DE1670128C3 - Verfahren zum Reinigen von Penicillinen - Google Patents

Description

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HO₃S

NH,

SO₃H

oder deren Salzen umsetzt, den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einen Wert von etwa 1,0 bis 4,0 einstellt, das gebildete feste Reaktionsprodukt abtrennt, in Wasser suspendiert, den pH-Wert der Suspension in an sich bekannter Weise auf etwa 6,0 bis 8,0 einstellt und das anfallende Penicillin abtrennt.

35 wünschten Penicillin nichtumgesetzte 6-Aminopenicillansäure, hydrolysiertes Acylierungsmittel und Produkte von Nebenreaktionen, wie die Produkte des Acylierungsmittels,umgesetzt mit sich selbst und/oder mit dem gewünschten Penicillin, enthalten. Da diese Verbindungen ähnliche Löslichkeitseigenschaften in verschiedenen Medien haben können, ist es häufig schwierig, das gewünschte Penicillin von den anderen Reaktionsprodukten zu isolieren.

In der belgischen Patentschrift 6 39 025 und der USA.-Patentschrift 31 57 640 sind Verfahren zur Bildung von Additionsverbindungen von Berzol- und Naphthalinsulfonsäuren mit <i-Aminobenzylpeniciilinen beschrieben. Aus diesen Additionsverbindungen kann man zwar gereinigte «-Aminobenzylpenicillinc erhalten, jedoch versagen die beschriebenen Verfahren bei der Reinigung von a-Aminothienylmethylpeniällinen, da die Additionsverbindungen eine zu große Löslichkeit besitzen, die eine Wiedergewinnung aus den unreinen wäßrigen Lösungen nicht erlaubt.

Demgegenüber wurde überraschend gefunden, daß Aminonaphthalindisulfonsäureaddukte der «-Aminothienylmethylpenicilline ausreichend unlöslich sind, um eine Gewinnung reiner Additionsprodukte aus unreinen wäßrigen Lösungen zu erlauben.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird somit dadurch gelöst, daß man eine wäßrige Lösung des Penicillins in Gegenwart eines organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels mit einer wasserlöslichen Säure der allgemeinen Formel

HO₃S

NH,

SO,H

oder deren Salzen umsetzt, den pH-Wert des Reak-

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Reinigen 40 tionsgemisches auf einen Wert von etwa 1,0 bis 4,0 eines Penicillins der allgemeinen Formel I einstellt, das gebildete feste Reaktionsprodukt abtrennt, in Wasser suspendiert, den pH-Wert der Sus-O „ — pension in an sich bekannter Weise auf etwa 6,0 bis

CH-C-NH

NH₂

8,0 einstellt und das anfallende Penicillin abtrennt. Beim erfindungsgemäßen Verfahren bilden sich intermediär die Verbindungen der allgemeinen Formel II

55

oder dessen Salzen.

(i-Aminothienylmethylpenicilline sind beispielsweise in den USA.-Patentschriften 29 85 648 und 3198 804 und der belgischen Patentschrift 6 31631 beschrieben. Hergestellt werden die Penicilline nach dieser Literatur durch Umsetzung von 6-Aminopcnicillansäure mit dem Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid der «-Aminothienylessigsäure, wobei die Aminogruppe durch eine Carbobenzoxy- oder eine andere geeignete Schutzgruppe geschützt ist. Nach Vervollständigung der Acylierungsreaktion wird die Schutzgruppe von der Aminogruppe beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators entfernt.

Die bekannten Arbeitsweisen für die Herstellung der ri-Aminothienylmethylpenicilline durch die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure führen zur Herstellung von Mischungen, die zusätzlich zu dem gc-

CH-C-NH-CH— CH

CH,

NH₂ X

(H)

C-

-N-

CH,

CH-COOH

worin X die Gruppe der allgemeinen Formel

60 NH,

HO₃S-

SO₃H

bedeutet.

Insbesondere können intermediär — abhäniiic von

der Wahl der beim erfindungsgemäßen Verfahren Vorzugsweise enthält die Lösung zwischen 25 bis

verwendeten Aminonaphthalindisulfonsäure — das 100 mg des gewünschten Penicillins je ml der Lösung.

l:l-molare Aniagerungsprodukt von (- »-,.,-Amino- Wenn dies erforderlich ist, kann die Lösung konzen-

2-thicnylmethylpenicillin und 7-Amino- 1,3-naph- triert werden, indem man die Lösung bei einer Tem-

thalindisulfonsäure, das l:l-molare Anlagerungspro- 5 peratur von 30 bis 40⁰C mehrere Minuten unter ein

duV» von (-)-u-Amino-2-thienylmethylpenicillin und Teilvakuum bringt.

