DE1154806B

DE1154806B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1154806B
Application number: DES72890A
Authority: DE
Inventors: Dr Jean-Pierre Bourquin; Dr Jany Renz; Gustav Schwarb
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1960-03-10
Filing date: 1961-03-08
Publication date: 1963-09-26
Also published as: OA00706A; US3084161A; LU39865A1; SE317081B; FR1459716A; ES265481A1; GB932815A; CH390255A; BE601084A; NL123928C

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

INTERNAT. KL. C 07 d

S 72890 IVd/12p

ANMELDETAG; 8. MÄRZ 1961

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 26. SEPTEMBER 1963

Aus der deutschen Patentschrift 1 058 998 ist bekannt, daß man 3-Alkylmercapto-phenthiazinderivate, die in 10-Stellung einen heterocyclisch substituierten Alkylrest, wie den y-N'-Methyl-piperazino-propyirest, besitzen, herstellen kann, indem man ein 3-Alkylmercaptophenthiazin mit einer entsprechenden heterocyclisch substituierten Halogenalkylverbindung in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt.

Es wurde nun gefunden, daß man zu neuen, in ^-Stellung mit einer oxydierten Alkylmercaptogruppe sabstituierten Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I

worin Ri und R₂ niedere Alkylgruppen bedeuten und η für den Wert 1 oder 2 steht, und deren Salzen gelangt, indem man in an sich bekannter Weise ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel II

II

worin Ri die obige Bedeutung besitzt, mit einem Halogenäthylderivat eines heterocyclischen Amins der allgemeinen Formel III

HaI-CH₂-CH₂-

H₂C (CHa)»

- HC CH₂ III

R₂

worin R₂ und η obige Bedeutung besitzen und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, kondensiert und Verfahren zur Herstellung von
Phenthiazinderivaten

Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg und
Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 10. März und 22. Dezember 1960
(Nr. 2690 und Nr. 14294)

Dr. Jany Renz, Dr. Jean-Pierre Bourquin, Basel,

und Gustav Schwarb, Neuallschwil (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

gegebenenfalls die erhaltenen Basen der allgemeinen Formel I durch Säurezusatz in ihre Salze überführt. Die Ausführung des Verfahrens erfolgt so, daß ein 3-Alkylsulfinylphenthiazin der allgemeinen Formel II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, ζ. B. Benzol, Toluol oder Xylol, gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, z. B. Alkalimetalle oder deren Hydroxyde, Amide oder Alkoholate, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriummetall, Natrium-tert.-butylat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt und das Lösungs- mittel unter vermindertem Druck abgedampft; die neuen Substanzen können aber auch aus dem Reaktionsgemisch durch verdünnte Mineralsäuren oder organische Säuren extrahiert und aus der wäßrigen Phase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak ausgeschieden werden. Die Basen können abfiltriert werden, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden oder, wenn sie ölig ausfallen, in Benzol

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oder einem andern mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit werden. Die Basen können durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.

Die nach dem Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen Phenthiazinderivate sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren beständige Salze. Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, wie Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka, und eignen sich deshalb zur Narkosevorbereitung. Sie können außerdem bei allergischen Erkrankungen sowie als Spasmolytica oder Neuroplegica verwendet werden.

Das verfahrensgemäß erhaltene 3-Methylsulfinyl-10 - ψ - N - methylpiperidyl - (T) - äthyl] - phenthiazintartrat (I) wurde mit dem bekannten, im Handel erhältlichen 3 - Methylmercapto -10 - [ß - N - methylpiperidyl-(2')-äthyl]-phenthiazin (II) verglichen.

