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Verfahren zur Herstellung von Natrium-Penicillin Diese Erfindung betrifft
die Herstellung von Natrium-Penicillin.
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Reines Natrium-Penicillin in kristallinischer Form ist ein wichtiger
Stoff in der modernen Medizin geworden, und daher sind technische Verfahren zur
Herstellung des reinen Salzes erforderlich. Leider sind die Verfahren für die Gewinnung
von reinem, kristallinischem Natrium-Penicillin, besonders Benzvl-Penicillin, gew<ihnlicli
als Penicillin G bekannt, aus verschiedenen Gründen nicht immer befriedigend. Das
hier beschriebene Verfahren der Erfindung gibt eine schnelle und einfache Methode
zur Gewinnung von reinen Kristallen des Natriuni-Penicillins in guter Ausbeute und
unter Bedingungen an, die iit weitgehendem Maß einen Verlust der therapeutischen
Wirksamkeit des Penicillins während des Herstellungsvorganges vermeiden. Auf Grund
der Erfindung wurde ein Verfahren zur Herstellung von \ atriuni-Petiicilliti ausgearbeitet,
darin bestehend, daß Natriumjodid tnit einem Trialk5-laminsalz des Penicillins unter
möglichst wasserfreien Bedingungen zur Umsetzung gebracht und das entstandene Natrium-Penicillin
gewonnen wird. Am besten wird eine Lösung von Natriumjodid in einem möglichst wasserfreien
Lösungsmittel einer Lösung des Triall;vlaminsalzes vorn Penicillin in einem möglichst
wasserfreien Lösungsmittel zugesetzt und das entstandene Natrium-Penicillin durch
Kristallisation gewonnen. «'ie aus den speziellen Beispielen. die folgen, zu
ersehen
ist, werden die farblosen Kristalle vom .Natrium-Penicillin direkt und unmittelbar
in ausgezeichneter Ausbeute unter Bedingungen erhalten, die einen unnötigen Verlust
an Penicillin durch zersetzenden Einfluß des Lösungsmittels vermeiden.
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Bei der Durchführung des Verfahrens dieser Erfindung wird eine Lösung
von Triäthylammonium-Penicillin in einem möglichstwasserfreienLösungsmittel hergestellt.
Methoden zur Herstellung derartiger Lösungen sind dem Fachmann bekannt, und es genügt
zu sagen, daß solche Lösungen durch einfaches Auflösen von Triäthylammonium-Penicillin
in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Derartige Lösungen können
auch durch Extrahieren einer wäßrigen Lösung des Triäthylammoniumsalzes vom Penicillin
mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel erhalten werden.
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Die Lösung des Triäthylammonium-Penicillins soll möglichst viel Penicillinsalz
enthalten und -,vasserfrei sein. Äthylalkohol und Chloroform wurden hierfür als
besonders brauchbar gefunden. Die Lösungen können etwa 25000 bis 400 000
Oxfordeinheiten an Penicillin pro Kubikzentimeter enthalten. Das verwendete Triäthylammoniumsalz
des Penicillins braucht keinen besonders hohen Reinheitsgrad zu besitzen, obwohl
es einleuchtet, daß das resultierende Natriumsalz um so reiner ist, je weniger Verunreinigungen
in der Lösung vorhanden sind.
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Es bedeutet einen Vorzug der Erfindung, daß das Verfahren bei Zimmertemperatur
ausgeführt werden kann. Selbstverständlich können auch niedrigere Temperaturen bis
zu etwa o° C oder höhere bis zu etwa 35° C, falls erforderlich, angewendet werden.
Insofern keine stark sauren oder alkalischen Substanzen anwesend sind, findet auch
bei Zimmertemperatur keine Zersetzung des Penicillins statt.
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Um das Triäthylammonium-Penicillin in Kristalle von reinem Natrium-Penicillin
umzuwandeln, ist es vor allem erforderlich, der Lösung des Triäthylammonium-Penicillins
in Alkohol oder Chloroform Natriumjodid zuzusetzen. Die letztere Substanz -,wird
am besten in einem mit Alkohol oder Chloroform mischbaren Lösungsmittel gelöst,
in welchem das N atriumjodid mäßig löslich ist und das ein nicht zu großes Lösungsvermögen
für Natrium-Penicillin besitzt. Aceton und Äthylalkohol gehören zu solchen Lösungsmitteln.
