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Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen des Penicillins Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkal.isalzen des
Penicillins, wobei die in der vorliegenden Beschreibung verwendete Bezeichnung Alkali
auch die Ammoniumgruppe N H4 umfassen soll.
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Die Extraktion des Penicillins aus der Nährlösung, in welcher es erzeugt
wird, und seine Reinigung sowie die Herstellung seiner Alkalisalze in praktisch
reiner Form haben viele Schwierigkeiten bereitet. In den Patenten 8o5 669 und
818 2.4 sind X'erfahren zur Herstellung von. hochgradig reinen Penicillinsalzen
beschrieben, gemäß welchen rohes Penicillin oder Metallsalze desselben in die Salze
gewisser primärer organischer Basen umgewandelt wird bzw. werden.
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In den angeführten Patenten ist ferner angegeben, wie die Salze des
Penicillins von organischen Basen in die Metallsalze, beispielsweise in das Natriumsalz,
übergeführt werden können. Zu diesem Zweck behandelt man die Penicillinsalze organischer
Basen unter geeigneten Bedingungen mit einer Säure, wie z. B. Phosphorsäure, extrahiert
das freigewordene Penicillin mit einerrLösungsmittel, wieChloroform, extrahiert
den organischen Extrakt mit wässerigem Natriumhydroxyd und; trocknet den wässerigen
Extrakt durch Einfrieren nm Vakuum.
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Die Schwierigkeiten, die bei der Herstellung von Alkalisalzen des
Penicillins und insbesondere des Natriumsalzes in angemessener Reinheit auftreten,
haben ihren Grund darin, daß diese Salze in Wasser löslich sind.
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Die vorliegende Erfindung bezweckt die Überwindung dieser Schwierigkeit
und die Schaffung eines verbesserten Verfahrens, nach welchem Alkalisalze des Penicillins
mittels einer neuartigen und stark vereinfachten: Arbeitsmethode in praktisch reinem
Zustand hergestellt werden können.
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Es wurde gefunden, daß beim Zusammenbringen
eines
Salzes aus Penicillin und,- einer geeigneten organischen Base mit einem Alkalisalz
einer geeigneten Säure in Gegenwart eines geeigneten flüssigen Mediums, gemäß machstehender
Definition., eine Basenaustauschreaktion eintritt, wobei sich das Alkalisalz des
Penicillins bildet und aus dem flüssigen Medium auskristallisiert, aus welchem es
isoliert werden kann, während das bzw. die anderen Reaktionsprodukte in gelöstem
Zustand im genannten Medium zurückbleiben.
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Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete Bezeichnung reine
geeignete organische Base« umfaßt jede primäre, sekundäre oder tertiäre organische
Base, die Penicillin, nicht rasch zerstört und mit diesem kristallisierte Salze
bildet. Bevorzugterweise werden jetzt die folgenden Verbindungen verwendet, die
also im der Bedeutung der genannten. Bezeichnungspezifischeingeschlossensind: Cyclohexylamin,
Methylcyclohexylamim, Monoäthylamin, Triäthylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, N-Athylpiperidin,
Phenyläthylamiu, N-Äthylhexahydropicolin und N-Äthylpyrrolidin.
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Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete Bezeichnung »eitle
geeignete Säure« umfaßt jede aliphatische Säure, die Penicillin unter den Reaktionsbedingungen
nicht rasch zerstört und nicht mehr als acht Kohlenstoffatome in der geraden al.iphatischen
Kette enthält, wobei jedoch Ameisensäure nicht eingeschlossen ist. Es hat sich gezeigt,
daß im allgemeinen als geeignete Säure zweckmäßigerweise eine aliphatische Monocarbonsäure
oder eine alkyl- oder arylsubstituierte aliphatische Monocarhonsäure verwendet wird.
Beispiele solcher Säuren sindEssigsäure,Propionsäure,Valeriansäure, Capronsäure
und Caprylsäure, wobei Essigsäure bevorzugt wird. Aliphatrische Säuren, welche vom
Alkyl- oder Arylgruppen verschiedene Substituenten tragen, sind für das erfindungsgemäße
Verfahren nicht geeignet.
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Gemäß der vorliegenden. Erfindung kennzeichnet sich das Verfahren
zur Herstellung vom Alkalisalzen des Penicillins dadurch, daß ein Penicillinsalz
und eine geeignete organische Base nach obiger Definition in Gegenwart eines geeigneten
flüssigen Mediums gemäß nachstehender Definition mit einem Alkalisalz einer geeigneten
Säure entsprechend obiger Definition umgesetzt wird.
