DE2319493A1 - Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven alpha-phenyl-glycinbenzolsulfonats durch optische aufspaltung von dl-alphaphenylglycinbenzolsulfonat - Google Patents

Description

PATENTANWXLTE

DR. E. WIEGAND DIPL-ίΝΟ. W. NIEMANN 2319493

DR. M. KÖHLER DIPL-FNG. C. GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG

TELEFON: 55547« MHWrHFM 9

TELEGRAMME= KARPATENT ⁸⁰°° ^MDNCHEN 2,

MATH I LD E N STRAS S E 12

41 57Λ/73 17. April 1973

Asahi Kasei

Kogyo Kabushiki Kaisha

Osaka (Japan)

Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven a-Phenylglycinbenzolsulfonats durch optische Aufspaltung von DL-'

oc-Fhenylglyc inb enzo 1 sulf onat

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Aufspaltung von DL-a-Phenylglycin in seine optisch aktiven Bestandteile (nachfolgend als optische Aufspaltung bezeichnet); sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von D-a-Phenylglycin durch optische Aufspaltung von DL-a-Phenylglycin.

D-ra-Phenylglycin ist bekanntlich ein wertvolles Ausgangsma-' terial zur Herstellung von synthetischen Penicillinen, insbesondere von Ampicillin, das ein breites antimikrobielles Spektrum aufweist, und auf dem Gebiet der synthetischen Penicilline besteht, wie in "J.Ghem. Soc", 1962, Seiten 1440-14-53, und in der TJS-Pat ent schrift 2 985 648 beschrieben, ein wachsender Bedarf nach einem Verfahren zur Herstellung von

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D-a-Phenylglycin in großen Mengen und mit geringen Kosten. Bei dem a-Phenylglycin, einer der α-Aminosäuren, handelt es sich, um eine nicht in der Natur vorkommende Verbindung und sie ist nur durch chemische Synthese herstellbar. Bei den üblichen Verfahren zur Herstellung von a-Phenylglycin erhält man als Produkt in der Regel eine Mischung der DL-Formen, die zu gleichen Teilen aus der D-Form und der L-Form besteht. Es ist bekannt, daß synthetisches Penicillin mit einer antimikrobiellen Aktivität nur aus der D-Form gewonnen werden kann und deshalb sollte die obige DL-Mischung optisch aufgetrennt werden, so daß nur die D-Form von a-Phenylglycin erhalten wird.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur optischen Aufspaltung von DL-a-Phenylglycin vorgeschlagen worden. Typische Verfahren sind z.B. ein Verfahren, bei dem DL-a-Phenylglycin mit d-Kampfersulfonsäure umgesetzt und die'dabei erhaltenen zwei Diastereoisomeren fraktioniert kristallisiert werden, wobei man von ihrer unterschiedlichen Löslichkeit Gebrauch macht, ein Verfahren, bei dem DL-a-Phenylglycin in ein H-Formylderivat davon umgewandelt, das so erhaltene IT-Formylderivat mit Brucin umgesetzt wird und die dabei erhaltenen Diastereoisomeren getrennt werden, wobei man von ihrer unterschiedlichen Löslichkeit Gebrauch macht, sowie ein Verfahren, bei dem DL-a-Phenylglycin in ein N-Acylderivat davon umgewandelt und das IT-Acylderivat durch die Aktivität von Mikroorganismen in die optisch aktiven Komponenten aufgetrennt wird. Die vorstehend beschriebenen üblichen Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß sie die Durchführung komplizierter Aufspaltungsarbeitsgänge erforderlich machen und daß dann, wenn die Aufspaltung über die Diastereoisomeren durchgeführt wird, häufig spezifische Reagentien erforderlich sind, die optisch aktiv sein müssen, und daß außerdem die Heagentien unter Verwendung einer Säure oder eines Alkali zurückgewonnen werden müssen.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es₉ ein Verfahren zur leichten

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Herstellung von D-a-Pheny!glycin in technischem Maßstabe mit geringen Kosten durch optische Aufspaltung von DL-a-Phenylglycin anzugeben. Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von D-oc-Phenylglycin aus DL-a—Phenylglycin ohne wesentlichen Verlust an Ausgangsmaterialien anzugeben.

Diese Ziele werden erfindungsgemäß durch ein Verfahren erreicht, bei dem DL-oc-Phenylglycin in Form eines Benzolsulfonatsalzes einer Aufspaltung unterworfen wird unter Bildung des D-a-Phenylglycinsalzes und des L-ot-Phenylglycinsalzes, wobei das D-Salz gereinigt und neutralisiert wird unter Bildung von D-oc-Phenylglycin (salzfrei) und das L-SaIz einer Racemisierung unterworfen und als Ausgangsmaterial in der Behandlungsfolge wiederverwendet wird.

Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen hervor. Darin bedeuten:

Fig. 1 ein Fließdiagramm des erfindungsgemäßen Verfahrens, in dem BSAS ein o-Phenylglycinbensolsulfonat und BSA Benzolsulf onsäure bedeuten, wobei die Abkürzungen DL-, D- und L— die racemischen (DL-) und optisch aktiven Formen (D- oder L-Form) von a-Phenylgylcin bedeuten und der Ausdruck "frei" anzeigt, daß die DL-, D- oder L-Form nicht in der Salzform vorliegt;

Fig. 2 ein Fließdiagramm, das nähere Einzelheiten des Verfahrens zur Umwandlung von D-BSAS in D-frei erläutert, worin BSAS, BSA und der Ausdruck "frei" wie oben definiert sind.