Versuchsmethoden
A. Hemmung der motorischen Aktivität

Weiße Mäuse werden in einen 20 · 30 cm großen Plexiglaskäfig gebracht, der in seiner Querrichtung zweimal von einem Lichtstrahl durchkreuzt wird. Bei der freien Bewegung der Tiere kommt es zu Unterbrechungen des Lichtstrahls, die mittels eines Photowiderstandes erfaßt und in einem Zählwerk summiert werden. Die pro Zeiteinheit gemessenen Lichtstrahlunterbrechungen gelten dann als Maß der motorischen Aktivität. Die in den Prüfkäfig gebrachten Mäuse suchen anfangs die ihnen ungewohnte Umgebung emsig ab, so daß initial ein hoher Aktivitätsgrad — gewissermaßen eine physiologische Neugier-Erregung — resultiert. Diese erhöhte Aktivität (Anzahl der Lichtstrahlunterbrechungen), die etwa 20 Minuten dauert, wird an Kontrolltieren gemessen und mit derjenigen von Tieren, die 1 Stunde vorher s. c. mit den zu untersuchenden Präparaten vorbehandelt wurden, verglichen. Die Hemmung der motorischen Aktivität wird durch ihren EDso-Wert ausgedrückt, d. h. diejenige Dosis, die die Aktivität der Tiere um 50% reduziert.

B. Dämpfung der durch ß-Phenylisopropylamin verursachten Erregung bei der Maus

Es wird dieselbe Versuchsanordnung wie unter A verwendet. Durch Vorbehandlung mit 2 mg/kg s. c. /J-Phenylisopropylamin werden die Tiere in anhaltenden motorischen Erregungszustand versetzt. Dann wird die Dosis der zu untersuchenden Präparate bestimmt, welche die motorische Aktivität der Mäuse ίο um 50% vermindert (EDso-Hemmung der durch ß-Phenylisopropylamin verursachten Erregung).

C. Hemmung der emotionellen Defakation

bei der Ratte

Wenn Ratten einem intensiven intermittierenden Lichtreiz ausgesetzt werden, so resultiert ein ausgesprochener Angst- und Spannungszustand, der sich besonders deutlich in gesteigerter Kotentleerung, kurzerhand als emotionelle Defäkation bezeichnet, äußert. Neuroplegika hemmen die emotionelle Defäkation, weil sie den Angst- und Spannungszustand des Tieres zu dämpfen vermögen. Die Aktivität der Präparate kann durch den EDso-Wert ausgedrückt werden, d. h. durch die Dosis, die die Zahl der pro Zeiteinheit ausgeschiedenen Fäcesballen um 50% vermindert.

D. Hemmung der emotionellen Mydriasis

bei der Maus

Mäuse werden während 20 Sekunden in einen Käfig gebracht, dessen Boden aus einem elektrisch geladenen Giterrost besteht. Infolge der elektrischen Schockwirkung zeigen die Tiere eine bemerkenswerte Erweiterung der Pupillen; der Pupillendurchmesser ist 2,5mal größer als beim Normaltier (emotionelle Mydriasis). Die zu untersuchenden Präparate wurden den Tieren in verschiedener Dosierung 1 Stunde vor der elektrischen Reizung verabreicht und diejenige Dosis bestimmt, die die emotionelle Mydriasis um 50% reduziert (ED50 emotionelle Mydriasis).

E. Toxizität

Es wurde die mittlere letale Dosis DL50 (d. h. diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere [Kaninchen] ad exitum kommen) nach intravenöser Verabreichung der Präparate bestimmt.

In der folgenden Tabelle sind die Resultate der verschiedenen Versuchsmethoden zusammengestellt.

	Verbindung I EDso mg/kg s. c.	Verbindung II ED50 mg/kg s. c.	I ist x-mal stärker wirksam als II
Hemmung der motorischen Aktivität (Maus) Dämpfung der durch /S-Phenylisopropylamin verursachten Erregung (Maus)	3,6 2,1 0,053 0,7	7,2 3,5 0,32 1,5	2mal ljmal 6mal 2mal
Hemmung der emotionellen Defäkation (Ratte) Hemmung der emotionellen Mydriasis (Maus)	DL50 mg/kg intravenös	DL50 mg/kg intravenös
	20	26
Toxizität (Kaninchen)

