DE842344B - Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-morphinan, seinen Oxy- und Alkoxyderivaten und deren Salzen - Google Patents

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 15. SEPTEMBER 1952

p 53142 IVc j 12p D

Dr. Rudolf Grewe, Kiel

ist als Erfinder genannt worden

Dr. Rudolf Grewe, Kiel

Es hat sich gezeigt, daß man, ausgehend von

5, 6, 7,8-Tetrahydro-isochinolin, nach einem Verfahren gemäß nachstehender (Seite 2) Formelübersicht zu N-Methyl-morphinan, seinen Oxy- und Alkoxyderivaten und deren Salzen gelangen kann:

Durch Umsetzung von 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-isochinolin (I) mit Natriumamid erhält man das i-Amino-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (II). In letzterer Verbindung wird dann die Aminogruppe in an sich bekannter Weise durch Brom ersetzt. Das so erhaltene i-Brom-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (III) ist eine sehr schwache Base. Man setzt es, zweckmäßig in Äther gelöst und bei tiefer Temperatur, z.B.—35⁰, mit einer Ätherlösung von Alkyl-Lithium, z. B. Butyl-Lithium, um, wobei das Brom durch Lithium erse.zt wird. Die erhaltene metallorganische Verbindung (IV) setzt man mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (V) um, wobei sich ein 1-(a-Oxybenzyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin der Formel (VI) bildet. Dieses wird auf einem der folgenden Wege zu dem ao entsprechenden i-Benzyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin der Formel (IX) umgewandelt:

a) Ein Carbinol (VI) wird z. B. mit Bromwasserstoffsäure zum i-(a-Brombenzyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (VIII) bromiert und mit Zinkstaub zu der »5 Benzylbase (IX) reduziert;

b) ein Carbinol (VI) wird in Tetralin mit Palladium-Kohle erhitzt, wobei es durch Disproportionierung in gleiche Teile von i-Benzoyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin der Formel (VII) und i-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin (IX) übergeht. Das Gemisch von (VII) und (IX) wird anschließend nach Clemmensen

mit Zink und Salzsäure reduziert, wobei die einheitliche Benzylbase (IX) gewonnen wird.

c) ein Carbinol (VI) wird z. B. mit Kaliumpermanganat zum entsprechenden i-Benzoyl-5, 6, 7, 8-tetra-

5 hydro-isochinolin der Formel (VII) oxydiert und dieses mit Zink nach Clemmensen zur Verbindung (IX) reduziert ;

d) ein Carbinol der Formel (VI) wird durch Reduktion mit Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor in

ίο das entsprechende i-Benzyl-5, 6, 7, 8-tetiahydro-isochinolin (IX) übergeführt.

Ein i-Benzyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochmolin der allgemeinen Formel (IX) gibt mit Methylhalogeniden kristallisierte Halogenmethylate der Formel (X), welche dann durch katalytische Hydiierung, am vorteilhaftesten in Gegenwart von Alkali und einer kleinen Menge Jod, in das entsprechende i-Benzyl-2-methyl-I» ². 3» 4» 5. 6, 7, 8-octahydro-isochinolin der allgemeinen Formel (XI) übergehen. Ein i-Benzyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydro-isochinolin der Formel (XI) wird durch saure cyclisierende Mittel, wie z. B. Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und SaIz-

+ OHC-

-R₁

N H,

(I)

(Π)

CHOH

CO

Br

(III)

CHBr Li

(IV)

Zn

1
N

CH,

(V)

¹³ CH₉

Hl-

— R,

!' R

(VI)

(VII)

R,

(VIIT)

+ 0

+ HBr + Zn

R₁

(IX)

j — R,

2H₂

-χ/N-CH₃

CH,

Pt

'— R,

N-CH,

N-CH,

-> R₁-

R.,

(XII)

R₂-R₁- N-CH,

N-CH,

■ ν

(XI) (XIII)

R₁ und R₂ = —Η, —OH oder —ΟAlkyl. HIg = -Cl, —Br odtr —J.

säure, in die entsprechenden N-Methyl-morphinane (XII) und (XIII) übergeführt.