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Als geeignetes flüssiges Medium kann irgendein Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch verwendet werden, in welehem das Penicillinsalz der organischen
Base und desAlkalisalz der geeigneten, Säure in gewissem Ausmaß löslich sind, in
welchem jedoch das Alkalisalz des Penicillins praktisch unlöstich ist. Ferner sohlte
das Salz aus der organischen Base und der geeigneten Säure, welches sich bei der
Reaktion bildet, zweckmäßigerweise im flüssigen Medium löslich sein, um flicht zusammen
mit dem Alkalisalz des Penicillins gefällt zu werden. Das flüss i,ge Medium sollte
keine Verunreinigungen enthalten', die das Penicillin zerstören. Als geeignetes
flüssiges Medium wird hier bevorzugterweise eineinwertiger Alkohol oder ein Gemisch
von einwertigen Alkoholen verwendet. Beispiele solcher Alkohole sind Isopropylalkohol,
Butanol, Amylalkoliol, Benzylalkohol, Äthanol und n; Octylalkohol, wobei Butanol
bevorzugt wird. Zweiwertige Glykole haben sich als ungeeignet erwiesen; man kann
jedoch Äthylenglykol.monoäthyläther verwenden. Gewisse Lösungsmittel, die an sich
für das erfindungsgemäße Verfahren ungeeignet sind, können verwendet werden, sofern.
sie mit einer genügenden Menge eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. eines
einwertigen Alkohols, gemischt werden. So kann man ein Gemisch von Petroläther und
Butanol verwenden, welches i Volumenteil Petroläther auf 2,5 Volumenteile Butanol
enthält.
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Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird also als geeignetes
flüssiges Medium ein einwertiger Alkohol oder ein Gemisch, welches einen oder mehrere
einwertige Alkohole enthält, verwendet.
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Es wird bevorzugt, eine Suspension des Salzes der organischen Base
im flüssigen Medium und eine Suspension oder eire Gel des Alkalisalzes im gleichen
Medium herzustellen und die eine dieser Suspensionen der anderen zuzusetzen, worauf
das Gemisch gewünschten-falls gerührt und/oder erwärmt wird, um die gewünschte Reaktion
in Gang zu setzen.
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Es sei erwähnt, daß beim Erwärmen von kristallisiertem Natriumacetat,
welches 3 Moleküle Wasser enthält, mit einer angemessenen Menge Butanol eine plötzliche
Veränderung der Form des Natriumacetats von der Blättchenform in die Form feiner
Nadeln eintritt, welche die gesamte Flüssigkeit ausfüllen und sie ineinegelartige
Substanz verwandeln, die zweckmäßigerweise zur Ausführung der Reaktion verwendet
werden kann.
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Die zu erläuternden Zwecken angegebenem folgenden Beispiele sollen
dazu dienen, die Erfindung leichter verständlich, zu machen. Beispiel i 216,5 g
des Cyclohexylaminsalzes des Penicillins werden in 1250 cm" Butanol suspendiert
und teilweise gelöst und unter Rühren in ein aus 75 g kristallinem N atriumacetat
(3 HZ O) und 5oo cm3 Butanol bestehendes Gel, welches eine Temperatur von etwa 6o°
aufweist und durch einfaches Erhitzen hergestellt worden ist, eingetragen. Beim
Eintragen des Cyclohexylaminsalzes in das Gel wird das Gemisch klar, wobei sich
beide. Komponenten auflösen. Nach wenigen Sekunden beginnt das Natriumsalz des Penicillins
in Platten auszukristallisieren. Die Abscheidung ist nach 1'/2 Stunden beendet.
Ausbeute i 19 g; Testwert 1615 I.E./mg.
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70 g dieses Produktes werden. zwecks Herstellung einer
klaren Lösung in 280 cm3 9o o/oigem Aceton (Volumprozent) gelöst. Bei Zusatz
von 3080 cm3 unverdünntem Acetons wird das, Produkt in quantitativer Ausbeute
zurückgewonnen.