Diese Daten zeigen, daß das Verfahrensprodukt (I) in allen Versuchsmethoden stärker wirkt als die Vergleichssubstanz (II). Obwohl sich die Toxizitätswerte nicht wesentlich voneinander unterscheiden, ist das Verfahrensprodukt dem Vergleichspräparat (II) eindeutig überlegen. Die pharmakologische Analyse des Wirkungsspektrums des Verfahrensproduktes hat gezeigt, daß seine therapeutischen erwünschten Wirkungen in Größenordnungen liegen, die für das Verfahrensprodukt einen therapeutischen Index errechnen läßt, der dem der Vergleichssubstanz eindeutig überlegen ist, d. h., zur Erzielung der gleichen therapeutischen Wirkung ist vom Verfahrensprodukt ein kleinerer Bruchteil der toxischen Dosis notwendig als bei der Vergleichssubstanz (II).

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man ein Alkylmercaptophenthiazin der Formel IV

worin Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, acetyliert, das entstandene 3-Alkylmercapto-10-acetyl-phenthiazin mit der äquimolaren Menge Wasserstoffperoxyd oxydiert und anschließend die Acetylgruppe abspaltet.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, sind die Schmelzpunkte korrigiert. Für das Verfahren zur Herstellung der Ausgangssubstanzen wird ein Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

3-Methylsulfinyl-10-[ß-N-methylpiperidyl-(2')-äthyl]-phenthiazin

a) 3-Methylsulfinyl-phenthiazin

10,0 g 3-Methylmercapto-phenthiazin werden mit 17,5 ecm Essigsäureanhydrid während 8 Stunden bei 180⁰C Ölbadtemperatur unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Einengen der Lösung wird der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Das reine 3-Methylmercapto-lO-acetyl-phenthiazin schmilzt bei 89 bis 91⁰C.

Zur Oxydation werden 5,0 g 3-Methylmercapto-10-acetyl-phenthiazin in 50 ecm Äthanol gelöst, bei 120⁰C Ölbadtemperatur unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und während 30 Minuten 1,6 ecm 40%iges Wasserstoffperoxyd hinzugetropft. Man erhitzt 5 Stunden weiter und engt das Reaktionsgemisch nach Zusatz von 50 ecm Wasser ein. Der Rückstand wird in 40 ecm Benzol aufgenommen und die Benzolschicht mit 10 ecm Wasser gewaschen. Nach dem Einengen wird der Rückstand, das rohe 3-Methylsulfinyl-10-acetyl-phenthiazin zur Abspaltung der Acetylgruppe in 55 ecm 90%igem Methanol gelöst und nach Zugabe von 2,9 g Kaliumcarbonat während 2 Stunden bei 12O⁰C Ölbadtemperatur unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 50 ecm Chloroform aufgenommen, die Chloroformschicht mit insgesamt 25 ecm Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach zweimaligem Kristallisieren des Rückstands aus je 50 ecm Äthanol erhält man das analysenreine, als Ausgangssubstanz dienende 3-Methylsulfinyl-phenthiazin (F. 193 bis 195° C).

b) 3-Methylsulfmyl-10-^-N-methylpiperidyl-(2')-äthyl]-phenthiazin-tartrat

Ein Gemisch von 10,0 g 3-Methylsulfinyl-phenthiazin (F. 193 bis 195°C), 6,1 g feinpulverisiertem Natriumhydroxyd und 125 ecm Toluol wird unter

