DE940059C

DE940059C - Verfahren zur Herstellung von Infusionspraeparaten zur Kreislaufauffuellung

Info

Publication number: DE940059C
Application number: DEB24686A
Authority: DE
Inventors: Martin Gude; Hermann E Schultze
Original assignee: Behringwerke AG
Current assignee: Siemens Healthcare Diagnostics GmbH Germany
Priority date: 1953-03-12
Filing date: 1953-03-12
Publication date: 1956-03-08

Description

Verfahren zur Herstellung von Infusionspräparaten zur Kreislaufauffüllung Bisher stehen für die Kreislaufauffüllung im Rahmen der modernen Operations- und Unfallchirurgie außer Transfusionsblut oder Blutkonserven an eiweißhaltigen Infusionslösungen das menschliche Plasma und seine Derivate und an kohlehydraffialtigen Ersatzlösungen das partiell hydrolysierte Dextran zur Verfügung.
Da menschliches Plasma oder Serum meist nur unter erheblichem Kostenaufwand und keineswegs in unbegrenzten Mengen erhältlich ist, andererseits das in beliebiger Menge zugängliche partiell hydrolysierte Dextran zwar die kolloidosmotische Funktion der Plasmaeiweißkörper, nicht aber deren Stoffwechsel- und Transportfunktion zu übernehmen vermag, lag es nahe, menschliches Plasmaeiweiß mit partiell hydrolysiertem Dextran zu kombinieren. Durch das so ermöglichte gleichzeitige Angebot von lebenswichtigen Proteinen und verwertbarem Kohlehydrat war nicht nur eine besonder günstige Beeinflussung des in ECrankheitsfällen nach chirurgischen Eingriffen oder Verbrennungen stark reduzierten bzw. fehlgesteuerten Stoffwechsels zu erwarten, sondern infolge der gefäß ab di chtenden Wirkung des partiell hydrolysierten Dextrans auch ein protrahierter hydrodynamischer Effekt. Obgleich von partiell hydrolysiertem Dextran infolge seines hohen Gehaltes an hydrophilen Gruppen eine Förderung der Löslich- keit der Plasmaproteine anzunehmen war, zeigte es sich, daß es nicht möglich ist, durch einfaches Vermischen von Plasma oder Serum mit einer Lösung von partiell hydrolysiertem Dextran eine lösungsstabile Infusionsflüssigkeit zu erhalten, wie sie den praktischen Bedürfnissen entspricht. Wider Erwarten traten nach Zusatz einer Lösung von partiell hydrolysiertem Dextran zu einer in flüssiger Form klar bleibenden Serumkonserve schon nach relativ kurzer Lagerzeit bei mittleren Temperaturgraden Ausfällungen auf, die eine praktische Anwendung unmöglich machen.
Es wurde nun gefunden, daß man Infusionspräparate zur Kreislaufauffüllung herstellen kann, wenn man aus - menschlichem Plasma die Fibrinogen-Globulinfraktion bzw. aus beliebigen fibrinogenfreien, eiweißhaltigen menschlichen Körperflüssigkeiten die Globuline in bekannter Weise entfernt, die in ebenfalls bekannter Weise gereinigte Albumin enthaltende Hauptfraktion, gegebenenfalls nach Konzentration, mit einer Lösung von partiell hydrolysiertem Dextran mischt, wobei man vor oder nach Zugabe der Lösung partiell hydrolysierten Dextran mit Kochsalz in physiologischer Menge versetzen, auf neutrale Reaktion einstellen und durch Filtration entkeimen kann, dann abfüllt und die so gewonnenen Konserven nach mehrstündigem Erhitzen auf 50 bis 700 in flüssigem Zustand verausgabt oder in ein leichtlösliches Trockenprodukt überführt. Die so erhaltenen Präparate bleiben klär und sind jederzeit einsetzbar.
Das Verfahren nach der Erfindung beruht also darauf, daß man zunächst aus Plasma oder Serum in bekannter Weise Fibrinogen und Globuline durch Ausfällen abscheidet und die im Filtrat oder Zentrifugat verbleibende Hauptfraktion des Plasmas oder Serums, die hauptsächlich aus Albumin besteht, nach Entfernung des Fällungsmittels und gegebenenfalls nach Konzentration mit einer Lösung von partiell hydrolysiertem Dextran versetzt.
