein langsam kristallisierendes Öl aus; Ausbeute 2,85 g oder 95%

so der Theorie. Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus verdünntem Methanol erhält man das i9-Nortestosteron-i7-propionat in Form hellbrauner hexagonaler Plättchen; Ausbeute 2,55 g; Schmelzpunkt 47 bis 48,5°. Weiteres Umkristallisieren aus Isopropyläther liefert 1,1 g des Produktes vom Schmelzpunkt 55 bis 60°; spezifische Drehung [a]²p = + 41⁰ (Chloroform); Ultraviolettabsorption λ_Μαχ 240 ταμ; ε — 16,650.

Analyse: Berechnet für C₂ H₃₀ O₃ C = 76,32, H = 9,15; gefunden C= 76,57, H = 9,45.

Mehrstündiges Erhitzen unter Rückfluß des ig-Nortestosteron-i7-propionats mit Propionsäureanhydrid und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure, unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel, Abkühlen und Verdünnen der entstandenen Lösung mit kaltem Wasser und Abfiltrieren des gebildeten Feststoffes ergibt das 3-Enolpropionat des ig-Nortestosterons-i^-propionats;

F. = 112 bis ii6°; berechnet C = 74,58, H = 8,87, gefunden C = 74,76, H = 8,65; 19-Nortestosteron kann auch in einer einzigen Stufe in das 3-Enolpropionat des i9-Nortestosteron-i7-propionats übergeführt werden, wenn man im vorhergehenden Verfahren an Stelle des ig-Nortestosteron-i^-propionates das 19-Nortestosteron verwendet. Bei Verwendung des entsprechenden Acylierungsmittels erhält man in gleicher Weise weitere 3-Enolacylate des 19-Nortestosteron-17-propionats, z. B. das Acetat-, trimethylacetat oder das -/J-cyclopentylpropionat. Partielle Hydrolyse der ig-Nortestosteron-i^-propionat-s-enolacylate ergibt das i9-Nortestosteron-i7-propionat. Die vollständige Hydrolyse der genannten Verbindungen liefert das reine 19-Nortestosteron.

Beispiel 2

In gleicher Weise, wie im· Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus einer Mischung von 19-Nortestosteron, Essigsäureanhydrid und Pyridin das 19-Nortestosteron-17-acetat. Durch etwa 4stündiges Erhitzen eines Gemisches aus ig-Nortestosteron-r^-acetat, Essigsäureanhydrid und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure, gelöst in Toluol, wird das 3-Enolacetat des i9-Nortestosteron-i7-acetats hergestellt. Verdünnung der entstandenen Lösung mit Wasser und Abkühlung ergibt kristallines 19-Nortestosteroni7-acetat-3-enolacetat. Dieses 3-Enolacetat kann auch direkt aus dem 19-Nortestosteron hergestellt werden, wenn man nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren arbeitet und an Stelle des 19-Nortestosteron-17-acetats das 19-Nortestosteron verwendet. Das 3-Enolacetat des i9-Nortestost-eron-i7-acetats schmilzt bei 152 bis 153⁰; l_max 235,5 πψ; ε 18,950; [α]» = + 24° (Chloroform).

Analyse: Berechnet für C₂₂H₃₀O₄C = 73,71, H = 8,44; gefunden C= 73,73, H = 8,72.

Bei Verwendung anderer Acylierungsmittel erhält man in gleicher Weise weitere 3-Enolacylate des i9-Nortestosteron-i7-acetats, z. B. das /3-cyclopentylpropionat, -trimethylacetat, oder das -propionat. Die vollständige Hydrolyse des ig-Nortestosteron-^-acetats oder von dessen Enolacylaten liefert, sehr reines 19-Nortestosteron.

Beispiel 3

Eine Lösung aus 2,>5 g 19-Nortestosteron in 2,5 cm³ Pyridin und 10 cm³ Methylenchlorid wird unter Stickstoff in einem Eisbad zur Kühlung des Reaktionsgemisches bei etwa 0 bis 10° mit 1,6 cm³ /3-Cyclo- go pentylpropionylchlorid versetzt. Die entstandene Lösung wird etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur (20 bis 30°), dann etwa 16 Stunden in einem Kühlschrank bei etwa o° und schließlich etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die so erhaltene gelbe Lösung wird mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit einer i°/_oigen wäßrigen Nytriumhydroxydlösung, darauf mit verdünnter wäßriger Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Natriumsulfats durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 19-Nortestosteroni7-(/?-cyclopentylpropionat) in Form eines gelblichen Öls, das zur Reinigung an synthetischem Magnesium-Aluminiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen »Florisik) als Adsorptionsmittel und einer Mischung aus Aceton und Petroläther chromatographiert wird. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man die genannte, besonders bevorzugte Verbindung in Form eines zähflüssigen Öls.