ίο Rühren bei 150° C Ölbadtemperatur während 1 Stunde mit einem Wasserabscheider unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Sieden zu unterbrechen, läßt man während 1 Stunde eine Lösung von 7,0 g 2-[N-Methylpiperidyl-(2')]-l-chloräthan (Kp.io 84°C) in 10 ecm Toluol zutropfen und erhitzt anschließend noch 3 Stunden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zuerst dreimal mit je 25 ecm Wasser ausgewaschen und dann mit 75 ecm 15°/oiger wäßriger Weinsäurelösung extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird mit 25 ecm Benzol ausgeschüttelt, mit 20 ecm konzentrierter Natronlauge bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion versetzt und die ausgeschiedene ölige Base in insgesamt 150 ecm Benzol aufgenommen. Nach dem Waschen der Benzolschicht mit 50 ecm Wasser wird diese über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, dann zur teilweisen Entfärbung über 10 g Aluminiumoxyd etwa IV2 Stunden stehengelassen, erneut abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die als Rückstand erhaltene ölige Base wird direkt in das Tartrat übergeführt. Eine auf 0⁰C gekühlte Lösung von 6,50 g der freien Base in 100 ecm Essigsäureäthylester wird unter gutem Umschütteln zu einer eiskalten Lösung von 2,66 g Weinsäure in 410 ecm Essigsäureäthylester hinzugegossen. Das dabei ausfallende analysenreine Tartrat des 3-Methylsulfinyl -10 - [ß'- N - methylpiperidyl - (2') - äthyl] - phenthiazine hat einen Schmelzpunkt von 115 bis 120⁰C (Schaum); es sintert ab 8O⁰C.

Beispiel 2

3-Methylsulfmyl-10-|j9-N-methylpyrrolidyl-(2')-äthyl]-phenthiazin-tartrat

Ein Gemisch von 10,0 g 3-Methylsulfinyl-phenthiazin (F. 193 bis 195°C), 6,1 g feinpulverisiertem Natriumhydroxyd und 125 ecm Toluol wird unter Rühren bei 150 ⁰C Ölbadtemperatur während 1 Stunde mit einem Wasserabscheider unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ohne das Sieden zu unterbrechen, läßt man während 1 Stunde eine Lösung von 6,35 g 2-[N-Methylpyrrolidyl-(2')]-l-chloräthan(Kp.i₃65⁰C) in 10 ecm Toluol zutropfen und erhitzt anschließend noch 3 Stunden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zuerst dreimal mit je 25 ecm Wasser ausgewaschen und dann mit 75 ecm 15%iger wäßriger Weinsäurelösung extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird mit 25 ecm Benzol ausgeschüttelt, mit 20 ecm konzentrierter Natronlauge bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion versetzt und die ausgeschliedene ölige Base in insgesamt 150 ecm Benzol aufgenommen. Nach dem Waschen der Benzolschicht mit 50 ecm Wasser wird diese über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.

Zur Reinigung werden 14 g der rohen Base an einer Säule mit 420 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Base wird in 65 ecm Benzol gelöst und auf die Säule gebracht. Nach dem Waschen der Säule mit

500 ecm Benzol und dann mit 750 ecm Benzol—Methanol (0,5 Volumprozent Methanol) wird die Substanz mit insgesamt 750 ecm Benzol—Methanol (1 Volumprozent Methanol) eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und die als Rückstand erhaltene ölige Base direkt in das Tartrat übergeführt. Eine auf O⁰C gekühlte Lösung von 10,66 g der freien Base in 150 ecm Essigsäureäthylester wird unter gutem Umschütteln zu einer eiskalten Lösung von 4,27 g Weinsäure in 900 ecm Essigsäureäthylester gegossen. Das dabei ausfallende analysenreine Tartrat des 3-Methylsulnnyl-lO-jjS-N-methylpyrrolidyl-(2')-äthyl]-phenthiazins hat einem Schmelzpunkt von 105 bis 108⁰C (Schaum); es sintert ab 85°C.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I

und η für den Wert 1 oder 2 steht, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel II

S-Ri

mit einem /S-Halogenäthylderivat eines heterocyclischen Amins der allgemeinen Formel III

H₂C (CH₂V

Hai — CH₂ — CH₂ — HC CH₂ III

I
R₂

worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen der allgemeinen Formel I durch Säurezusatz in ihre Salze überführt.

worin Ri und R₂ niedere Alkylgruppen bedeuten In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 058 998;
»Chemical abstracts«, Bd. 53, 1959, Sp. 20 575 f.