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Beispiel 2 4,33 g des Cyclohexylaminsalzes des Penicillins werden
in 25 cm3 Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf in o,8 g feingepulvertes,
wasserfreies
Natriumacetat, welches in tocms Butanol von, etwa
6o° suspendiert und teilweise gelöst ist, eingetragen. Das Gemisch wird kräftig
geschüttelt und während: 5 Minuten bei etwa 6o° gehalten, während welcher Zeit das
Gemisch beinahe klar wird, wobei sich das Natriumsalz des Penicillins abzuscheiden
beginnt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und läBt es während 2 Stunden stehen.
Ausbeute 1,4 g; Testwert 156o 1.E./mg.
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Beispiel 3 ,4,33g des Cyclohexylaminsalzes des. Penicillins werden
in 25cm3 Amylalkohol suspendiert und- teilweise gelöst und hierauf -in ein aus 1,4
g kristallisiertem Natriumacetat (3 H20) und io cm3 Amylalkohol bestehendes. Gel,
welches eine Temperatur von etwa 6o° aufweist und durch einfaches Erhitzen hergestellt
worden ist, eingetragen, Das Gemisch wird erhitzt und bei etwa 6o° gehalten und
dann während etwa 2 Minuten geschüttelt, nach welcher Zeit sich das Natriumsalz
des Penicillins abzuscheiden beginnt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und läßt
es während 2 Stunden stehen. Ausbeute 1,85 g; Testwert 1620 1.E./mg.
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Beispiel 4 4.33g des Cyclohexylami.nsalzes des Penicillins werden
irr 25 cm3 Benzylalkohol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf in ein aus
1,4 g kristallisiertem Natriumacetat (3H20) und to cm3 Benzylalkohol bestehendes.
Gel, welches eine Temperatur von etwa 60° aufweist und durch einfaches Erhitzen
hergestellt worden ist, eingetragen. Das Gemisch wird erhitzt und während l Minute
bei etwa 6o° gehalten, nach welcher Zeit es vol.lständng klar geworden ist. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt, wobei sich bald das Natriumsalz des Penicillins
in dünnen Platten abzuscheiden beginnt. Die Kristalle werden, nachdem man sie Während:
2 StUnden stehengelassen hat, abfiltriert. Ausbeute o,9 g; Testwert 1475I.E./mg.
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Beispiel 5 4.33 g des Cyclohexylamimalzes des Penicillins werden in
25 cm3 Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf bei etwa 6o° 1 g feingepulvertem
Natriumpropionat, welches in io cm3 Butanol suspendiert und teilweise gelöst ist,
zugesetzt. Das Gemisch wird kräftig gerührt und während 5 Minuten bei etwa 6o° gehalten.
Das. Natriu.msalz des Penicillins beginnt in hexagonalen Platten auszukristallisieren.
Man kühlt das Gemisch ab und läBt es während 2 Stunden stehen. Ausbeute 1,9 g; Testwert
151o I.E./mg.
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Beispiel 6 4,33g des Cyclohexylaminsalzes des Penicillins werden
in 25 cm3 Buta.nol suspendiert und teilweise gelöst undhierauf in ein aus 1,2gNatriumisobutyrat
und lo cms Butanol bestehendes Gel, welches eine Temperatur von etwa 6o° aufweist
und durch einfaches Erhitzen hergestellt worden ist, eingetragen. Das Natriumsalz
des Penicillins scheidet sich inlänglichen Platten ab, welche, nachdem man sie abgekühlt
und während 2 Stunden stehengelassen hat, abfiltriert werden. Ausbeute 47 g; Testwert
1625 I.E./mg.
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Beispiel? 4,33g des Cyclohexylarninsalzes des Penicillins werden
in 25 cm3 Butanol suspendiert und teilweise gelöst und, hierauf i:i ein aus
1,25 g Natriumvalerat und io em3 Butanol bestehendes Gel, welches eine Temperatur
von etwa 6o° aufweist und, durch einfaches Erhitzen hergestellt worden) ist, eingetragen.
Das Natriumsalz des Penicillins wird filtriert, nachdem man es abgekühlt und während
2 Stunden steheng@elassen hat. Ausbeute 1,7 g; Testwert 1665 1.E./mg.
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Beispiel 8 4,33g des Cyclohexylamirisalzes dies Penicillins werden
irv 25 cm3 Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf in eine aus 1,5
g capronsaurem Natrium und to cm3 Butanol bestehende Lösung, welche eine Temperatur
von etwa 6o° aufweist, eingetragen. Das Gemisch wird vollständig klar und scheidet
rasch das Natriumsalz dies Penicillins in hexagonalen Platten ab. Man kühlt das
Reaktionsgemisch ab und läßt es während 2 Stunden stehen. Ausbeute l,8 g; Testwert