Die nach diesem Verfahren hergestellten N-Methylmorphinane bzw. ihre Salze sind analgetisch wirkende

Produkte. ^, . . ,

Beispiel ι

i-Amino-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (II)
^τ5° g 5. 6, 7, 8-Tetrahydro-isochinolin (I), 225 g Dimethylanilin und 150 g feingepulvertes Natriumamid werden in einem Weithalskolben, der mit Rührer und Luftkühler versehen ist, im ölbad 10 bis 15 Stunden auf 140 bis 150⁰ erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird zerkleinert und durch Zugabe von viel Eis zerlegt. Man trennt das ölige Basengemisch ab, äthert die wäßrige Schicht zweimal aus, vereinigt die ätherischen Auszüge mit der Hauptmenge und wäscht mit Wasser. Die ätherische Lösung wird vom Äther befreit und im Vakuum bei 12 mm destilliert. Im Vorlauf geht zuerst etwas Wasser, dann bei 75 bis 85° die Hauptmenge des Dimethylanilins und anschließend bis 130° das restliche Dimethylanilin zusammen mit unverändertem Ausgangsmaterial über. Dann wird im Vakuum einer ölpumpe unter Verwendung eines weiten Luftkühlers in flottem Tempo destilliert; Sdp. 120 bis 121°/0,45 mm. Das farblose Destillat kristallisiert in der Vorlage sofort aus.

Das Amin ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln leicht löslich; zum Umkristallisieren eignet sich Petroläther; farblose Nadeln vom Schmp. 8i°.

Die Base liefert ein kristallisiertes Hydrochlorid vom Schmp. 228⁰ (aus Alkohol-Äther), ein Hydrobromid vom Schmp. 182⁰ (aus Alkohol-Äther) und ein Pikrat vom Schmp. 269⁰ (aus Aceton).

i-Brom-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (III)

In einem Dreihalsrundkolben mit Rührer und Thermometer werden 175 ecm Bromwasserstoffsäure (d = 1,49) auf —5° gekühlt und 40 g des obigen Amins portionsweise eingetragen. Nach erfolgter Lösung wird die Temperatur auf—io° eingestellt und 36 ecm Brom in 15 Minuten unter heftigem Rühren eingetropft. Die Temperatur wird weiter auf —10° gehalten und innerhalb von 20 Minuten 50 g feingepulvertes Natriumnitrit in kleinen Portionen zugefügt. Die Temperatur bleibt zunächst zwischen —10 und—5°, sie steigt aber alsbald trotz Außenkühlung auf über o° an; gleichzeitig wird lebhaft Stickstoff abgespalten. Nach etwa 1 Stunde ist die Reaktion beendet. Man macht mit einer vorgekühlten Lösung von 160 g Natriumhydroxyd in 200 ecm Wasser alkalisch und äthert aus, sobald die Lösung hellgelb und das in ihr verteilte kristalline Material farblos geworden ist. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert: gelbes,

in der Vorlage langsam erstarrendes öl vom Sdp. 127⁰/ 0,75 mm (52 g). Zur Reinigung wird in 80 ecm Petroläther gelöst und durch starke Kühlung zur Kristallisation gebracht: Schmp. 48°.

Der Monobromkörper ist eine sehr schwache Base, die sich aus saurer Lösung mit Äther ausschütteln läßt. Sie ist in allen organischen Lösungsmitteln leicht löslich, in Wasser unlöslich.

Das Pikrat (aus Alkohol) schmilzt bei 105⁰.

i-(a-0xybenzyl)"5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin

(VI) (R₁ = R₂ = H)

In einem i,5-/-Rundkolben, der mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Gaseinleitungsrohr versehen ist, werden 30 g reines i-Brom-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (III) in 500 ecm absolutem Äther gelöst und durch ein Kältebad auf eine Innentemperatur von—35⁰ gekühlt. Unter Einleiten eines schwachen Stickstoffstroms tropft man 120 ecm 1,2 η-ätherische n-Butyl-Lithium-Lösung so schnell ein, daß die Innentemperatur bei—30 bis—35⁰ bleibt. Nach beendigtem Eintropfen wird 15 Minuten bei — 35° gerührt. Danach läßt man eine Lösung von ^τ7>5 S Benzaldehyd (berechnet 15,0 g) in 150 ecm absolutem Äther gelöst eintropfen; dabei soll die Temperatur nicht über —25⁰ ansteigen. In einem Scheidetrichter wäscht man die ätherische Lösung zweimal mit Wasser und zieht dann mit 5 n-Salzsäure die basischen Anteile heraus. Nach Versetzen mit Alkali treibt man die Basen wieder in Äther, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert: Sdp. 158 bis 161°/0,05 mm, dickes hellgelbes öl. Der Vorlauf (j,j g) enthält 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-isochinolin. Die Hauptfraktion wird in Petroläther gelöst, worauf nach Anreiben das Carbinol in schönen farblosen Prismen vom Schmp. 63° auskristallisiert.