Nach, umfangreichen Untersuchungen wurde nun gefunden, daß die oben angegebenen Ziele aufgrund der folgenden Tatsachen erreicht werden können:

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(1) DL-a-Phenylgylcin bildet mit Benzolsulfonsäure ein Salz (der Einfachheit halber wird das DL-a-Phenylgylcinbenzolsulfonsäuresalz nachfolgend, mit DL-BSAS abgekürzt). Das Infrarotabsorptionsspektrum und das Röntgenbeugungsdiagramm des kristallinen DL-BSAS stimmen mit denjenigen eines optisch aktiven a-Phenylglycinbenzolsulfonatkristalls (nachfolgend als optisch aktives BSAS oder als D-BSAS oder L-BSAS bezeichnet) vollkommen überein, was anzeigt, daß das DL-BSAS in Form einer kristallinen raeemischen Mischung vorliegt.

(2). oc-Phenylglycin unterscheidet sich von anderen α-Aminosäuren dadurch, daß es als Folge der spezifischen Elektrorienstruktur von a-Phenylglycin eine geringe Fähigkeit aufweist, Salze zu bilden. Bei der Bildung von a-Phenylgylcinbenzolsulf onat kann a-Phenylglycin nur dann ein stabiles Benzolsulfonatsalz bilden, wenn ein stöchiometrischer Überschuß an Benzolsulfonsäure vorhanden ist, d.h. wenn mehr als 1 Mol Benzolsulfonsäure pro Mol a-Phenylglycin vorhanden ist. Insbesondere kann a-Phenylglycin mit Benzolsulfonsäure in einem System mit einer Konzentration von mehr als 5 g Benzolsulfonsäure pro 100 g Wasser (bei einem pH—Wert von weniger als 1,0) ein stabiles Salz bilden. Wenn die obige Bedingung nicht erfüllt ist,'tritt eine teilweise Dissoziation des gebildeten Salzes auf und es kann freies a-Phenylglycin auskristallisieren. Erfindungsgemäß kann jeder pH-Wert unterhalb 1 angewendet werden.

(30 Die Löslichkeit von DL-BSAS in einer wäßrigen Benzolsulfonsäure mit einer Konzentration innerhalb des oben angegebenen Bereiches ist größer als diejenige eines optisch aktiven BSAS, wobei das Löslichkeitsverhältnis etwa das 2-fache beträgt.

(4) Das optisch aktive BSAS ist in einer gesättigten wäßrigen Lösung von DL-BSAS nicht gelöst· Das heterogene Gleichgewicht der wäßrigen Lösung, die aus DL-BSAS, L-BSAS und BSA (Benzolsulf onsäure) besteht, ist in der folgenden Tabelle I angegeben.

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(Tabelle I

Heterogenes Gleichgewicht einer aus BL-BSAS, L-BSAS und BSA bestehenden wäßrigen Lösung (bestimmt bei 10°C und 30°C)

Konzentration an Art der aus- Löslichkeit gemessene optische BSA in g/100 g gefallenen in g/100 g Drehung Wasser Feststoff- Lösungsmittel*

kristalle

20 L-BSAS 4,55 10,8

20 DL-BSAS 7,44 18,7

20(racemisch)DL-BSAS+ 7,4-1 18,7 ■ L-BSAS

10 L-B3AS 5,95 14,1

10 DL-BSAS 10,20 24,2

10(racemisch)DL-BSÄS+L- 10,21 24,2 0 BSAS

* Wenn 20 g BSA verwendet wird, besteht das Lösungsmittel aus 83,4 Gew.-% Wasser (100 g Wasser/120 g Gesamtgewicht) und 16,6 Gew.-% BSA (20 g BSA/120 g Gesamtgewicht), während dann, wenn 10 g BSA verwendet werden, das Lösungsmittel aus 90,9 Gew.-% Wasser (100 g Wasser/110 g Gesamtgewicht) und 9₉1 Gew.-% BSA (10 g BSA/110 g Gesamtgewicht) besteht.

Der unveränderliche Punkt des obigen heterogenen Systems stimmt mit dem Gleichgewichtswert einer aus DL-BSAS und BSA bestehenden wäßrigen Lösung überein. Dies zeigt an, daß die Kristalle von DL-BSAS eine racemische Mischung von L-BSAS-Kristallen und D-BSAS-Kristallen darstellen.

(5) Wenn eine flüssige Phase, die eine Mischung aus DL-BSAS und einem optisch aktiven BSAS (z.B. L-BSAS) in -einem Lösungsmittel enthält, das mit den obigen Salzen (DL-BSAS und L-BSAS) nicht reagiert und die Salze nicht dissoziiert, d.h.

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wenn eine wäßrige Lösung von BSA mit einer Konzentration von ■ mehr als 5 g BSA pro 100 g Wasser, die eine geringe Menge (weniger als 50 Vol.-%) eines niederen Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aceton oder Dioxan oder eine Mischung davon enthalten kann, in einen Sättigungszustand (der Ausdruck "Sättigung" wird nachfolgend im gleichen Sinne wie "Gleichgewicht" verwendet) gegenüber DL-BSAS gebracht wird, scheidet sich L-" BSAS in Form einer festen Phase aus DL-BSAS als einer flüssigen Phase aus. Damit können die beiden oben genannten Verbindungen quantitativ voneinander getrennt werden durch !Feststoff-Flüssigkeits-Trennung, wobei jede der Verbindungen mit einer hohen optischen Reinheit erhalten wird. Obwohl oben als Beispiel L-BSAS angegeben ist, kann der gleiche Effekt mit D-BSAS erzielt werden«

(6) Wenn eine Lösung mit darin gelöstem DL-BSAS und optisch aktivem BSAS (z.B. L-BSAS) mit Kristallen von DL-BöAS in einer Menge von mindestens dem 2-fachen der Gewichtsmenge von L-B3ÄS vereinigt und die dabei erhaltene Lösung in einem Sättigungszustand gegenüber der Gesamtmenge DL-B3AS gehalten wird, wird nur das D-BSAS (ein Antipode zu L-BSAS, das in der Lösung gelöst ist) des zugesetzten DL-BSAS selektiv in der Lösung gelöst und das L-BSAS, das die gleiche optische Aktivität wie die optisch aktive Komponente aufweist, die in der Losung gelöst worden ist, wird in der Lösung nicht gelöst und bleibt in Form von Kristallen zurück.