Mit der Entfernung des Fibrinogens und der Globuline werden gieichzeitig die Isoagglutinine beseitigt. Außerdem vermindert die Ausfällung der als »Virusfänger« bekannten Fibrinogen-Globulinfraktion die Gefahr der Übertragung von Serumhepatitis durch das Verfahrensendprodukt, das zudem bei höheren Temperaturgraden sterilisiert werden kann als bei Anwesenheit von Fibrinogen oder Globulin. Die Albumin enthaltende Haupt fraktion kann vor oder nach dem Vermischen mit einer Lösung von partiell hydrolysiertem Dextran mit Kochsalz in physiologischer Menge versetzt und/oder auf neutrale Reaktion eingestellt und durch Filtration entkeimt werden.
Da sich die hauptsächlich aus Serumalbumin bestehende Hauptfraktion des menschlichen Plasmas ohne Beeinträchtigung der Lösungsstabilität in beliebigem Mengenverhältnis mit partiell hydrolysiertem Dextran vermischen läßt, ermöglicht das Verfahren gemäß der Erfindung die Herstellung von Lösungen sowohl eiweiß reicher wie eiweißarmer Dextranhydrolysate. Es liefert eine Infusoinskonserve, die für die Kreislaufauffüllung (Schockbekämpfung) wie für die Behandlung von Hypalbuminämien (z. B. nach Operationen und Verbrennungen oder bei Infektionen und Organschäden) besonders geeignet ist, zumal sie frei von jeder Art von Mikroorganismen und Blutkörperagglutininen ist.
Das Verfahren wird an einem Beispiel für Plasma erläutert, ist aber auch für Serum, Retroplacentarserum oder beliebige eiweißhaltige menschliche Körperflüssigkeiten anwendbar.
Beispiel IO 1 steril gewonnenes citrathalfiges Venenblut werden durch Zentrifugieren von den Formelementen befreit und nach Verdünnen mit 5,5 1 Wasser langsam mit 12,7 1 gesättigter Ammoniumsulfatlösung von p, 8,o versetzt. Der entstandene Niederschlag, der ein Viertel der Plasmaproteine enthält und aus Globulinen und Fibrinogen besteht, wird abfiltriert, die das gesamte Albumin enthaltende Hauptfraktion der Plasmaeiweißkörper durch Zugabe von festem Ammonsulfat bis zur Sättigung ausgeschieden. Sie wird auf der Nutsche gesammelt, die Salzlösung weitestgehend abgesaugt und die Fällung in sterilem, pyrogenfreiem Wasser gelöst. Nach Entfernung von anhaftendem Ammonsulfat durch Dialyse wird die Hauptfraktion mit o,85 O/o Na C1 versetzt, mit Na H C 03 auf etwa neütrale Reaktion eingestellt und durch Filtration entkeimt. Das IO O/o menschliches Eiweiß enthaltendeFiltrat wird mit dem gleichen Volumen einer 6,60/obigen sterilen Lösung partiell hydrolysierten Dextrans versetzt. Die klare Mischung -enthält dann 5 54/o Eiweiß und besitzt den gleichen kolloidosmotischen Druck wie Blut. Sie wird in Infusionsgefäße abgefüllt und in diesen IO Stunden bei 600 nachsterilisiert. Gegebenenfalls kann das Protein-Dextranhydrolysat-Gemisch auch in geeigneten Behältern eingefroren, im Hochvakuum getrocknet und im Bedarfsfall in sterilem Wasser gelöst werden.
An Stelle von Ammonsulfat kann die Entfernung der Fibrinogen-Globulinfraktion auch mit Athylalkohol in einer Milieukonzentration von 400/ei bei - O, einer. Ionenstärke von o,og und einem pH-Wert von etwa 6,o herbeigeführt werden, worauf die Hauptfraktion durch Ansäuern auf pn 4,8 abgeschieden wird und durch Dialyse oder Gefriertrocknung von Alkoholresten befreit und wie oben mit der jeweils gewünschten Menge einer Lösung von partiell hydrolysiertem Dextran versetzt werden kann.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Infusionspräparaten für die Kreislaufauffüllung, dadurch gekennzeichnet, daß man aus menschlichemPlasma die Fibrinogen-Globulinfraktion bzw. aus beliebigen fibrinogenfreien, eiweißhaltigen menschlichen Körperflüssigkeiten die Globuline in bekannter Weise - entfernt, die in ebenfalls bekannter Weise gereinigte Albumin enthaltende Hauptfraktion, gegebenenfalls nach Konzentration mit einer Lösung von partiell hydrolysiertem Dextran mischt, wobei man vor oder nach Zugabe der genannten Lösung mit Kochsalz in physiologischer Menge versetzen, auf neutrale Reaktion einstellen und durch Fittration entkeimen kann, dann abfüllt und die so gewonnenen Konserven nach mehrstündigem Erhitzen auf 50 bis 700 C in flüssigem Zustand verausgabt oder in ein leicht lösliches Trockenprodukt überführt.