Das Carbinol bildet kein kristallisiertes Pikrat. Zu seiner Charakterisierung wurden dargestellt das Hydrochlorid vom Schmp. 234⁰ (aus Alkohol-Äther), welches in Wasser schwer, in Alkohol ziemlich leicht löslich ist, ferner das Sulfat vom Schmp. 213⁰ (aus Alkohol).

Das Jodmethylat schmilzt bei 201 bis 203⁰ (aus Aceton).

i-Benzoyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (VII)
(R₁ = R₂ = H)

2 g des vorstehenden Carbinols werden mit der berechneten Menge Kaliumpermanganat in trockenem Aceton bei Zimmertemperatur oxydiert. Nach 4 bis 5 Stunden wird vom Braunstein abfUtrieit, die farblose Lösung abgedampft und das zurückbleibende öl mit alkoholischer Pikrinsäure versetzt. Das Pikrat schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol bei i6o°.

Das Sulfat der Base schmilzt bei i66° (aus Alkohol-Äther). Die Base selbst wurde nicht kristallisiert erhalten; sie nimmt bei der katalytischen Hydrierung mit Platinkatalysator in Methanol glatt 1 Mol Wasserstoff auf und geht dabei quantitativ in das Carbinol (VI) vom Schmp. 62° über.

i-Benzyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (IX)
(R₁ = R₂ = H)

a) 10 g Carbinol, 30 ecm Jodwasserstoffsäure (d = 1,7) und etwas roter Phosphor werden 3 bis 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Man filtriert und destilliert die Hauptmenge der Säure ab. Dann wird mit Wasser verdünnt, stark alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Dann wird die Base in 5n-Salzsäure aufgenommen, nach Zufügen von Alkali wieder in Äther getrieben, mit Wasser und etwas Bisulfitlösung gewaschen, getrocknet und destilliert:

Sdp. 15070,25 mm, farbloses öl, welches nach längerem Stehen kristallisiert und dann den Schmp. 31° hat. Die Base ist in allen organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Aus Alkohol erhält man ein Pikrat vom Schmp. 131,5°.

Das Sulfat schmilzt bei 214⁰ (aus Alkohol-Äther). Das Jodmethylat ist ein dünnflüssiges öl, welches langsam zu äußerst hygroskopischen Kristallen erstarrt. Das Brommethylat kristallisiert aus Aceton mit ι Mol Kristallwasser: Schmp. 92°. Aus feuchtem Methanol bildet es eine zweite Form vom Schmp. 230°, die 5 Mol Kristallwasser enthält;

b) 5 g Carbinol werden mit 1 g Palladium-Kohle und 10 ecm Tetralin 8 bis 10 Stunden auf 205 bis 210⁰ erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt, filtriert und mit 4n-Salzsäure ausgeschüttelt, alkalisch gemacht und wieder in Äther aufgenommen. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 4,65 g gelbliches öl. Dieses bildet mit alkoholischer Pikrinsäure ein Gemisch aus dem Pikrat der Benzylbase (IX) (Schmp. 131,5°) und dem Pikrat der Benzoylbase (Schmp. 160°) im Verhältnis 1:1.

Das ölige Basengemisch wird in der üblichen Weise nach Clemmensen reduziert. Aus der salzsauren Lösung kristallisiert beim Stehen das reine Zinkdoppelsalz in derben Kristallen. Schmp. 184°. Durch Behandeln mit Ammoniaklösung wird daraus die Benzylbase (IX) in Freiheit gesetzt.

2-Methyl-i-benzyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin (XI) (R₁ = R₂ = H)

a) Man löst 0,25 g des obigen, bei 92° schmelzenden Brommethylats (X) der Benzylbase in Methanol, fügt 1,5 ecm η-Natronlauge sowie Platinkatalysator hinzu und hydriert. Nachdem innerhalb 15 Minuten 1 Mol Wasserstoff aufgenommen ist, wird mit 3 ecm η-Schwefelsäure angesäuert, worauf innerhalb 10 Minuten weitere 0,85 Mol Wasserstoff aufgenommen werden. Das Reaktionsprodukt wird als goldgelbes Pikrat vom Schmp. 133⁰ gewonnen.

b) 1,1 g Jodmethylat (X) der Benzylbase werden in Methanol gelöst und nach Zusatz von 7 ecm n-Natronlauge und 1 ecm Jodlösung (0,25 mg Jod) mit Platinkatalysator hydriert. Nach 20 Minuten ist das erste Mol, nach weiteren 90 Minuten das zweite Mol Wasserstoff aufgenommen. Das Reaktionsprodukt wird als Pikrat vom Schmp. 133° isoliert.