(7) Wenn eine der optisch aktiven BSAS-Formen, z.B. L-BSAS, unter Druckbedingungen, d.h. bei 1 bis 30 Atmosphären, in einer wäßrigen Lösung von Benzolsulfonsäure mit einer Konzentration von mehr als 5 S ^SA pro 100 g Wasser auf eine Temperatur inner halb des Bereiches von 110 bis 200⁰C erhitzt wird, wird das L- BSAS in eine racemische Mischung von DL-BSAS umgewandelt. Auch kann freies a-Phenylglycin in Gegenwart von Wasser durch bloßes Erhitzen von a-Phenylglycin auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 180 bis 220⁰C unter Druck, d.h. bei 1 bis 30 Atmosphären, in die DL-Form überführt werden.

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(8) Wenn die often unter (2) angegebenen Bedingungen nicht erfüllt sind, dissoziiert ein a-Phenylglycinbenzolsulfonat in der D- oder L-Form in die freie D- oder L-Form von oc-Phenylglycin und BenzoIsulfonsäure. Der Dissoziationsgrad nimmt im allgemeinen zu, wenn die vorhandene Wassernenge ansteigt, die Wassermenge kann jedoch in geeigneter Weise eingestellt werden, d.h. es kann eine geringe Menge Wasser verwendet werden, die ausreicht, um ein übermäßiges Auflösen von freiem a-Phenylglycin, das in Wasser schwach löslich ist, zu verhindern, zur Herstellung von freiem a-Phenylglycin. So beträgt beispielsweise die Menge an freiem D-oc-Phenylglycin, das aus 10 g D-a-Phenylglycinbenzolsulfonat durch Zugabe von 50» 100, 200 und 500 ml Wasser bei einer Temperatur von I5 C erhalten wird, . 1,8, 2,4, 2,9 bzw. 2,6 g, Wenn die Dissoziation/BSAS unvollständig ist, kann die Lösung aus der Dissoziatibnsstufe mit einem Alkali, beispielsweise einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung oder wäßrigem Ammoniak und dgl., neutral gemacht werden. Das Alkali wird im allgemeinen in einer Menge verwendet, die der Menge des vorhandenen BSAS entspricht,

Die vorliegende Erfindung beruht nun darauf, daß die unter den vorstehenden Punkten (1) bis (8) aufgezählten Tatbestände gefunden wurden und die Ziele der vorliegenden Erfindung können dadurch erreicht werden, daß man diese Tatbestände miteinander kombiniert. Das heißt, die Erfindung liefert, wie in den beiliegenden Fließdiagrammen dargestellt, nicht nur ein Verfahren zum Aufspalten von DL-a-Phenylglycin in die D-Form und die L-Form (Aufspaltungsstufen I und II), sondern auch ein Verfahren zur Herstellung der gewünschten D-Form in einem hochreinen Zustand (Reinigungsstufe III) sowie ein Verfahren zur Racemisierung der unerwünschten 1-Porm für die Wiederverwendung als Ausgangsmaterial in der erfindungsgemäßen Abtrennungsstufe und ein Verfahren zur Umwandlung von D-a-Phenylglycinbenzolsulfonat in freies D-a-Phenylglycin.

Die obigen Stufen des «rfindungsgemäßen Verfahrens werden nach-

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folgend näher beschrieben.
Aufspaltungsstufe (I) .

Gewinnung von D-BSAS

Die Aufspaltung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man zuerst die D-Form und dann die L-Form kristallisiert oder daß man zuerst die L-Form und dann die D-Form kristallisiert. Bei diesen alternativen Abtrennungen kann praktisch das gleiche Verfahren angewendet werden. Das Verfahren zur Abtrennung bzw. Auftrennung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf das Verfahren näher beschrieben, bei dem die D-Form zuerst kristallisiert wird, wobei Jedoch zu beachten ist, daß das Verfahren auch dann angewendet werden kann, wenn zuerst die L—Form kristallisiert wird, wobei lediglich die Zusammensetzung der Anfangs-Impfkristalle geändert werden muß, so daß sie derjenigen der L-Form entspricht.

Die Aufspaltung besteht kurz gesagt darin, daß man zuerst DL-a-Phenylglycin in sein Benzolsulfonsäuresalz überführt, indem man DL-a-Phenylglycin mit Benzolsulfonsäure unter den oben unter Punkt (2) angegebenen Bedingungen mischt, das DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonat in einer wäßrigen Lösung von Benzolsulfonsäure bis zur Übersättigung löst und unter Verwendung eines Impfkristalls von D-BSAS D-BSAS selektiv auskristallisiert. Auch hier kann die wäßrige Benzolsulfonsäurelösung weniger als 50 Vol.-% eines niederen Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aceton, Dioxan oder eine Mischung davon enthalten. Wenn die übersättigte DL-BSAS-Lösung mit Kristallen von D-BSAS geimpft wird, tritt eine selektive Auskristallisation von nur D-BSAS auf und über eine bestimmte Zeitspanne werden D-BSAS-Kristalle gebildet. Nach dieser Zeitspanne beginnt dann die Auskristallisation der L-Form und es bilden sich Kristalle aus dem Niederschlag der L-Form. Schließlich tritt eine gleichzeitige Auskristallisation sowohl der D-Form als auch der L-Form auf bis das Kristallisationssystem bei der Aufspaltungstemperatur sein Gleichgewicht erreicht.

