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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, pharmazeutisch wertvollen 1-Phthalazonderivates der Formel
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Das Verfahren zur Herstellung des l-Phthalazonderivates der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Acetyl-, Propyl-, Benzoyl-oder 2, 2, 2-Trichloräthoxy- carbonylgruppe bedeutet und X für Halogen steht, mit tert. Butanol in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und anschliessend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat, zur Verbindung der Formel (I) hydrolysiert.
In der belgischen Patentschrift Nr. 787. 139 ist geoffenbart, dass Alkoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-l- phthalazone günstige Wirkungen bei der Behandlung von Blutungen, Thrombose und Atherosklerose haben.
Weitere Erforschungen des Stoffwechsels bei Tieren und klinische Untersuchungen von 7-Äthoxycarbonyl-4- hydroxy-methyl-1-phthalazon ergaben, dass die Verbindung bei Verabreichung an Tier oder Mensch zur entsprechenden 7-Carboxylverbindung metabolisiert wird, so dass die Dauer der biologischen Wirksamkeit der Verbindung relativ kurz ist. Ferner wurde gefunden, dass tert. Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon gegen metabolische Zersetzung beständig ist und im Vergleich zu den entsprechenden geradkettigen Alkoxycarbonylverbindungen verlängerte biologische Wirksamkeit besitzt.
Das tert. Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazonderivat kann nicht erfindungsgemäss nach der in der zitierten Patentschrift beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden, die nachfolgend schematisch
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dargestellt ist.
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Entsprechend diesemHerstellungsverfahren wird die in eine Hydroxymethylgruppe zu überführende Carboxylgruppe in der 4-Stellung zwangsläufig zu einer tert. Butoxycarbonylgruppe verestert, die schliesslich abgespaltet wird. Im Hinblick darauf, dass die kommerzielle Herstellung von tert. Butylester kompliziert und kostspielig ist, ist das in der oben zitierten Patentschrift beschriebene Verfahren wirtschaftlich unvorteilhaft, so weit die Herstellung gemäss obigem Schema (I) betroffen ist.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindung der Formel (I) wirtschaftlicher hergestellt werden kann, indem zuerst nach dem in der genannten Patentschrift beschriebenen Verfahren Äthoxycarbonyl-4-hydroxyme- thyl-1-phthalazon hergestellt wird, das dann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) hydrolysiert und acyliert wird, die dann nach dem erfindungsgemässen Verfahren in ihren tert. Butylester überführt wird.
Bei der Untersuchung von durch Cholesterinfütterung hervorgerufener experimenteller Atherosklerose wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen Atherosklerose sehr wirksam verhüten und Cholesterinablagerungen an den Arterienwänden verhindern ; ihre Wirksamkeit ist etwa dreimal so gross wie jene des entsprechenden Äthoxycarbonylderivats. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ver-
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hervorgerufenen Koagulierbarkeit undÄthoxycarbonylderivats. Das heisst, die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhindern wirksamer sowohl die Verkürzung der Gerinnungszeit des Blutes als auch die durch Adenosindiphosphat hervorgerufene Plättchenaggregation beim Menschen.
Es wurde ausserdem gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen im Hypertonie-Test spontan hypertonischer Ratten eine Senkung und Normalisierung des erhöhten Blutdrucks bewirken, während das entsprechende Äthoxycarbonylderivat keine merkliche Wirkung auf den erhöhten Blutdruck bei Ratten hat.
Diese Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung kann mit ihrer inhibitorischen Wirkung auf die cyclische AMP-Phosphodiesterase zusammenhängen, was in biologischen Tests erläutert wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind daher für die Behandlung hypertonischer, atherosklerotischer und thrombotischer Erkrankungen brauchbar. Sie sind auch potentiell geeignet für die Behandlung von Erkrankungen infolge einer Missfunktion des cyclischen AMP, z. B. Krebs, geistige und nervliche Störungen, Hormonstörungen und Herzversagen.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können aus den in der belgischen Patent-
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phthalazon, Acetylierung mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid und darauffolgender Chlorierung mit
Thionylchlorid das 4-Acetoxymethyl-7-chlorcarbonyl-l-phthalazon entsprechend der Verbindung der allge- meinen Formel (II). Eine vorteilhafte Acylgruppe R in der allgemeinen Formel (II) ist die Acetyl- oder 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonylgruppe.
Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Reaktion zwischen der Verbin- dung der allgemeinen Formel (II) und tert. Butanol in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Verwendung eines Überschusses an absolutem tert, Butanol durchgeführt werden. Der Reaktionsmischung kann vorteilhafterweise ein Katalysator oder Dehydrochlorierungsmittel, z. B. Dimethylanilin, Diäthylanilin, Pyridin, Collidin oder Magnesium zugesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 150 C, insbesondere etwa beim Siedepunkt des tert. Butanol durchgeführt :
Die Acylgruppe der so nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (in) wird durch teilweise Hydrolyse, im allgemeinen mit einem leichten Überschuss an Base, z. B.
Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat nach einem bekannten Verfahren entfernt, und man erhält die Verbindung der Formel (I).
Die Verbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens können leicht auf herkömmliche Weise abgetrennt und gereinigt werden, wie in den folgenden Beispielen gezeigt wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können allein oder in pharmazeutischen Zusammen- setzungen, z. B. Pulvern, Tabletten, Granulaten, Kapseln, Pastillen, Suspensionen oder ändern für die orale Verabreichung geeigneten Formen, sowie Lösungen, Suspensionen oder andern für die parenterale Verabreichung geeigneten Formen verabreicht werden. Die wirksame Menge der Verbindung der Formel (1) kann entsprechend der jeweils beabsichtigten Dosis frei gewählt werden ; sie beträgt aber meist 0, 1 bis 80%, bezogen auf die Gesamtmenge von Träger oder Verdünnungsmittel und Verbindung der Formel (1). Kurz gesagt, kann jede für die Verabreichung in Dosen von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag erforderliche Konzentration gewählt werden.
Der Träger bzw. das Verdünnungsmittel kann eine pharmazeutisch annehmbare Flüssigkeit oder ein Feststoff sein. Der Begriff "Träger" wird hier auch verwendet, um Adjuvantien zu bezeichnen. Beispiele für flüssige Träger sind destilliertes Wasser für die Injektion, isotonische Natriumchloridlösung, Ringeres Lö- sung, Lockers Lösung, Polyäthylenglykol, Äthylalkohol, Propylenglykol, Glycerol und Pflanzenöl. Feste Träger sind z. B. Natriumchlorid, Glucose. Laciose, Stärke, Saccharose, Cetylalkohol, Kakaobutter.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel : Herstellung von 4-Acetoxymethyl-7-tert. butoxycarbonyl-1-phthalazon Eine Mischung von 2 g 4-Acetoxymethyl-7-carboxy-l-phthaIazon und 20 cm3 destilliertem Thionylchlorid wird 3 h unter leichtem Rückfluss bei 70 bis 800C gehalten.
Überschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, und dem Rückstand werden dann 10 cm3 absolutes Benzol zugesetzt. Das Benzol wird wieder unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand, enthaltend das -Acetoxymethyl-7-chlorcarbonyl-1-phthalazon wird in 30 cm3 absolutem tert. Butanol gelöst. Der Lösung werden unter Rühren 2, 2 cm3 Dimethylanilin zugesetzt, und die Mischung wird 30h in wasserfreiem Zustand unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wird mit wässeriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht.
Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel ent- femtDerRückstandwird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 1, 2 g 4-Acetoxymethyl-7-tert. butoxy- carbonyl-l-phthalazon, Fp. 202bis203 C, IR-Spektrum : (KBr, cm" ) 1740, 1720,1660, 1360,1295, 1240, 1160,1120, 1035.
Herstellung von 7-tert. Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon Einer Lösung von 1, 8 g Kaliumhydroxyd 150cm3 Äthanol werden 3,4 g 4-Acetoxymethyl-7-tert. butoxy- carbonyl-1-phthalazon zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Kohlendioxyd gesättigt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Kolbeninhalt wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält 2,8 g 7-tert.
Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon mit den folgenden physikalischen Eigenschaften : Fp. 270 bis 272 C ; IR-Spektrum (KBr, cm¯l) 3500 (breit), 1730,1660, 1370,1310, 1270,1162, 1130, 1030 ; Massenspektrum, m/e 276 (M+), 220,203, 191.