1585 I.E./mg.
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Beispiel 9 4,33g des Cyclohexylaminsalzes dies Penicillins
werden, in 25 cm3 Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf in eine aus
1,6 g caprylisa.urem Natrium und io cm3 Butanol bestehende Lösung, welche eine Temperatur
von etwa 6o° aufweist, eingetragen. Man schüttelt das Reaktionsgemisch kräftig durch,
worauf dasselbe abgekühlt und während 2 Stunden stehengelassen wird, wobei sich
das Natriumsalz des Penicillins abscheidet, welches filtriert wird. Ausbeute 1,45
g; Test 16oo I.E./mg.
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Beispiel io 4,33 g des Cyclohexylaminsalzes des Penicillins werden:
im 25 cm3 Butanol suspendiert und teilweise gelöst und! hierauf für eine aus r,8
g Natriumphenylacetat und io cm3 Butanol bestehende Lösung, welche eine Temperatur
von etwa 6o° aufweist, eingetragen. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt und während
1 Minute bei etwa 6o° gehalten, nach welcher Zeit dasselbe vollständig klar geworden
ist. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und während 2 Stunden stehengelassen, worauf
das Natriumsal2 des Penicilline, welches sich abgeschieden hat, filtriert wird.
Ausbeute 1,65 g; Testwert 1645 1.E./mg. Beispiel rr 4,33 g des Cyclohexylaminsalzes
dies Penicillins werden in 30 cms Äthanol suspendiert und.teilweise gelöst
und hierauf in ein aus 1,4 g kristallisiertem Natriumacetat (3 H20) und io cm3 Butanol
bestehendes Gel, welches eine Temperatur von, etwa 6o° aufweist und durch einfaches
Erhitzen hergestellt
worden ist, eingetragen. Beim Schütteln erhält
man eine klare Lösung, die abgekühlt wird und' beim Stehen hexagonale Platten von
Penicillinnatrium ausscheidet. Nach 2 Stunden werden die Kristalle abfiltriert.
Ausbeute o,65 g; Testwert 1480 I.E./mg. Beispiel 12 4,33g des Cyclohexylaminsalzes
dies Penicillins werden-in 25 cms Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf
zu 1,4g kristallisiertem Natriumacetat (3 H20), die in to cm3 Amylalkohol suspendiert
und teilweise gelöst sind, bei etwa 6o° Innzugefügt. Das Gemisch wird geschüttelt,
abgekühlt und während 2 Stunden stehengelasseni. Das abgeschiedene Natriumsalz des
Penicillins wird abfiltriert. Ausbeute 1,5 g; Testwert 1595 1.E./mg.
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Beispiel 13 4,33g des Cyclohexylaminsalzes des Penicillins
werden in 25 cm3 n-Octylalkohol suspendiert und teilweise gelöst und in. ein aus
1,4 g kristallisiertem Natriumacetat (3 H20) und to cm3 Butanol bestehendes Gel,
welches eine Temperatur von etwa 6o° aufweist und durch einfaches Erhitzen hergestellt
worden ist, eingetragen. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt und während 5 Minuten
bei etwa 6o° gehalten, während welcher Zeit die Abscheidung des Penicillinnatriums
beginnt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden stehengelassen und hierauf
abfiltriert. Ausbeute o,6 g; Testwert 1555 I.E./mg.
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Beispiel 14 3,9g des Isopropylaminsalzes des Penicillins werden in
25 cms Butanol suspendiert und teilweise gelöst und, hierauf in ein aus 1,4 g kristallisiertem
Natriumacetat (3 H20) und to cm3 Butanol bestehendes Gel, welches eine Temperatur
von etwa 6o° aufweist und durch einfaches Erhitzen hergestellt worden ist, eingetragen.
Das Gemisch wird kräftig geschüttelt und während 5 Minuten. bei etwa 6o° gehalten,
wobei sich das Natriumsalz des Penicillins in hexagonalen Platten abzuscheiden beginnt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, während 2 Stunden stehengelassen und hierauf
abfiltriert. Ausbeute 1,7 g; Testwert 15 r5 1.E./mg.