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Um nun eine wirksame Abtrennung der D-Form zu erzielen, muß eine Fest/Flüssig-Trennung während der Auskristallisation von nur D-BSAS, d.h. vor Beginn der Auskristallisation von L-BSAS, durchgeführt werden. Die Phase, während der Kristalle der gleichen optischen Aktivität wie die Impfkristalle überwiegend auskristallisieren, wird als "Aufspaltungszeit" bezeichnet. Die Aufspaltungszeit (resolution time) hängt, wie festgestellt wurde, hauptsächlich von dem Grad der Übersättigung und der Menge der verwendeten Impfkristalle ab. Je höher der Grad der Übersättigung ist, um so höher ist die Aufspaltungsrate. Die Aufspaltungsrate ist auch um so höher, je größer die Menge der Impfkristalle ist. Wenn der Übersättigungsgrad übermäßig hoch ist, tritt manchmal eine Auskristallisation nicht nur in der eingeimpften optischen Form, sondern auch in der nicht-eingeimpften optischen Form von a-Phenylglycin auf. Aus diesem Grund? muß in dem erfindungs gemäß en Verfahren ein geeigneter Übersättigungsgrad angewendet werden, der entsprechend der nachfolgend angegebenen Definition IO5 bis 200, vorzugsweise etwa IO5 bis I5O % beträgt.

Menge des gelösten DL-BSAS in g pro 100 g Lösungsmittel*

Übersättigung = Menge des gelösten DL-BoAS in g χ 100

pro 100 g Lösungsmittel* bei der Sättigung

* eine wäßrige Lösung von Benzolsulfonsäure (5 g/^OO g Wasser), die weniger als 50 Vol.-% eines niederen Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Aceton, Dioxan oder eine Mischung davon enthalten kann.

Wie oben angegeben, ist die Aufspaltungsrate um so höher, je höher die Menge an Impfkristallen ist. Der Mengenanteil der Impfkristalle kann 100 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des in der aufzutrennenden Lösung gelösten DL-BSAS betragen, im allgemeinen beträgt der Mengenanteil weniger als 20, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gelösten

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- ίο .-

DL-BSAS. Es ist auch möglich, 'nach der Einleitung der Kristallisation der D- oder L-Form weitere Impfkristalle zuzusetzen und dies kann entweder bei der durch Impfkristalle initiierten Kristallisation oder bei einer solchen Kristallisation durchgeführt werden, bei der keine Impfkristalle verwendet werden. Die Aufspaltung kann bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 100⁰C durchgeführt werden, wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, um die Wasserverluste beim Filtrieren der Kristalle minimal zu halten und wirtschaftliche Nachteile, beispielsweise die Verwendung von zusätzlichen Heizeinrichtungen, zu vermeiden, ist·es jedoch von Vorteil, die Aufspaltung in der Nähe von Raumtemperatur durchzuführen. Während der Aufspaltung kann mit Vorteil gerührt werden, um die Impfkristalle, die als Hilfsmittel für die Kristallisation in der flüssigen Phase verwendet werden, gleichmäßig zu dispergieren. Eine starke Rührung oder Reibung, die zur Auskristallisation von L-BSAS führen würde (wenn nur die Auskristallisation von D-BSAS erwünscht ist) sollte jedoch vermieden werden. Die Übersättigung kann nach einem üblichen Verfahren durchgeführt v/erden, beispielsweise durch Abkühlen oder durch Eindampfen des Lösungsmittels, im allgemeinen ist das Abkühlen bevorzugt, da die Zusammensetzung der Lösung konstant gehalten werden kann.

Die Impfkristalle können entv/eder im getrockneten Zustand oder im nassen Zustand, d.h. in einem mit dem gleichen Lösungsmittel, wie es zur Auftrennung verwendet wird, befeuchteten Zustand, verwendet werden. Insbesondere nasse Impfkristalle sind vorteilhaft, da sie die Neigung haben, sich in der Auftrennungslösung gleichmäßig zu dispergieren. In einigen Fällen können die Impfkristalle in Form einer Lösung zugesetzt werden, die ausreichend konzentriert ist, um die Sättigung des auszukristallisierenden Systems zu überschreiten (upset), oder sie können vorher in einer Lösung des aufzutrennenden DL-BSAS vor der Sättigung derselben gelöst werden. Dies bedeutet, daß die Mutterlauge, aus der die D-BSAS abgetrennt worden ist,in einer weiteren Charge der Ausgangsaufspaltungslösung mit oder

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ohne Zugabe von weiteren DL-BSAS-Kristallen zu der recyclisierten Lösung wiederverwendet werden kann, so.lange die Lösung in bezug auf DL-BSAS übersättigt ist.

Im Prinzip kann als Auftrennungslösungsmittel eine wäßrige Lösung von Benzolsulfonsäure mit einer Konzentration von mehr als 5 S pro 100 g verwendet werden. Bei höheren Konzentrationen verhindert jedoch die erhöhte Viskosität der Lösung die Bildung der gewünschten Kristalle und außerdem nimmt die Menge an gelöstem DL-BSAS ab, wodurch keine wirksame Auftrennung erzielt werden kann. Aus diesem Grunde ist eine Konzentration von Benzolsulfonsäure von 5 his 30 g pro 100 g Wasser vorteilhaft, wobei der bevorzugte Bereich bei 10 bis 20 g pro 100 g Wasser liegt.

Wenn die Übersättigung, die Art der Impfkristalle und die Auftrennungstemperatur auf die oben beschriebene Weise in geeigneter Weise ausgewählt werden, ist die Auftrennung im allgemeinen innerhalb von 1 bis 60 Minuten beendet. Unter den oben angegebenen Bedingungen kann D-BSAS aus der Aufspaltungs— lösung von DL-BSAS selektiv auskristallisiert werden und die feste Phase kann von der flüssigen Phase abgetrennt werden. Die obige Aufspaltungsstufe kann diskontinuierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden.