6-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure entstehen. Zu der das «-Aminothienylmethylpenicillin ent-

Geeignete Salze der Aminonaphthalindisulfonsäure haltenden wäßrigen Lösung wird ein mit Wasser

zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Ver- nicht mischbares organisches Lösungsmittel, vorzugs-

fahren sind die Ammonium-, substituierten Ammo- 10 weise Methylisobutylketon, zugegeben. Andere Lö-

nium-, Alkali- und Erdalkalimetallsalze. sungsmittel, die verwendet werden können, umfassen

Wie aus den Beispielen ersehen werden kann, sind andere (niedere) Ketone, (niedere) aliphatische Ester, die durch das Verfahren gemäß der Erfindung herge- wie Butylacetat, halogenierte (niedere) Kohlenwasstellten Anlagerungsprodukte unveränderlich das serstoffe, wie Methylenchlorid, aromatische Kohlenl:l-molare Anlagerungsprodukt des besonderen 15 Wasserstoffe, wie Toluol, und Mischungen hiervon Penicillins und Aminonaphthalindisulfonsäure. Es miteinander oder mit Methylisobutylketon. Die Anwird angenommen, daß dies auf die Bildung eines Wesenheit des Lösungsmittels erleichtert die Kristalli- »inneren Salzes« der Aminonaphthalindisulfonsäure, sation und ergibt ein reineres Produkt. Das Volumend. h. zwischen der Aminogruppe und einer der Sulfo- verhältnis des organischen Lösungsmittels zu der gruppen, zurückzuführen ist, was zu einer Konfi- 20 wäßrigen Phase ist nicht kritisch. So können für jedes guration führt, die nur eine Sulfogruppe für die Um- Volumen an vorhandenem Wasser zwei Volumina setzung mit der u-Aminogruppe des Penicillins zur oder mehr an organischem Lösungsmittel vorhanden Verfugung hat. sein.

Das a-Kohlenstoffatom der Acylgruppe (an welche Bevorzugte Aminonaphthalindisulfonsäuren, die ge-

die Aminogruppe gebunden ist) ist ein asymmetrisches _2J maß der praktischen Durchführung der Erfindung

Kohlenstoffatom, so daß die Verbindungen gemäß verwendet werden können, sind 7-Aminc-l,3-naph-

der Erfindung in zwei optisch aktiven isomeren For- thalindisulfonräure, 6-Amino-l,3-naphthalindisulfon-

men (den D- und L-Diastereomeren) sowie in einer säure, 3-Amino-l,5-naphthalindisulfonsäure,8-Amino-

Mischung der beiden optisch aktiven Formen exi- 1,5 - naphthalindisulfonsäure, 3 - Amino - 2,7 - naph-

stieren können; alle derartigen isomeren Formen der ₃₀ thalindisulfonsäure und 2-Amino- 1,5-naphthalin-

Verbindungen sind in den Rahmen der Erfindung ein- disulfonsäure. Die Aminonaphthalindisulfonsäuren,

geschlossen die verwendet werden können, sind in der Technik

Der hier verwendete Ausdruck (-)-u-Aminothienyl- beschrieben, und viele davon sind im Handel erhält-

tnethylpenicillin bezieht sich nicht auf die Drehung lieh. Es wird vorzugsweise eine konzentrierte wäßrige

des Penicillinmoleküls in seiner Gesamtheit [welche 35 Lösung der freien Säure verwendet, obgleich die

ganz allgemein ( + ) ist], sondern vielmehr auf die wasserlöslichen Ammonium-oder substituierten Am-

(-)-Drehung des Derivats von ,i-Aminothienylessig- monium-, Alkali- und Erdalkalimetallsalze dieser

säure, aus welchem das Penicillin hergestellt wurde, Säuren ebenfalls verwendet werden können. Vorzugs-

d. h., es bezieht sich auf die Konfiguration des vor- weise werden etwa 1 bis 2 Mol der Aminonaphthalin-

stehend erwähnten asymmetrischen («-Kohlenstoff- ₄₀ disulfonsäure je Mol a-Aminothienylmethylpenicillin

atoms der Acylgruppe des Penicillins. In ähnlicher in der Lösung verwendet.