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Beispiel 15 2,3g des Phenyläthylaminsalzes des Penicillins werden
in 12,5 cm3 Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf in ein auf
0,7 g kristallisiertem Natriumacetat (3 H20) und to cm3 Butanol bestehendes
Gel, welches eine Temperatur von etwa 6o° aufweist und: durch einfaches Erhitzen
hergestellt worden ist, eingetragen. Man schüttelt das Gemisch, welches dabei rasch
klar wird. Bald beginnt sich das Natriumsalz des Penicillins in, hexagonalen Platten
abzuscheiden. Das Rea.ktionsgemisch wird abgekühlt und. während, 2 Stunden stehengelassen.
Ausbeute o,9 g; Testwert 1625 I.E./mg.
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Beispiel 16 4,5g des N-Äthylpiperidinsalzes des Penicillins
werden in 25 cm3 Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf in ein aus
1,4 g kristallisiertem Natriumacetat (3 H20) und io cm3 Butanol bestehendes Gel,
welches eine Temperatur von etwa 6o° aufweist und durch einfaches Erhitzen hergestellt
worden ist, eingetragen. Das Natriumsalz des Penricillins beginnt sich rasch in.
hexagona.len Platten abzuscheiden. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und während
2 Stunden stehengelassen, worauf das Natriumsalz des Penicillins abfiltriert wird.
Ausbeute 2,2 g; Testwert 166o 1.E./mg.
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Beispiel 17
4,5 g des N-Ät-hylpiperidiirsalzes des Penicillins
werden in 25 cms Amylalkohol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf 1,25 g
isovaleriansaurem Natrium, welches in to cm-' Amylalkohol suspendiert und teilweise
gelöst ist, bei etwa 6o° zugesetzt. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt, wobei
sich das Natriumsalz des. Penicillins abzuscheiden beginnt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt, während 2 Stunden stehengelassen und hierauf filtriert. Ausbeute
3,3 g; Testwert 1595 1.E./ing. Beispiel 18 4,5g des N-Äthylpiperidinsalzes
des Penicillins werden in 25 eins Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf
in eine aus 1,6 g caprylsaurem Natrium und to cm3 Butanol bestehende Lösung bei
etwa 6o° eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird kräftig geschüttelt, abgekühlt und
während 2 Stünden; stehengelassen. Das Natriumsalz des Penicillins, welches sich
abscheidet, wird abfiltriert. Ausbeute 3,1 g ; Testwert 166o I. E./mg.
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Beispiel 19 4.35 g des Triäthylaminsalzes des Penicillins werden in
25 cm3 Butanol suspendiert und teilweise gelöst und, hierauf in ein aus 1,4 g kristallisiertem
Natriumacetat (3 H20) und io cm3 Butanol bestehendes Gel, welches durch einfaches
Erhitzen hergestellt worden ist, bei etwa 6o° eingetragen. Das Natriumsalz des Penicillins
beginnt sich rasch abzuscheiden. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und während
2 Stunden stehengelassen, worauf das Penicillinnatrium abfiltriert wird. Ausbeute
r,6 g; Testwert 1615 1.E./mg.
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Beispiel 20 4,35 g des Triäthylaminsalzes des Penicillins werden in
25 cm3 Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf in eine aus 1,5 g capronsaurem
Natrium und to cm3 Butanol bestehende Lösung von
etwa 6o° eingetragen.
Das Reaktionsgemisch wird kräftig geschüttelt, abgekühlt und während 2 Stunden stehengelassen.
Das abgeschiedene Natriumsalz des Penicillins wird abfiltriert. Ausbeute
0,82 g: Testwert 1620 1.F'-./Mg.
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Beispiel 21 2,25g des N-Äthylpyrrolidinsalzes des Penicillins
werden in 12,5 cms Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf in ein aus
0,7 g kristallisiertem Natriumacetat (3 H20) und 5 ccm bestehendes Gel vornetwa
6o°, welches durch einfaches Erhitzen hergestellt worden ist, eingetragen. Das Gemisch
wird rasch klar, wobei sich das Penicillinnat,rium bald in hexagonalen Platten abzuscheiden
beginnt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, während 2 Stunden stehengelassen und
filtriert. Ausheute t, t g; Testwert 16oo 1.E./mg.
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Beispie122 -1.33 g des Cyclohexylamittsalzes des Penicillins, welche
in 25 ccm Butanol suspendiiert und teilweise gelöst sind, werden mit t g (2'/o Überschuß)
Kaliumacetat, welches in to ccm Butanol suspendiert und teilweise gelöst ist, versetzt.