Aufspaltungsstufe (II)

Gewinnung von D-BSÄS_

Die Mutterlauge, aus der D-BSAS wie oben beschrieben abgetrennt worden ist, ist reich an L-BSAS und das L-BSAS kann daraus zurückgev/onnen werden, wenn man von dem unter dem obigen Abschnitt (5) beschriebenen Tatbestand Gebrauch macht. Im einzelnen wird die Mutterlauge zuerst bei einer Temperatur gehalten, bei der das DL-BSAS gesättigt ist, dann wird schwach gerührt, um das L-BSAS auszukristallisieren. Nachdem praktisch das gesamte L-BSAS auskristallisiert ist,, was durch den Wert 0 der

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optischen Drehung der Mutterlauge angezeigt wird, werden die ausgefallenen L-BSAS-Kristalle nach einem geeigneten Verfahren, "beispielsweise durch Filtrieren, abgetrennt. Die nach der Abtrennung von L-BSAS erhaltene DL-BSAS-Lösung kann als Ausgangslösung in der Aufspaltungsstufe (I) verwendet werden, nachdem der Lösung weitere DL-BSAS-Kristalle zugesetzt worden sind, d.h. in einer Menge zugesetzt worden sind, die der Gesamtmenge an vorher in der Aufspaitungsstufe (I) und in der Aufspaltungsstufe (II) abgetrenntem D-BSAS plus L-BSAS entspricht.

Wenn DL-BSAS in einer wäßrigen Benzolsulfonsäurelösung bei einer Benzolsulfonsäurekonzentration von mehr als 5 g pro 100 g Y/asser mit darin gelöstem L-BSAS (der an der L-Form reichen Mutterlauge aus der Aufspaitungsstufe (I)) gelöst wird, ohne daß eine Ausfällung von L-BSAS auftritt, und die Mischung in bezug auf DL-BSAS in einen Übersättigungszustand gebracht wird, kann das gelöste L-BSAS gegenüber der DL-BSAS bevorzugt auskristallisieren, wodurch die Aufspaltung beginnt. An die Kristallisation von nur L-BSAS schließt sich eine Abtrennung der Kristalle an. Dies führt zur Bildung einer Mutterlauge, die reich an der D-Form ist und die Mutterlauge kann ähnlich wie bei der Herstellung von nur. L-BSAS aufgearbeitet werden zur Herstellung von D-BSAS durch Zugabe von DL-BSAS-Kristallen als Ausgangsmaterial in einer Menge, die gleich der Menge der in der Aufspaltungsstufe (I) und in der Aufspaltungsstufe (II) entfernten Menge der D- und L-Formen ist, wodurch die Auftrennung ohne Verwendung von Impfkristallen fortgesetzt werden kann. So werden beispielsweise DL-BSAS-Kristalle der an der L-Form reichen Mutterlauge aus der Aufspaltungsstufe (I) zugesetzt, aus der das D-BSAS entfernt worden ist, in einer Menge, die gleich der Gesamtmenge des entfernten D-BSAS und des in der Mutterlauge vorhandenen L-BSAS ist, wodurch die Aufspaltung begonnen wird. Diese Auftrennungen können alternativ durchgeführt werden, um L-BSAS- und D-BSAS-Kristalle von

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dem racemischen DL-BSAS-Ausgangsmaterial ohne Verwendung von Impfkristallen von L-ESAS oder D-BSAS abzutrennen.

Außerdem kann das in dem obigen Abschnitt (6) beschriebene Ergebnis in der Auftrennungsstufe angewendet werden. In diesem Falle kann die Auftrennung dadurch erzielt werden, daß man lediglich DL-BSAS als Ausgangsmaterial ohne Verwendung von Impfkristallen zusetzt. Dieses Verfahren ist vom Standpunkt der Wärmequelle noch vorteilhafter als jenes, bei dem die gesamte zugesetzte DL-BSAS gelöst wird, da viel mehr Wärme zum Auflösen der zugegebenen DL-BSAS erforderlich ist als in dem Falle, in dem nur Jeweils eines der optisch aktiven Salze gelöst wird. Dieses Verfahren ist auch insofern vorteilhaft, als in diesem Verfahren von der Tendenz nur einer de^bptisch aktiven Komponenten des DL-BSAS, sich zu lösen, Gebrauch gemacht wird,und nach diesem Verfahren ist es deshalb möglich, die Korngröße der gebildeten Kristalle durch Einstellung der Korngröße der als Ausgangsmaterial verwendeten DL-BSAS-Kristalle zu steuern.

Reinigungsstufe £11

Wenn die in der Aufspaltungsstufe (I) erhaltenen D-BSAS-Kristalle eine nicht-akzeptable Menge an DL-BSAS enthalten, wird ein geeignetes Lösungsmittel, d.h. eine wäßrige Lösung von BSA in einer zum Auflösen der DL-BSAS-Verunreinigung ausreichenden Menge zu dem unreinen D-BSAS zugesetzt und die Mischung wird nach dem oben in dem Abschnitt (5) beschriebenen Prinzip in den GIeiehgewiehtszustand in bezug auf DL-BSAS gebracht, wodurch das D-BSAS in Form von Kristallen von dem verunreinigenden DL-BSAS abgetrennt wird, das in der flüssigen Phase zurückbleibt. Diese Reinigung kann bei der gleichen Temperatur durchgeführt werden, wie sie in der Abtrennungsstufe angewendet wird, d.h. bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 1OO°C,

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vorzugsweise wird sie jedoch bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Das in der Reinigung verwendete Lösungsmittel ist eine wäßrige Benzolsulfonsäurelösung (die oben beschriebenen gemischten Lösungsmittelsysteme können ebenfalls verwendet werden) mit einer Konzentration, wie sie unter .dem Abschnitt (2) angegeben ist. Wenn das obige Gleichgewicht nicht erreicht v/erden kann im Hinblick auf die Tatsache, daß die DL-BSAS-Verunreinigung in einer geringen Menge vorhanden ist und das Lösungsmittel in einer geringen Menge verwendet wird, die nicht ausreicht, um die Mischung wirksam zu rühren^ kann eine geeignete Menge einer gesättigten Lösung von DL—BSAS der zu reinigenden Mischung bei einer Temperatur zugesetzt werden, bei der die Reinigung durchgeführt wird, d.h. es kann in einer Menge zugesetzt werden, die es ermöglicht, daß das System in geeigneter Weise gemischt oder gerührt wird, um das System auf das Gleichgewicht zwischen den Feststoff- und Flüssigkeitsphasen zu bringen. Unter Anwendung der gleichen Prinzipien kann erforderlichenfalls oder gewünschtenf alls eine Reinigung mit L-BSAS-Kristallen durchgeführt werden, da jedoch L-BSAS im allgemeinen in dem erfindungs gemäß en Verfahren racemisiert wird, wird eine solche Reinigung selten, wenn überhaupt, angewendet.