Zur Charakterisierung wurden noch folgende Derivate dargestellt: Nitrat, Schmp. 161,5° (^au^s Wasser), Hydrobromid, Schmp. 194,5 bis 195,5° (aus Alkohol-Äther), und Jodmethylat, Schmp. 178°.

N-Methyl-morphinan (XII) (R₁ = R₂ = H)

10 g 2-Methyl-1-benzyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolin werden in 100 g sirupöser Phosphorsäure, Dichte 1,7, gelöst und 3 Tage lang auf 150° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Zur Reinigung des Produktes wird der Ätherrückstand in Alkohol mit Pikrinsäure in das Pikrat umgesetzt, welches bei 177 bis 178⁰ schmilzt. Durch Zerlegung des Pikrates gewinnt man das reine N-Methyl-morphinan vom Sdp. 144⁰ bei 1 mm. Das Destillat erstarrt in der Vorlage kristallin und schmilzt bei 60 bis 6i°.

Schmp. des Hydrobromids 202 bis 203°.

Beispiel 2

i-(a-0xy-anisyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin
(VI) (R₁ = OCH₃, R₂ = H)

30 g Bromkörper (III) werden mit 174 ecm 0,83 η-ätherischer n-Butyl-Lithium-Lösung und 21 g Anisaldehyd (V) (R₁=OCH₃, R₂=H) (berechnet 19,3g) in der gleichen Weise umgesetzt, wie es für den Umsatz mit Benzaldehyd beschrieben ist. Die erhaltene Carbinolbase kann auf zwei Wegen gereinigt werden:

a) Durch Destillation, Sdp. 195 bis 198⁰/0,2 mm; zähes, hellgelbes öl. Aus einem Petroläther-Äther-Gemisch kristallisiert die reine Base meistens in Prismen vom Schmp. 69°. Zuweilen erhält man auch eine andere Modifikation vom Schmp. 89 bis 90°;

b) man löst die rohe Carbinolbase in der berechneten Menge 4 η-alkoholischer Schwefelsäure und isoliert das Sulfat, welches bei 199° unter Rotfärbung schmilzt.

Die Carbinolbase gibt kein kristallisiertes Pikrat. Das Jodmethylat schmilzt bei 146⁰ (aus Methanol-Äther), go

i-Anisoyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (VII)
(R₁ = OCH₃, R₂ = H)

0,25 g der vorstehenden Carbinolbase werden mit Kaliumpermanganat in Aceton oxydiert. Das ölige Reaktionsprodukt liefert ein Pikrat vom Schmp. i86°. Die Zerlegung des Pikrates liefert die Ketobase vom Schmp. 67,5°.

i-(4'-Oxy-benzyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin
(IX) (R₁ = OH, R₂ = H)

ι g Carbinolbase (VI), 3 ecm Jodwasserstoffsäure (d = i,7) und etwas roter Phosphor werden 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, mit überschüssigem Alkali versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. In die wäßrige, alkalische Lösung wird Kohlendioxyd eingeleitet und die ausgefällte Phenolbase in Chloroform aufgenommen. Nach Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand aus Benzol mit Tierkohle umkristallisiert, Schmp. i68°.

Zur Charakterisierung der Phenolbase wurden dargestellt : das Hydrochlorid vom Schmp. 236° (aus Alkohol-Äther), das Brommethylat vom Schmp. 208° (aus Methanol-Äther) und das Jodmethylat vom Schmp. 204° (Methanol-Äther).