Diese Lösungsmittel sind im wesentlichen wasserfrei, sie können jedoch eine kleine
Menge Wasser enthalten, etwa 5 0/0. Während die Anwesenheit von Wasser auf der einen
Seite eine lösende Wirkung auf das Penicillin ausübt und die Ausbeute erniedrigt,
scheint eine geringe Menge Wasser auf der anderen Seite ein etwas reineres Produkt
zu ergeben. Der hier gebrauchte Ausdruck möglichst wasserfrei bezieht sich auf solche
Lösungsmittel, die wenige Prozent Wasser, bis zu etwa 5 %, enthalten.
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Das Natriumjodid wird entweder in Aceton oder Äthylalkohol oder in
Mischungen von ihnen zwecks Bildung einer konzentrierten Lösung aufgelöst, annähernd
5 % bis 15 % vom Gewicht des Acetons oder Alkohols, und diese Lösung wird dann der
Triäthylammonium-Penicillin-Lösung in solchen Mengen zugesetzt, daß sich zumindest
ein molekularer Überschuß an Natriumjodid in bezug auf das vorhandene Triäthylammotiium-Penicillin
ergibt. Gewöhnlich ist ein annähernd 25 %iger, molekularer Überschuß an Natriumjodid
vorteilhaft, obwohl mehr oder weniger angewendet werden kann. Beim gründlichen Vermischen
der Natriumjodidlösungmit derTriäthylammonium-Penicillin-Lösung wird Natrium-Penicillin
gebildet, das aus den gemischten Lösungen in Form farbloser Kristalle von hoher
Reinheit und in guter Ausbeute ausfällt. Das Natrium-Penicillin kann daraus durch
einfaches Filtrieren gewonnen werden, worauf die Kristalle mit Alkohol oder mit
einem anderen Lösungsmittel, in denen Natrium-Penicillin wenig löslich ist, gewaschen
werden können. Die -Mutterlauge kann natürlich weiter aufgearbeitet und das darin
enthaltene Penicillin fast vollständig zurückgewonnen werden.
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Um diese Erfindung im einzelnen näher zu erläutern, werden die folgenden
Beispiele angegeben: Beispiel i Einer Lösung von io g Triäthylammonium-Penicillin
(133o Einheiten/mg) in 25o ccm wasserfreiem Äthylalkohol wurde eine Lösung von 5
g Natriumjodid in 25 ccm wasserfreiem Äthylalkohol zugesetzt. Die resultierende
Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt, worauf sich Kristalle bildeten. Die farblosen
Kristalle wurden abfiltriert, mit drei Portionen von je 15 ccm wasserfreiem Äthylalkohol
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an kristallinischem Natrium-Penicillin
betrug 2,31 g mit 16oo Einheiten/mg und 93 Gewichtsprozent Penicillin G.
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Beispiel e Einer Lösung von 5 g Triäthylammonium-Penicillin (135o
Einheiten/mg) in 3o ccm Chloroform wurde eine Lösung von 3,59 Natriumjodid
in 4o ccm wasserfreiem Äthylalkohol zugesetzt. Die sich sofort abscheidenden farblosen
Kristalle wurden abfiltriert, dreimal mit 6 ccm kaltem, wasserfreiem Äthylalkohol
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an wasserfreiem Natrium-Penicillin
betrug 3,099 mit 159o Einheiten/mg. Beispiel 3 Einer Lösung von io g Triäthylammonium-Penicillin
(135o Einheiten/mg) in 5o ccm Chloroform wurden 7 g Natriumjodid in 5o ccm Chloroform
zugesetzt. Das Natrium-Penicillin kristallisierte unmittelbar aus, und nach 2stündigem
Kühlen wurden die Kristalle abfiltriert, dreimal mit 5 ccm kaltem, wasserfreiem
Äthylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an farblosem, kristallinischem
Natrium-Penicillin betrug 7,91g mit 146o Einheiten/mg.
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Selbstverständlich sind Abänderungen in der Arbeitsweise möglich und
können von Fachleuten vorgenommen
«-erden, wew; nicht von den wesentlichen
Merkmalen der Erfindung abgewichen wird.