Weise bezieht sich der Ausdruck ( f )-u-Aminothienyl- Die Aminonaphthalindisulfonsäure wird im all-

methylpenicillin auf die ( + )-Drehung dieses asym- gemeinen mit der wäßrigen, das Penicillin enthalten-

metrischen a-Kohlemstoffatoms. Wenn kein Zeichen den Lösung bei niedrigen Temperaturen, d. h. bei

besonders angegeben ist, ist die DL-Mischung gemeint. 45 Temperaturen zwischen etwa 0 und 10⁰C, in Berüh-

Die wäßrige Lösung, die ein u-Aminothienylmethyl- rung gebracht, um die Zersetzung des Produkts und penicillin wie in der vorstehenden allgemeinen For- Verluste der Lösung auf ein Minimum zu beschränken mel I definiert, enthält, kann dadurch erhalten werden, sowie die Kristallisation des Produkts zu beschleudaß das betreffende kristalline Penicillin in Wasser nigen. Der pH-Wert der Lösung während der Bildung gelöst wird. Jedoch werden die maximalen Vorteile 50 des Aminonaphthalindisulfonsäure-Anlagerungsproder Erfindung unter Verwendung einer unreinen dukts des fi-Aminothienylmethylpenicillios soll innerLösung erzielt, die ein «-Aminothienylmethylpeni- halb des Bereiches von etwa 1 bis 4,0 liegen. Der cillin enthält. Bezeichnenderweise wird die das Peni- pH-Wert der Lösung kann höher sein als 4,0, z. B. cillin enthaltende wäßrige Lösung durch die Acy- etwa 4,5, während der Zugabe der Arylsulfonsäure, lierung von 6-Aminopenicillansäure mit einem geeig- 55 aber das gewünschte Salz wird sich nicht bilden, bis neten Acylierungsmittel erhalten, wie es in der USA.- der pH-Wert innerhalb des Bereiches von etwa 1,0 Patentschrift 29 85 648 und der belgischen Patent- bis 4,0 liegt; der bevorzugte pH-Wert liegt im Bereich schrift 6 31631 beschrieben ist. Diese Reaktions- von 1,5 bis 2,0. Wenn der pH-Wert durch Zugabe der mischung kann zusätzlich zu dem gewünschten Aminonaphthalindisulfonsäure nicht auf den Bereich a - Aminothienylmethylpenicillin nichtumgesetzte 60 innerhalb von 1,0 bis 4,0 gebracht wird, kann eine 6-Aminopenicillansäure und Hydrolyse- oder Neben- Mineralsäure, wie HCl oder H₂SO₄, zur Einstellung reaktionsprodukte de» Acylierungsmittels enthalten. des pH-Wertes zugegeben werden.
Zahlreiche andere Nebenreaktionsprodukte sind hau- Die Kristallisation des Aminonaphthalindisulfonfig ebenfalls als Verunreinigungen vorhanden. Die säure-Anlagerungsprodukts des «-Aminothienyldas a-Aminothienylmethylpenicillin enthaltende Lö- 65 methylpenicillins kann erforderlichenfalls durch Impsung kann auch die nach der Umkristallisation des fen eingeleitet werden. Nachdem die Ausfällung des entsprechenden Penicillins zurückbleibende Mutter- Produkts beendet ist, wird es durch irgendwelche lamm sein geeigneten Mittel, z. B. durch Filtrieren, gewonnen.

Das Produkt kann dann mit Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon, gewaschen und anschließend getrocknet werden.

Wenn das Aminoaryldisulfonräure-Anlagerungsprodukt des besonderen «-Ammothienylmethylpenicillins in einer hydratisieren Form erhalten wird, kanu es leicht in die wasserfreie Form umgewandelt werden. Dies kann dadurch erzielt werden, daß das Hydrat in einem großen Volumen trockenen Aceton, z. B. etwa 10 ml Aceton je Gramm Hydrat, aufgeschlämmt wird. Die Menge an verwendetem Aceton soll so sein* daß weniger als 2 Gewichtsprozent Wasser in der Acetonaufschlämmung vorliegen, nachdem das Hydrat (das zu Beginn feucht oder naß sein kann) in dem Aceton aufgeschlämmt ist. Die Aufschlämmung wird dann etwa 3 Stunden bei etwa 25 bis 3O⁰C gerührt, filtriert, der Filterkuchen mit etwa fünf Volumen trockenem Aceton gewaschen und bei etwa 50° C getrocknet.