0,5 g Phenolbase (IX) (R₁ = OH, R₂ = H) werden mit Diazomethan behandelt. Es entsteht quantitativ der Methyläther, der durch sein Pikrat vom Schmp. 147° identifiziert wird.

i-Anisyl-5, 6, 7; 8-tetrahydro-isochinolin (IX)

(R₁ = OCH₃, R₂ = H)

^a) 3.5 g Carbinolbase (VI) werden in 45 ecm konzentriertem Bromwasserstoff-Eiscssig gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. In die auf 25° erwärmte Lösung werden 12 g Zinkstanb unter

Rühren in kleinen Portionen innerhalb 70 bis 80 Minuten eingetragen. Nachdem man noch weitere 30 Minuten auf 50⁰ erwärmt hat, wird die Lösung vom überschüssigen Zink abdekantiert, mit Wasser verdünnt, mit konzentrierter Lauge alkalisch gemacht, ausgeäthert, gewaschen, getrocknet und der Äther verdampft. Der ölige Rückstand wird über das Pikrat vom Schmp. 147° gereinigt;

b) 2,4 g Carbinolbase (VI) (R₁ = OCH₃, R₂ = H) werden mit 1 g Palladium-Kohle und 1 ecm Tetralin 2 Stunden auf 225 bis 230⁰ erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Äther versetzt, nitriert und der basische Anteil isoliert. Die Clemmensen-Reduktion dieses Basengemisches liefert eine ölige Base (1,6 g), die über das Pikrat vom Schmp. 147⁰ gereinigt wird. Daneben wird ein zweites Pikrat vom Schmp. 154⁰ isoliert (0,5 g), welches 2 Mol Kristallwasser enthält und im Mischschmelzpunkt mit dem Pikrat vom Schmp. 147⁰ eine starke Erniedrigung ergibt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 100° (Verlust von 2 Mol Kristallwasser) zeigt das hochschmelzende Pikrat jedoch die gleiche Bruttozusammensetzung wie das bei 147⁰ schmelzende.

Durch Zerlegung des Pikrats erhält man die Base vom Schmp. 3g⁰; sie ist in allen organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Das Jodmethylat zeigt aus Methanol-Äther den Schmp. 167,5°. ^^as Chlormethylat wird aus der wäßrigen Lösung des Jodmethylats durch Umsetzung mit Silberchlorid gewonnen. Es kristallisiert nicht.

2-Methyl-i-anisyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin (XI) (R₁ = OCH₃, R₂ = H)

Die katalytischen Hydrierungen der vorstehenden Jod- bzw. Chlormethylate werden mit Platinkatalysator in Methanol mit oder ohne Zusatz von Alkali durchgeführt. Zur Charakterisierung wurden die Hydrierungsprodukte jedesmal in die Pikrate übergeführt.

a) 0,1 g Jodmethylat + 0,7 ecm n-Natronlauge + 0,5 mg Jod: Die Wasserstoffaufnahme beträgt nach 2 Minuten 1 Mol, nach 15 Minuten 2 Mol; Pikrat Schmp. 174°;

b) 1,15 g Chlormethylat + 8 ecm n-Natronlauge: Die Wasserstoffaufnahme beträgt nach 30 Minuten ι Mol, nach 180 Minuten 2 Mol; Pikrat nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol Schmp. 173⁰;

c) 0,6 g Chlormethylat ohne Zusatz von Alkali: Die Wasserstoffaufnahme beträgt nach 4 Stunden ι Mol, nach 12 Stunden 2 Mol und nach 22 Stunden 2,5 Mol. Das Hydrierungsprodukt liefert ein Pikrat vom Schmp. 173⁰.

Die unter a) bis c) erhaltenen Pikrate vom Schmp. 173 bzw. 174⁰ sind untereinander identisch (Mischschmelzpunkt).

Die freie Octahydrobase ist ein öl; sie bildet ein kristallisiertes Hydrochlorid vom Schmp. 151⁰.

3-Oxy-N-methyl-morphinan (XII)
(R₁ = OH₁R₂ = H)

0,25 g der vorstehenden öligen Octahydrobase werden mit 2,5 ecm 48°/_oiger Brom wasserst off säure 6 Stunden im ölbad auf 135⁰ erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, alkalisch gemacht und ausgeäthert. Aus der wäßrigen alkalischen Lösung wird durch Einleiten von Kohlensäure die Phenolbase abgeschieden, in Äther aufgenommen, gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. , Der Rückstand wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert : Schmp. 252°.

Zur Charakterisierung wurden dargestellt: das Hydrobromid vom Schmp." 200° (aus verdünntem HBr), der Methyläther (aus dem Hydrobromid mit Diazomethan), Schmp. 83⁰, und das Pikrat des Methyläthers vom Schmp. i68°.