Racemisierungsstufe (IY)'

Unter den optisch aktiven Komponenten, die aus den Aufspaltungsstufen (I) und (II) erhalten wurden, kann das L-BSAS als Ausgangsmaterial verwendet werden, nachdem es racemisiert worden ist. Die Racemisierung von L-BSAS kann durchgeführt werden ohne Dissoziation von Benzolsulfonsäure durch Erhitzen von L-BSAS auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 110 bis 200⁰C, vorzugsweise auf 180°C,in einem Lösungsmittel, d.h. in einer wäßrigen Lösung von BSA mit einer Konzentration von mehr als 5 g BSA pro 100 g Wasser, über einen Zeitraum von 2 bis 10 Stunden, wobei eine racemische DL-BSAS erhalten wird. Das zu racemi-

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sierende L-BSAS und das Lösungsmittel können in beliebigen Mengenverhältnissen angewendet werden, ein Verhältnis von etwa 0,5 bis etwa 6 Gewichtsteilen Lösungsmittel pro 1 Gew.-Teil L-BSAS kann jedoch mit Vorteil angewendet werden, da es mit dem oben angegebenen Verhältnis möglich ist, racemisches DL-BSAS in Form eines kristallinen Feststoffes zu erhalten durch einfaches Abkühlen der Racemisierungsmisehung und die Reaktionsmutterlauge wiederholt wiederzuverwenden. Es besteht eine enge Beziehung zwischen der Raeemisierungstemperatur und der Racemisierungszeit, im allgemeinen ist die Racemisierung jedoch unter Druckbedingungen, d.h. bei 1 bis 30 Atmosphären, bei einer Temperatur von 160⁰C für einen Zeitraum von etwa 6 Stunden oder bei einer !Temperatur von 180⁰C für einen Zeitraum von etwa 2 Stunden beendet (vollständig). Das gewünschte Racemisierungsprodukt DL-BoAS kann durch Abkühlen der Racemisierungsmischung, Kristallisieren von DL-BSAS und Durchführen einer Fest-Flüssig-Trennung in Form von Kristallen isoliert werden und die dabei erhaltene Mutterlauge kann nach der Zugabe von weiterem Ausgangs-DL-BSAS in die Auftrennungsstuf e recyclisiert v/erden.

Wie in der Fig. 2 dargestellt, kann das in der Aufspaltungsstufe (II) erhaltene L-a-Phenylglycin ebenfalls der Ra.cemisierungsstufe unterworfen werden zur Herstellung einer racemischen DL-freien Form. Diese Racemisierung kann ähnlich wie die Racemisierung von L-BSAS durchgeführt werden. Für die Racemisierung von freiem L-oc~Phenylglycin ist es jedoch von Vorteil, eine Temperatur innerhalb des Bereiches von I50 bis 220 C unter einem Druck von 1 bis 30 Atmosphären für einen Zeitraum von 2 bis 10 Stunden und ein Verhältnis von 0,5 bis etwa 10 Gew.-Teilen Lösungsmittel pro 1 Gew.-Teil des freien L-a-Phenylglycins anzuwenden.

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Gewinnung von freiem D-g-Ptieny!glycin aus D-BSAS (V) ·

Nach dem in dem obigen Abschnitt (8) beschriebenen Prinzip kann freies D-cc-Phenylglycin in kristalliner Form erhalten werden, indem man einfach D-BSAS in Wasser löst, wodurch der Anionenteil des Salzes abdissoziiert. In dieser Stufe tritt jedoch das Problem auf, daß die Dissoziation des Anionenteils des Salzes nicht vollständig erfolgt, d.h. während die Neutralisation ohne Verwendung von Säuren oder Alkalien durchgeführt werden kann, kann die erhaltene neutralisierte Lösung BSA und L-( oder D-) BSAS enthalten. Y/enn diese Lösung in die Aufspaltungsstufe recyclisiert wurde, wäre das Aufspaltungssystem reich an L-(oder D-) BSAS. Um dieses Ungleichgewicht zu vermeiden, wird das in der Fig. 2 dargestellte Verfahren so angewendet, daß die gesamte BSA in das Aufspaltungssystem recyclisiert werden kann, ohne daß sie zu einem Ungleichgewicht in der Menge von D- und L-BSAS führt. Das in der Fig. dargestellte Verfahren wird nachfolgend näher erläutert.

Die in der Aufspaltungsstufe (I) in der nachfolgenden Reinigungsstufe (III) und, falls erforderlich, in der Aufspaltungsstufe (II) erhaltenen optisch aktiven BSAS-Materialien, d.h. D-BSAS und L-BSAS, werden getrennt in einer gleichen Y/assermenge gelöst, um Kristalle der freien a-Phenylglycinform in jeder Lösung zu erhalten. In diesem Falle werden D-BSAS und L-BSAS in einer gleichen Menge verwendet und in einer gleichen Menge gelöst. Nach der Abtrennung der erhaltenen Kristalle von jeder der Lösungen werden die BSA und D-BSAS oder L-BSAS, die undissoziiert zurückblieben, enthaltenden Lösungen miteinander vereinigt unter Bildung einer DL-BSAS und BSA enthaltenden Lösung. Die resultierende Lösung kann dann in die Aufspaltungsstufe (I) zurückgeführt v/erden. Auf diese Weise kann die BSA-Menge in dem Aufspaltungssystem konstant gehalten werden.