Die Ausbeute beträgt 3 g oder 82% der Theorie; Ultraviolettabsorption X_maa = 241 ταμ; ε = 16,125; spezifische Dehnung [a]f = + 42⁰ (Chloroform).

In gleicher Weise erhält man, ausgehend von 19-Nortestosteron, mit dem geeigneten Acylierungsmittel ähnliche i7-(cycloalkylsubstituierte Alkylester) des 19-Nortestosterons, z. B. das 17-Cyclopentylformiat, das -cyclohexylformiat, -cyclopentylacetat, -cyclobutylformiat, -a-cyclopentylpropionat, -cyclohexylacetat, -cyclopropylformiat, -cycloheptylformiat, -^-(methylcyclopentylj-acetat, /?-(Methylcyclopenyl)-propionat, -ß-(dimethylcyclopentyl)-propionat oder das -/J-cyclobutylpropionat. Die Hydrolyse dieser Verbindungen liefert sehr reines 19-Nortestosteron.

In gleicher Weise, wie in den Beispielen I und 2 bei der Herstellung der 3-Enolacylate des 19-Nortestosteron-17-propionats und des 19-Nortestosteron-17-acetats angegeben, werden die 19-Nortestosteron-17 - (cycloalkylsubstituierten Alkylester), wie das i9-Nortestosteron-i7-(|3-cyclopentylpropionat), in die entsprechenden 3-Enolacylate, z. B. das besonders bevorzugte ig-Nortestosteron^-dS-cyclopentylpropionat)-3-enolacetat oder 19-Nortestosteron-17-dö-cyclopentylpropionat)-3-enol-jS-cyclopentylpropionat übergeführt. Weitere Beispiele der 19-Nortestosteron-17 - (ß - cyclopentylpropionat) - 3 - enolacylate sind: das 3-Enol-propionat, -formiat, -butyrat, -isobutyrat, -pentanoat, -Hexanoat, -heptanoat oder das Octanoat.

Beispiel 4

Eine im Eisbad bei 0 bis io° hergestellte Lösung. aus 2,5 g 19-Nortestosteron, 2 cm³ Pyridin, 10 cm³ ao Methylenchlorid und 1,6 cm³ Trimethylacetylchlorid wird etwa 16 Stunden auf Raumtemperatur (20 bis 30°) gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit i°/_oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung, darauf mit 5%iger wäßriger Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Natriumsulfats durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das ig-Nortestosteron-^-trimethylacetat als Öl. Durch Umkristallisieren des Öles aus Heptan erhält man 1,1 g flache Nadeln vom Schmelzpunkt 100 bis 114⁰. Umkristallisieren aus Äther-Petfoläther liefert 0,86 g des Produktes, Schmelzpunkt 109 bis 114⁰. Die Mutterlaugen der beiden KristaUisationen werden vereinigt und über Tonerde chromatographiert. Das Eluat, das durch die aufeinanderfolgende Verwendung von Petroläther-Benzol (1:1), Benzol und Äther in Benzol erhalten wird, wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wodurch man weitere 0,5 g i9-Nortestosteron-i7-trimethylacetat vom Schmelzpunkt 113 bis 117⁰, spezifische Drehung \af* = -\- 43° (Chloroform), Ultraviolettabsorption ^■waa! = 241 ταμ, ε = 16,650 erhält. Der Schmelzpunkt dieses Produktes sinkt auf etwa 92°, wenn es mit 19-Nortestosteron vermischt wird.

Analyse: Berechnet für C₂₃H₃₄O₃ C = 77,05, H = 9,56; gefunden C = 77,08, H = 9,72.