Beispiel 3

i-(a-0xy-veratryl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (VI) (R₁ = R₂ = OCH₃)

60 g Bromkörper (III) werden mit 240 ecm ätherischer n-Butyl-Lithium-Lösung (entsprechend 2 g Lithium) und 50 g Veratrumaldehyd in der oben beschriebenen Weise umgesetzt. Zur Isolierung der Carbinolbase verfährt man hier am besten wie folgt: Die getrocknete ätherische Lösung des Basengemisches wird auf 170 ecm eingeengt, worauf beim Abkühlen 50 g Carbinol auskristallisieren. Zur Reinigung wird aus Ligroin umkristallisiert: Schmp. 90⁰. Die vereinigten ätherischen Mutterlaugen werden abgedampft und im Vakuum destilliert. Sdp. 198 bis 20070,03 mm, dickflüssiges, gelbes öl. Die Hauptfraktion gibt beim Umkristallisieren aus Äther oder Ligroin weitere 9,2 g Carbinol. ⁹^

Das Carbinol bildet kein kristallisiertes Pikrat. Das Sulfat schmilzt bei 185⁰ (aus Alkohol-Äther), das Jodmethylat bei 163° (aus Methanol).

i-Veratroyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (VII)' (R₁ = R₄ = OCH₈)

0,5 g des vorstehenden Carbinols werden mit der berechneten Menge Kaliumpermanganat in trockenem Aceton bei Raumtemperatur oxydiert. Die Lösung wird filtriert, das Aceton abgedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert: Schmp. 131⁰.

Mit alkoholischer Pikrinsäure fällt ein hellgelbes Pikrat vom Schmp. 105°, welches sich am Licht in eine orange gefärbte Modifikation vom Schmp. 155⁰ umwandelt.

i-Veratryl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin (IX)
(R₁ = R₈ = OCH₃)

a) In einem Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer werden 20 g Carbinol (VI)(R₁ = R_a = OCH₈) in 150 ecm Bromwasserstoff-Eisessig gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann auf 25⁰ erwärmt und im Verlauf von 2 Stunden unter Rühren mit 15 g Zinkstaub leo versetzt. Die Temperatur muß dabei zwischen 25 und 30° gehalten werden. Gegen Ende der Reaktion fällt ein kristallisiertes Zinkdoppelsalz aus, welches durch Verdünnen mit Wasser und Erwärmen wieder in Lösung gebracht wird. Man filtriert von dem über- 1*5 schüssigen Zinkstaub ab und versetzt unter Kühlen

mit konzentriertem Ammoniak. Nach einigem Stehen wird von der ölig abgeschiedenen Base abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform ausgeschüttelt. Die abgetrennte ölige Base und die Chloroformauszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms erhält man i8 g Rohbase, die man über das Pikrat reinigt. Aus Alkohol kristallisiert bildet das Pikrat meistens orangefarbene,

ίο derbe Prismen vom Schmp.,174°. Häufig erhält man auch eine instabile Modifikation in hellgelben, büscheligen Nadeln, deren Schmelzpunkt bei schneller Steigerung der Temperatur bei 143° liegt, bei langsamer Steigerung der Temperatur erfolgt ab 130° die Umwandlung in die stabile Modifikation.

Die freie Base siedet bei 195°/0,03 mm und gibt aus Petroläther Kristalle vom Schmp. 66°.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 203° (aus Alkohol-Äther).

Das Jodmethylat (X) zerfließt an der Luft. Das Brommethylat kristallisiert aus Aceton-Essigester in Nadeln vom Schmp. 55°, die beim Trocknen im Hochvakuum 3 Mol Kristallwasser verlieren.

Gelegentlich erhält man auch eine wasserärmere Form mit 1 Mol Kristallwasser, die bei 107° schmilzt. Beide Formen des Brommethylats sind ineinander überführbar;

b) 5 g Carbinol (VI) werden mit 5 ecm Tetralin und 0,5 g Palladium-Kohle 1 Stunde auf 200 bis 220⁰ erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen, filtriert und die basischen Anteile mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsauren Auszüge werden alkalisch gemacht, mit Äther, ausgeschüttelt und die Ätherlösung nach dem Waschen und Trocknen abgedampft. Der ölige Rückstand wiegt 4,6 g; er liefert mit Pikrinsäure ein Gemisch aus gleichen Teilen Veratrylbasenpikrat (Schmp. 173⁰) und Veratroylbasenpikrat (Schmp. 155⁰).