Die Aminonaphthalindisulfonsäuresalze eines a-Aminothienylmethylpenicillins sind in ihrer wasserfreien Form in Methanol, Äthanol, Formamid, Dimethylformamid und Pyridin löslich und in anderen üblichen Lösungsmitteln unlöslich.

Das Anlagerungsprodukt eines «-Aminothienylmethyl penicillins mit einer Aminonaphthalindisulfonsäure, wie es beim erfindungsgemäßen Verfahren auftritt, kann zu dem entsprechenden «-Aminothienylmethylpenicillin durch Neutralisation, wie ζ Β. durch Suspendieren des Anlagerungsprodukts in Wasser und Einstellen des pH-Wertes der Suspension auf etwa 6,0 bis 8,0 und vorzugsweise etwa 6,7 bis 7,2, umgewandelt werden. Die Einstellung des pH-Wertes der Lösung wird vorzugsweise durch die Zugabe eines tertiären Amins, wie Triä.lhylamin, Vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur erzielt. Andere alkalische Stoffe, wie Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Ammoniumcarbonat oder Kaliumcarbonat können ebenfalls verwendet werden. Die Einstellung des pH-Wertes verursacht den Beginn der Ausfällung des entsprechenden Penicillintrihydrats. Der pH-Wert der Lösung wird anschließend auf etwa 4,5 bis 4,6 durch die Zugabe einer Säure, wie HCl, eingestellt, und es wird zur vollständigen Ausfällung gekühlt. Nachdem die Ausfällung des Penicillintrihydrats beendet ist, kann es durch Filtration gewonnen werden. Das Produkt kann dann mit Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon. gewaschen und getrocknet werden.

Nach einer bevorzugten und besonders eleganten Arbeitsweise zur Gewinnung des Penicillins aus seinem Anlagerungsprodukt mit einer Aminonaphthalindisulfonsäure wird dieses Anlagerungsprodukt mit einem Amin oder einer Mischung von Aminen der allgemeinen Formel Hl

CH,

CH,

H R⁴

CH₃-C-Ch₂-C-CH₂-CH=CH-CH₂-N-C-R²

CH₃ CH, R"

(III)

(in der R², R³ und R⁴ jeweils einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest von insgesamt 11 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten) in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel umgesetzt.

worauf das amphotere Peniciliin ausgefällt wird und durch Filtrieren gewonnen werden kann. Vorzugsweise wird das Penicillin in Form eines Trihydrats isoliert, und das Amin-Lösungsmittelmedium soll daher wenigstens 3 MoI Wasser je Moi Penicillin enthalten. Zur Erzielung des Penicillintrihydrats ist es wesentlich, das Penicillin-Aminonaphihalindisuifonsäure-Anlagerungsprodukt mit dem Amin bei einer Temperatur unterhalb von 6O⁰C in Berührung zu bringen. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen etwa 0 und 35° C. Wenn Temperaturen oberhalb etwa 6O⁰C verwendet werden, wird das wasserfreie Penicillin gebildet.

Die vorstehend beschriebene Klasse von Aminen besteht aus Flüssigkeiten, und diese Amine oder Mischungen hiervon werden zu der Lösung in ihrer freien Basenform gegeben. Die Menge solcher Amine, die verwendet wird, variiert im allgemeinen zwischen etwa 68 und 250 Gewichtsprozent und vorzugsweise 85 und 150 Gewichtsprozent des Penicillin-Aminonaphthalindisuifonsäure-Anlagerungsprodukts. Obgleich größere Mengen Amin verwendet werden können, wird bei Verwendung von mehr als etwa 250 Gewichtsprozent des Penicillin-Aminonaphthalindisulfonsäure-Anlagerungsprodukts kein bedeutender Vorteil erzielt.