Das Gemisch wird erhitzt, bei so bis 6o° gehalten und während t bis 2 Minuten kräftig
geschüttelt, bis alle Spuren des Natriumacetats verschwunden sind. Das Gemisch wird
abgekühlt und während 30 Minuten stehengelassen. Das Kaliumsalz, welches
sich in flachen Nadeln abgeschieden hat, wird abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Ausbeute 3,0 g; Testwert 1530
1.E./mg.
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2,05 g des obigen Produktes werden im Minimum (25 ccm) 9o o/oigem
Acetons (Volumprozent) durch Schütteln gelöst. Nachdem Spuren ungelösten Materials
abfiltriert worden sind, werden to Volumina (25o ccm) unverdünntes Aceton zugesetzt.
Das. Kaliumsalz des Penicillins scheidet sich sofort in breiten Blättern ab, die
nach 1stündigem Stehen abfiltriert und an der Luft getrocknet werden. Ausbeute 1,81
g; Testwert 156o 1.E./mg.
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Beispiel 23 4,33 g des Cyclohexylaminsalzes des Penicillins, die in
25 ccm Isopropylalkohol suspendiert und teilweise gelöst sind, werden t g Kaliumacetat,
welches in to ccm Isopropylalkohol von etwa 6o° suspendiert und teilweise gelöst
ist, zugesetzt. Das Gemisch wird während t Minute kräftig geschüttelt, wobei sich
das Kaliumsalz des Penicillins rasch in breiten Nadeln abzuscheiden beginnt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt, während t Stunde stehengela.ssen und filtriert.
Ausbeute 3,1 g; Testwert 1522I.E./mg. Beispiel 24 4,33 g des in 25 ccm Butanol suspendierten
und teilweise gelösten Cyclohexylaminsalzes des Penicillins werden einer aus 1,49
isovaleriansaurem Natrium und to ccm Butanol bestehenden Lösung von. etwa 6o° zugesetzt.
Das Gemisch wird während t Minute kräftig geschüttelt, abgekühlt und während t Stunde
stehengelassen. Das Kaliumsalz des. Penicillins, weiches sich abscheidet, wird abfiltriert.
Ausbeute 2,9 g; Testwert 151o I.E./mg.
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Beispiel 25
4,5g des in 25 ccm Butanol suspendierten und teilweise
gelösten N-Äthylpiperi-dinsalzes des PenicilLins werden t g Kaliumacetat, welches
in to ccm Butanol von etwa 6o° suspendiert und teilweise gelöst ist, zugesetzt.
Das Gemisch wird, kräftig geschüttelt, wobei sich rasch Penicillin.kalium abscheidet.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, während; t Stunde stehengelassen und filtriert.
Ausbeute 3,3 g; Testwert 153o 1.E./mg.
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Beispiel 26
4,339 des Cyclohexylaminsalzes des Penicillins werden
in 25, ccm Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf 1,2 g Ammoniumacetat,
welches in to ccm Butanol suspendiert und teilweise gelöst ist, bei etwa 6o° zugesetzt.
Das' Gemisch wird! kräftig geschüttelt, wobei sich das Ammoniu.msalz des Penicillins
in Nadeln abzuscheiden beginnt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und während
3 Stunden stehengelassen. Das Ammorriumsalz des Penicillins wird abfiltriert. Ausbeute
1,2 g; Testwert 156o Beispiel 27
4,33g des Cyclohexylaminsalzes des
Penicillins werden in 25 ccm Butanol suspendiert und, teilweise gelöst und, einer
aus 1,35 g capronsaurem Ammonium und to ccm Butanol bestehenden Lösung von etwa
6o° zugesetzt. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt, wobei sich das Ammoniumsadz
des Penicillins abzuscheiden beginnt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und während
t Stunde stehengelassen, worauf das Ammoniumsalz des Penicillins abfiltriert wird.
Ausbeute 1.5 g; Testwert 161o 1.E./mg.
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Beispie128 2,25 g des N-Äthylpiperidinsalzes des Penicillins werden
in 12,5 ccm Butanol suspendiert und teilweise gelöst und hierauf 0,4 g in 5 ccm
Butanol suspendiertem und, teilweise gelöstem Ammoniumacetat bei etwa 6o° zugesetzt.
Das Gemisch wird kräftig geschüttelt, wobei sich das Ammonium-salz des Penicillins
rasch abzuscheiden beginnt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und während 2 Stunden
stehengelas.sen. Ausbeute 1,75 g; Testwert 15o6I.E./mg.