Zur präparativen Darstellung der Veratrylbase reduziert man das ölige Rohprodukt nach Clemmensen.

c) 2,2 g Carbinol (VI) werden in 30 ecm konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Einleiten von SaIzsäuregas und Rühren auf dem Wasserbad mit 6 g geraspeltem Zink reduziert. Nachdem das Zink verbraucht ist, wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, mit starker Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 1,7 g farbloses öl, welches, in wenig Äther-Petroläther gelöst, nach Animpfen und Kühlen 0,05 g Ausgangsmaterial zurückliefert. Die eingeengte Mutterlauge gibt mit alkoholischer Pikrinsäure 0,8 g Pikrat vom Schmp. 173⁰.

Die nach den verschiedenen Reduktiohsmethoden erhaltenen Pikrate erweisen sich bei der Mischschmelzpunktsprobe als identisch.

κ ^I"(3. 4-Dioxy-benzyl)-5 6, 7, 8-tetrahydro-

° isochinolin (IX) (R₁ = R₂ = OH)

0,5 g Veratrylbase werden mit 5 ecm 48prozentigem Bromwasserstoff 2 Stunden im Ölbad auf 130⁰ erhitzt.

Beim Verdünnen mit Wasser kristallisiert das Hydrobromid in Nadeln vom Schmp. 145°.

2-Methyl-i-veratryl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro- . isochinolin (XI) (R₁ = R₂ = OCH₃)

a) 4 g Brommethylat (X) (R₁ = R₂ = OCH₃) der Veratrylbase werden in 100 ecm Methanol gelöst, mit 12,5 ecm (berechnet 7,5 ecm) 2 η-Natronlauge versetzt und mit 0,2 g Platinkatalysator hydriert. Das erste Mol Wasserstoff wird sehr schnell aufgenommen, danach bleibt die Hydrierung stehen. Nach Ansäuern mit 4 ecm konzentrierter Salzsäure ist der Wasserstoffverbrauch zunächst wieder sehr lebhaft, doch ist die Hydrierung bereits nach Aufnahme von einem weiteren halben Mol Wasserstoff beendet. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert, die Hauptmenge des Methanols abgedampft und die Base wie üblich isoliert. Mit alkoholischer Pikrinsäure werden 2,8 g Pikrat erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 143,5° schmelzen;

b) 9,35 g Veratrylbase (IX) (R₁ = R₂ = OCH₃) werden in 10 ecm Methanol gelöst und mit 2,5 ecm (berechnet 2,05 ecm) Methyljodid im Rohr 3 Stunden auf 100° erhitzt. Die hellbraune Lösung wird auf dem Wasserbad von überschüssigem Methyljodid befreit, mit 150 ecm Methanol, einer Lösung von 50 mg Jod in 50 ecm Methanol und 50 ecm 2 η-Natronlauge versetzt und dann mit 1 g Platinkatalysator und Wasserstoff geschüttelt. Die Aufnahme des ersten Mols Wasserstoff erfolgt innerhalb 10 Minuten, dann wird die Aufnahme langsamer und ist nach 3 Stunden mit wenig mehr als 2 Mol Wasserstoff beendet. Die Lösung wird nitriert, mit 2 n-Salzsäure · bis zur schwach sauren Reaktion angesäuert und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird alkalisch gemacht, ausgeäthert, die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und destilliert: Sdp. i66°/o,2 mm. Mit alkoholischer Pikrinsäure fällt ein Pikrat vom Schmp. 143,5 bis 145⁰ (bei 147⁰ klar geschmolzen) aus. Der Mischschmelzpunkt mit dem oben unter a) isolierten Pikrat zeigt keine Erniedrigung.