Amine der vorstehenden allgemeinen Formel III sind im Handel erhältlich. Eine solche Mischung sekundärer Amine, in der jedes sekundäre Amin die Struktur der allgemeinen Formel IH besitzt, wird manchmal als »flüssige Aminmischung Nr. I« bezeichnet und ist eine klare bernsteingelbe Flüssigkeit mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften: Viskosität bei 25⁰C 70 Centipoise; spez. Gewicht bei 20°C 0,845; Brechungszahl bei 25° C 1,467; Destillationsbereich bei 10 mm: bis zu 160⁰C — 4%; 160 bis 210⁰C — 5%; 210 bis 220° C — 74%; oberhalb 220° C—17%.

Das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel, in dem das Penicillin-Aminoaryldisulfonsäure-Anlagerungsprodukt mit dem Amin in Berührung gebracht wird, ist vorzugsweise Melhylisobutylketon. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen andere (niedere) Alkylketone, (niedere) Alkylester, wie Butylacetat, halogenierte (niedere) Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylendichlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, (niedere) Alkyläther, wie Diamyläther, mit Wasser nicht mischbare (niedere) Alkanole und Mischungen hiervon miteinander oder mit Methylisobutylketon'. Die verwendete Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch, und es können große Mengen an Lösungsmittel verwendet werden, da die erhaltenen Penicillintrihydrate in diesen Stoffen nicht löslich sind. Da die Penicillintrihydrate auch in Wasser verhältnismäßig unlöslich sind, kann in dem System eine beträchtliche Wassermenge vorhanden sein, ohne die Ausbeute des gewünschten Produkts in irgendeinem großen Ausmaß zu verringern.

Durch das Verfahren gemäß der Erfindung können viel größere Ausbeuten an «-Aminothienylmethylpenicillinen aus den Reaktionsmischungen erhalten werden, in denen diese Penicilline durch die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure hergestellt wurden, als dies bisher in einer großtechnischen Arbeitsweise möglich war. Darüber hinaus werden die (z-Aminothienylmethylpenicilline in einem Zustand größerer Reinheit als bei früheren Verfahren erhalten.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Teil A

( — )-«- Amino - 2 - thienylmethylpenicillin (3,0 g; 0,0085 Mol) wird in 50 ml Wasser aufgeschlämmt, die Aufschlämmung in einem Eisbad gekühlt und 30 ml Methylisobutylketon zugegeben. Zu dieser Mischung wird langsam eine Lösung von 4,5 g (0,015MoI) 6-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure in 10 ml Wasser gegeben. Die Kristallisation setzt sofort ein, und der pH-Wert wird durch periodische Zugabe von Triäthylamin während der Zugabe der letzten Anteile der Aminonaphthalindisulfonsäure bei 1,7 gehalten. Die sich ergebende dicke Aufschlämmung wird in einem Eisbad 2 Stunden gerührt und der Feststoff durch Filtration entfernt, mit kleinen Anteilen Eiswasser, Methylisobutylketon und Petroläther gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Das Produkt, das l:l-molare Addukt von (-)-«-Amino-2-thienylmethylpenicillin und 6-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure, hat ein Gewicht von 4,5 g.

Teil B

Das in dem vorstehenden Teil A erhaltene Anlagerungsprodukt wird in einer Mischung von 50 ml Methylisobutylketon, 10 ml Wasser und 7,5 ml einer Mischung sekundärer Amine (bei der Mischung sekundärer Amine handelt es sich um ein Gemisch, in dem jedes sekundäre Amin die Struktur der Formel III besitzt; sie ist eine klare, bernsteingelbe Flüssigkeit mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: Viskosität bei 25°C 70 Centipoise; spez. Gewicht bei 20^cC 0,845; Brechungsindex bei 25 C 1,467: Destillationsbereich bei 10 mm: bis zu 160⁰C — 4%; 160 bis 210⁰C - 5%; 210 bis 220⁰C — 74%; oberhalb 220^cC — 17%), aufgeschlämmt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Feststoffprodukt wird durch Filtration entfernt, mit einem kleinen Anteil Methylisobutylketon gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt, (-)-«-Amino-2-thienylmethylpenicillintrihydrat. hat ein Gewicht von 2,96 g, enthält 11,3% Wasser, wie durch Karl-Fischer-Analyse bestimmt wurde, und hat eine biologische Aktivität oder Wirksamkeit von 1,077 γ (— )-H-Aminobenzylpenicillin je Milligramm.