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Aufspaltungsstufe (I)

4-3 j6 g DL-BSAS wurden in 205 g einer wäßrigen BenzolsulfonsäurelQSung mit einer Konzentration von-10 g Benzolsulfonsäure auf 100 g Wasser gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde auf eine Temperatur von 18⁰C abgekühlt. Dann wurden 0,8 g feuchte Kristalle von D-BSAS zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 8 Minuten lang kristallisieren gelassen, indem man die Lösung nach dem Filtrieren stehen ließ. Die dabei erhaltenen Kristalle aus D-BSAS wurden dann mit einer geringen Menge einer wäßrigen Benzolsulfonsäurelösung mit der gleichen Benzolsulfonsäurekonzentration wie oben, die auf 5°C abgekühlt worden war, gewaschen unter Bildung von 3_}58 g Kristallen. Die dabei erhaltenen Kristalle wiesen ein spezifisches Drehvermögen von -78,2° (c = 1,0 in wäßriger Benzolsulfonsäure, 20 g/100 g Wasser) auf und es wurde gefunden, daß sie zu etwa 100 % aus D-BSAS bestanden.

Neutrali^ationsstuf e_

3»5 S des oben erhaltenen kristallinen D-BSAS wurden in 20 ml Wasser suspendiert und es wurde wäßriges 1 η Ammoniak in einer solchen Menge der Suspension zugesetzt, die ausreichte, um den pH-Wert auf 6,8 einzustellen· Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 15°C gerührt und dann filtriert zur Abtrennung der ausgefallenen Kristalle. Die Kristalle wurden dann mit einer geringen Menge an kaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet unter Bildung von 1,7 g Kristallen. Die Kristalle wiesen ein spezifisches Drehvermögen CaIj₃ von -158° (c=1 in 6 η HCl) auf und es wurde gefunden, daß es sich dabei um reines D-a-Phenylglycin (D-freie Kristalle) handelte.

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AufspaltunRsstufe (II)

Zu 234- S der Mutterlauge aus der. Aufspaltungsstufe (I), die 38 g DL-BSAS und 2,8 g L-BSAS in einer wäßrigen Benzolsulfonsäure mit einer Konzentration von 10 g Benzo lsulfonsäure auf 100 g Wasser enthielt, wurden 5j6 S DL-BSAS-Kristalle zugegeben, während die Temperatur bei 30⁰C gehalten wurde. Dann wurde uie Mischung 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt, um sie in den Gleichgewichtszustand zu bringen,und dann wurde durch Filtrieren unter vermindertem Druck unter Verwendung einer Saugflasche eine Fest-Flüssig-Trennung durchgeführt, wobei 2,86 g Kristalle erhalten wurden. Die dabei erhaltenen Kristalle hatten ein spezifisches Drehvermögen von +78,1° (C=O,51 in einer wäßrigen Benzolsulfonsäurelösung, 20 g/100 g Wasser) und es wurde gefunden, daß es sich dabei um L-BSAS handelte. Die bei der obigen Fest-Flüssig-Trennung erhaltene Flüssigkeit hatte ein spezifisches Drehvermögen von 0° und es wurde bestätigt, daß die Flüssigkeit ein racemisches Salz enthielt. Diese Flüssigkeit wurde als Ausgangslösung in der Auf-Spaltungsstufe (I) verwendet, wobei ihr weiteres Auo_Qangsmaterial, DL-BSAS-Kristalle, die der optischen Aufspaltung unterworfen werden sollen, zugesetzt wurde,

RacemisierunRsstufe (IV)

2,5 g des in der obigen Aufspaltungsstufe (II) erhaltenen L-a-Phenylglycinbenzolsulf onats wurden in 50 ml einer wäßrigen Benzolsulfonsäurelösung mit einer Konzentration von 20 g Benzolsulfonsäure auf 100 g Wasser suspendiert und die Suspension wurde 8 Stunden lang in einem geschlossenen Autoklaven unter autoe genem Druck auf 16O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wies die Reaktionsmischung ein spezifisches Drehvermögen von etwa 0° avf, was zeigte, daß das oc-Fhenylglycin in der Reaktionsmischung vollständig in die racemische Form umgewandelt worden war.

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Beispiel 2

Aufsp_altungsstufe (T^ und Aufspa].tungsstufe g DL—BSAS wurden in 1 kg einer wäßrigen Benzolsulfonsäure-

lösung mit einer Konzentration von 10 g auf 100 g Wasser bei einer Temperatur von 35°C gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde auf eine Temperatur von 25,5°C abgekühlt. Dann wurden 4,5 g feuchte L-BSAS-Kristalle zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 25,5°C langsam gerührt. Die ausgefallenen L-BSAS-Xristalle, die sich gebildet hatten, wurden abfiltriert und das Filtrat wurde dann weitere 5 Stunden lang bei 25,5°C langsam gerührt, um die D-BSAS-Kristalle sich absetzen zu lassen. Die Ausbeute an L-BSAS-Kristallen und an D-BSAS-Kristallen betrug jeweils 29,8 bzw. 24,4 g und das spezifische Rotationsvermögen der Kristalle betrug +78,1 bzw· -78,0° (c=0,5 in einer wäBrigen BenzoIsulfonsäurelösung, 20 g/100 g Wasser).

ffeutralisationsstufe (Y)

Herstellung von fr^iem_D^-Phenylgl.y£in- aus P.-BSAS__ Zu 28,0 g D-BSAS-Kristallen, die in der obigen Aufspaltungsstufe (II) erhalten worden waren, wurden 400 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei einer Temperatur von 15⁰C gerührt. Dann wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und man erhielt 10,5 g kristallines D-a-Phenylglycin mit einem spezifischen Drehvermögen von -158,1° (bei 20°C, c=0,5 in 6 η HCl). .