4-Oxy-3-methoxy-N-methyl-morphinan
(d, 1-Tetrahydro-desoxycodein)

a) 2,9 g 2-Methyl-i-veratryl-i, 2,3,4, 5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolin werden in 40 ecm konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Einleiten von Chlorwasser- no stoffgas 10 Stunden auf 120⁰ (Temperatur des Ölbades) erhitzt. Man verdünnt mit Wasser, macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und schüttelt mit Äther aus. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Natronlauge alle phenolisehen Anteile entfernt, erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand ist ein hellgelbes öl (0,2 g), welches nach dem Destillieren irr) Vakuum (i2O°/o,oi mm) und Anreiben mit feuchtem Aceton kristallisiert; iao

b) 5,3 g 2-Methyl-i-veratryl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-isochinolin werden in 50 ecm 48prozentiger Bromwasserstoffsäure gelöst und 7 Stunden unter Durchleiten von reinem Stickstoff im Ölbad auf -130⁰ erhitzt. Beim Versetzen mit Wasser fällt anfangs 2,3-Dioxy-N-methyl-morphinan-hydrobromid vom

Schmp. 248⁰ teilweise aus. Man verdünnt mit mehr | Wasser bis zur klaren Lösung und fällt das Gemisch der Phenolbasen mit Sodalösung. Der amorphe Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet, in wenig Methanol gelöst und mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Nach längerem Stehen werden die immer noch vorhandenen phenolischen Anteile durch Schütteln mit Alkali entfernt. Man dampft dann den Äther ab, destilliert das zurück-

to bleibende öl im Vakuum (12570,05 mm), löst in Alkohol und versetzt mit Pikrinsäure. Es fallen 1,9 g Pikrat vom Schmp. 211⁰ aus, welche durch Mischschmelzpunktsprobe mit 2,3 -Dimethoxy-N-methyl-morphinan-Pikrat identifiziert werden. Man befreit die Mutterlauge von der überschüssigen Pikrinsäure und erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ein öl, welches wie oben durch Destillation im Vakuum (i20°/o,oi mm) und Anreiben mit feuchtem Aceton zur Kristallisation (0,15 g) gebracht wird.

Der nach beiden Verfahren erhaltene Stoff kann I durch Umkristallisieren aus Gasolin, Alkohol oder Aceton gereinigt werden. Aus Aceton erhält man charakteristische, sechseckige schwere Tafeln, die bei etwa 123⁰ sintern, bei 127 bis 130⁰ schmelzen und bei 135⁰ Gasbläschen abspalten. Die Mischschmelzpunktsprobe mit d, 1-Tetrahydro-desoxycodein ergibt keine Depression.

Eine Probe des Racemats gibt mit der äquivalenten Menge d-Wcinsäure versetzt aus Dioxan nach dem Animpfen mit d-Tetrahydro-desoxycodein-tartrat Kristalle, die bei 110° unter Aufschäumen schmelzen. Das Salz enthält 1 Mol Dioxan; es ist sehr leicht löslich in Wasser und Alkohol.

Bei der Zerlegung des Tartrats wird reines d-Tetra-

hydrodesoxycodein erhalten.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von N-Methylmorphinan, seinen Oxy- und Alkoxyderivaten und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 5, 6, 7, 8-Tctrahydro-isochinolin mitNatriumamid reagieren läßt, das gebildete i-Amino-5,6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin in an sich bekannter Weise über das Diazoniumbromid in das i-Brom-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin überführt, diese i-Brom-Verbindung mit einem Lithiumalkyl umsetzt, das erhaltene I-Lithium-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin auf Benzaldehyd oder einen Alkoxyabkömmling desselben einwirken läßt, das so erzielte i-(a-Oxybenzyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin der Formel

   CHOH

   ,HIg

   CH,

   in welcher R₁ und R₂ Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen bedeuten, entweder a) mit Halogenwasserstoff verestert, wonach die erhaltene Halogenverbindung mit Zink und Säure behandelt wird, oder b) mit Palladium in Tetralin erhitzt; worauf das erhaltene Gemisch der Einwirkung von Zink und Salzsäure ausgesetzt wird, oder c) mit einem Oxydationsmittel wie Kaliumpermanganat umsetzt, wonach die entstandene Carbonylverbindung mit Zink und Salzsäure reduziert wird, oder d) mit Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor behandelt, das auf einem dieser Wege erhaltene i-Benzyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-isochinolin, das im Phenylrest durch Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, mit einem Methylhalogenid umsetzt, das entstandene Halogenmethylat katalytisch hydriert und das gebildete entsprechende i-Benzyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, S-octahydro-isochinolin in an sich bekannter Weise mit sauren cyclisierenden Mitteln wie konzentrierter Phosphorsäure behandelt.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt der Desoxyverbindung mit Methylhalogenid der allgemeinen Formel

   in Gegenwart von Platinoxyd, eines alkalischen Mittels und von Spuren von Jod mit katalytisch erregtem Wasserstoff zur Reaktion gebracht wird.

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