Bei Verwendung anderer geeigneter Acylierungsmittel erhält man, ausgehend von 19-Nortestosteron, in gleicher Weise wie in den Beispielen 1 und 4 angegeben, weitere ähnliche i9-Nortestosteron-i7-acylate, z. B. das -17-formiat (F. = 105 bis iio°; berechnet C = 75,46, H = 8,67; gefunden C = 75,74, H = 8,74), -17-butyrat, -17-isobutyrat (F. = 87 bis 90°; berechnet C = 76,70, H = 9,36; gefunden C = 77,81, H = 9,70), -17-pentanoat, -17-isopentanoat (Öl, berechnet C = 77,08, H = 9,55; gefunden -60 C = 77,81, H = 9,41), -17-acetoxyacetat (wachsartiger fester Körper, berechnet C = 73,71, ,H = 8,44; gefunden C = 73,47, H = 8,43), -17-äthoxyacetat (F = 75 bis 85°), -17-stearat (F. = 49 bis 54⁰; berechnet C = 79,60, H = 11,37; gefunden C = 79,86, H= 11,48), -17-n-heptanoat (Öl), -17-io-undecenoat, 6g -17-glutarat (F. = 203 bis 215⁰J, saures 17-glutarat (F. = 165 bis 174°; berechnet C = 71,1, H = 8,30; gefunden C = 71,51, H = 8,53), -17-trinuoracetat (F. =75 bis 82⁰), -17-chlorformiat (F. =70 bis 85⁰; berechnet C = 67,74, H = 7,48, Cl = 10,53; gefun-.den C = 67,96, H = 7,81, Cl = 10,17), -17-p-trifluoracetamido-phenylacetat (F. = 178 bis 185).

In gleicher Weise, wie im Beispiel 2 für die Herstellung von i9-Nortestosteron-i7-acetat-3-enolacetat und anderen 3-Enolacylaten des 19-Nortestosteron-17-acetats angegeben, werden die 3-Enolacylate des 19 - Nortestosteron -17 - trimethylacetats, z. B. das 19 - Nortestosteron -17 - trimethylacetat - 3 - enolacetat, hergestellt.

80 Beispiel 5

i9-Nortestosteron~i7-phenylacetat. Zu einer eisgekühlten Lösung aus 1,5 g 19-Nortestosteron in 1,5 cm³ wasserfreiem Pyridin und 10 cm³ wasserfreiem Benzol wird innerhalb etwa 2 Minuten unter Rühren eine Lösung aus 0,9 cm³ Phenylacetylchlorid in 5 cm³ wasserfreiem Benzol zugetropft. Das entstehende Gemisch bleibt über Nacht unter Stickstoffatmosphäre stehen und wird dann nacheinander go mit 5°/_oiger kalter Salzsäure, 2,5°/₀iger kalter Natriumhydroxydlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird ein fast farbloses Öl erhalten (Ausbeute 1,95 g). Umkristallisieren aus Petroläther (zwischen 30 bis 6o° siedend) liefert i9-Nortestosteron-i7-phenylacetat in Form weißer Kristalle, F. = 72 bis 76°.

Analyse: Berechnet für C₂₆H₃₂ 0₃£ = 79,55, H = 8,22; _loo gefunden C== 79,74, H = 8,52.

Beispiel 6

19-Nortestosteron-17- (ß-phenylpropionat). Zu einer Lösung aus 2,5 g Nortestosteron in 2,5 cm³ wasserfreiem Pyridin lind 10 cm³ wasserfreiem Benzol wird in gleicher Weise wie im Beispiel 5 eine Lösung aus i,5 cm³ jS-Phenylpropionylchlorid in 5 cm³ wasserfreiem Benzol zugetropft. Die Reaktion wird weiter wie in Beispiel 5 durchgeführt. Das entstandene Öl wird in Methanol umkristallisiert und ergibt i9-Nortestosteron-i7-(/3-phenylpropionat), F. = 91 bis 92,5°.

Weitere Beispiele der erfindungsgemäß erhältlichen ig-Nortestosteron-17-acylate sind das -17-diphenylacetat (glasartige Substanz, berechnet C = 82,01, H = 7,74; gefunden C = 81,95, H = 7,75), das -17-p-Nitrophenylacetat, die 17-Pentenoate, das 17-Acrylat, das 17-Methacrylat, das 17-a-Phenylpropionat oder das 17-ß-Phenylpropionat (F. = 91 bis iao 92,5°) · Die Hydrolyse dieser Acylate liefert reines 19-Nortestosteron. Ein weiteres Beispiel für ein 3-Enolacylat des i9-Nortestosteron-i7-acylats ist das 3-EnoIacetat-i7-phenylacerat. Die partielle Hydrolyse dieser Verbindungen liefert 19-Nortestosteron-17-acylate.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   ι. Verfahren zur Herstellung von 19-Nortestosteron-17-acylaten und bzw. oder deren 3-Enolacylaten, dadurch gekennzeichnet, daß man 19-Nortestosteron in bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel, das den Rest einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure mit einem oder mehreren Kohlenstoffatomen oder den einer araliphatischen Carbonsäure, deren aliphatischer Anteil 2 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel den Rest einer Phenylalkylmonocarbonsäure enthält.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in Gegenwart eines basischen oder eines sauren Katalysators durchführt.

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