B e i s ρ i e 1 2

Die Arbeitsweise von Beispiel 1, Teil B, wird unter Verwendung von 15 ml Wasser und 15 ml einer Mischung sekundärer Amine (bei der Mischung sekundärer Amine handelt es sich um ein Gemisch, in dem jedes sekundäre Amin die Struktur der Formel III besitzt; sie ist eine klare, bernsteingelbe Flüssigkeit mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: Viskosität bei 25⁰C 70 Centipoise; spez. Gewicht bei 20° C 0,845; Brechungsindex bei 25° C 1,467; Destillationsbereich bei 10 mm: bis zu 16O⁰C- 4%; 160 bis 210⁰C — 5%; 210 bis 220⁰C — 74%; oberhalb 220⁰C — 17%), wiederholt. Das Produkt, (- )-a-Amino-2-thienylmcthy1penicillintrihydrat, hat ein Gewicht von 2,7 g, enthält 12,8% Wasser, wie durch Karl-Fischer-Analyse bestimmt wurde, und hat eine biologische Wirksamkeit gleichwertig 1,040 γ (- )-<j-Aminobenzylpenicillin je Milligramm.

Das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren ist auch bei Mutterlaugen anwendbar, die bei der Herstellung von K-Aminothienylmethylpenicillinen anfallen.

Beispiel 3
Teil A

Herstellung von (- )-«-Amino-2-thienylmethylpenicillin

23,8 g (0,11 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in 275 ml Eiswasser durch die Zugabe verdünnter NaOH auf einen pH-Wert von 7,2 gelöst. Zu dieser Lösung (insgesamt 320 ml) werden 1280 ml kaltes Aceton gegeben. Die Lösung wird auf 0⁰C gekühlt und der pH-Wert mit Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Zu der unter Rühren gehaltenen Lösung werden 21,2 g (0,1 Mol) (— )-a-Amino-2-thienyl-acetylchloridhydrochlorid über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Der pH-Wert wird während der Reaktion durch periodische Zugabe verdünnter NaOH zwischen 2,5 und 3,0 gehalten. Am Ende der Reaktionszeit von 20 Minuten ist die Temperatur auf 5° C angestiegen. Der pH-Wert wird auf 2,9 eingestellt, und das Rühren wird weitere 15 Minuten lang fortgesetzt. 2560 ml Methylisobutylketon werden zugesetzt, und nach sorgfältigem Mischen wird die wäßrige Schicht abgetrennt. Die Methylisobutylketonschicht wird mit einem zweiten 200-ml-Anteil Wasser und mit einem dritten 100-ml-Anteil Wasser extrahiert. Die vereinten wäßrigen Schichten werden auf einen pH-Wert von 4,7 eingestellt. 250 ml Methylisobutylketon wird zugegeben und die Mischung unter einem Vakuum auf annähernd 350 ml konzentriert, zu welchem Zeitpunkt sich ein kristalliner Feststoff bildet. Die Mischung wird filtriert und das Feststoffmaterial mit kleinen Anteilen Wasser und Methylisobutylketon gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Das erhaltene Produkt, (— J-u-Amino-2-thienylmethylpenicillintrihydrat, hat ein Gewicht von 10.7 g.

Teil B

Herstellung des Anlagerungsprodukts von

( — (-«-Aminothienylmethylpenicillin und

7-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure

Die mit den Methylisobutylketonablaugen vereinigte Mutterlauge aus Teil A, oben, wird auf OC gekühlt: hierzu wird eine Lösung von 30.0 g (0,099 Mol) 7-Amino-l,3-naphthalindisulfonsäure in 200 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert wird von 3,7 auf 2,4 eingeregelt, worauf die Kristallisation beginnt. Der pH-Wert wird mit konz. HCl auf 1,8 eingestellt und die sich ergebende Aufschlämmung 1 Stunde in einem Eisbad gerührt und filtriert. Das feste Material wird mit kleinen Anteilen Eiswasser und Methylisobutylketon gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Das Produkt, das l:l-molare Anlagerungsprodukt von ( — )-«-Amino-2-thienylmethylpenicillin und 7-Amino-1.3-naphthalindisulfonsäure. hat ein Gewicht von 14,5 g.

509 650/59

Claims (1)

1. Patentanspruch :

   Verfahren zum Reinigen eines Penicillins der allgemeinen Formel I

   O
   Il 4 Ii
   -C \ / -CH- i
   NH,

   NH

   oder dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung des Penicillins in Gegenwart eines organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels mit einer wasserlöslichen Säure der allgemeinen Formel

   IO