Racemisierungsstufe (HT)

100 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von DL-BSAS bei einer Temperatur von 15⁰C wurden zu 23,0 g L-BSAS, das in der obigen Aufspaltungsstufe (II) erhalten worden war, zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang in einem Autoklaven unter autogenem Druck auf eine Temperatur von 180⁰C erhitzt, um die Racemisierung zu vervollständigen. Nach Beendigung der Bacemi-

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sierung wurde das erhaltene Reaktionsprodukt in einen Becher überführt und über Nacht stehen gelassen und die gebildeten Kristalle wurden dann abfiltriert, wobei man 28,8 g Kristalle erhielt. Die so erhaltenen Kristalle hatten ein spezifisches Drehvermögen von 0°, was anzeigte, daß das Produkt vollständig in der racemischen Form vorlag.

Beispiel 3

AufS£altungsjstufe^
30 g DL-BSAS-Kristalle wurden in $00 g einer wäßrigen Benzolsulfonsäurelösung mit einer Konzentration von 30 g Benzolsulfonsäure auf 100 g Wasser gelöst und die Lösung wurde auf 15°C abgekühlt. Zu der erhaltenen übersättigten wäßrigen Lösung mirden dann 0,5 g D-BSAS-Kristalle zugegeben und die Kristalle wurden unter Rühren bei dieser Temperatur wachsen gelassen. Nach 3-ainütiger Kristallisation wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und man erhielt 5,0 g D-BSAS-Kristalle mit einem spezifischen Drehvermögen von -54;»6 (c=1 in einer wäßrigen Benzolsulfonsäurelösung, 20 g/100 g Wasser) und einer 70 %igen optischen Reinheit.

Reinigungsstufe
Zu 5»0 6 cLer oben erhaltenen Kristalle wurden 100 ml einer wäßrigen Benzolsulfonsäurelösung mit einer Konzentration von 10 g Benzolsulfonsäure auf 100 g Wasser zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei einer Temperatur von 18° G gerührt, um die Lösung in den Gleichgewichtszustand zu bringen. Die Lösung wurde filtriert, wobei 3»3 g D—BSAS mit einem opti schen Drehvermögen von -71° erhalten wurden (c=O,97 in einer wäßrigen Benzolsulfonsäurelösung, 20 g/100 g Wasser).

Neutra3.i£ati£ns_stufe_(V)__

Zu 3jO g der oben erhaltenen Kristalle wurden 50 ml Wasser zu gegeben (die nicht-gelösten Kristalle waren teilweise in der erhaltenen Lösung enthalten) und die Mischung wurde mit 1 η

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wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt. Nach 50-minütigem Stehenlassen wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und man erhielt 1,2 g kristallines B-oc-Phenylglycin mit einem spezifischen Drehvermögen von +147° (c=1 in 6 η Chlorwasserstoffsäure).

Zu der in der obigen Aufspaltungsstufe (I) erhaltenen Mutterlauge wurden 8,0 g DL-BSAS zugegeben und anschließend wurde erhitzt, um das DL-BSAS zu lösen. Die dabei erhaltene Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten langsam auf 15°C abgekühlt. Während des Abkühlens entstand eine Anzahl von Kristallkeimen und diese wuchsen und unmittelbar danach wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, wobei man 8,6 g kristallines L-BSAS mit einem spezifischen Drehvermögen von +77»8° erhielt (c=0,87 in einer wäßrigen Benzolsulfonsäurelösung, 20 g/100 g Wasser).

Ra£emis_ierungss_tuf e_ '
8,0 g der oben erhaltenen L-BSAS-Kristalle wurden zu 100 ml einer gesättigten Lösung von DL-BSAS in einer wäßrigen Benzo 1-sulfonsäure mit einer Konzentration von 20 g Benzolsulfonsäure auf 100 g Wasser zugegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven unter autogenem Druck 5 Stunden lang auf eine Temperatur von 17O⁰G erhitzt, dann wurde sie über Nacht bei 15°C stehen gelassen. Dabei erhielt man 7,8 g DL-BSAS-Kristalle mit einer optischen Drehung von Ca]_D = 0° (c=0,5 in einer wäßrigen Benzolsulfonsäurelösung, 20 g/100 g Wasser).

Beispiel 4-

5 g L-BSAS-Kristalle wurden in 100 ml einer wäßrigen Benzolsulf onsäurelösung mit einer Konzentration von 10 g auf 100 g Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann in drei Portionen aufgeteilt und diese Lösungen wurden unter autogenem Druck in einem Autoklaven 5 Stunden lang auf eine Temperatur von 120, 140 bzw.

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160°0 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die optische Drehung der erhaltenen Lösungen bestimmt und es wurde gefunden, daß der fiacemisierungsgrad 22,50 bzw. 95 % betrug.

Beispiel 5

32 g L-BSAS-Kristalle wurden zu 100 ml einer wäßrigen Benzol- * " sulfonsäurelösung mit einer Konzentration von 20 g Benzolsulfonsäure auf 100 g Wasser zugegeben. Die Mischung wurde dann in einem Autoklaven 6 Stunden lang unter autogenem Druck auf eine Temperatur von 160⁰O erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung über Nacht bei Kaumtemperatur stehen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei 15»8 g Kristalle erhalten wurden. Die optische Drehung betrug 0°, was eine vollständige Racemisierung anzeigte.

Beispiel 6 . '

Zu der in Beispiel 5 erhaltenen Mutterlauge wurden 32 g L-BSAS-Kristalle «zugegeben und die Mischung wurde in einem Autoklaven 3 Stunden lang auf eine Temperatur von 180°C erhitzt, dann wurde auf die gleiche Weise .wie in Beispiel 5 racemisiert. Dabei erhielt man 31»8 g Kristalle mit einer optischen Drehung von 0°, was eine vollständige Eaeemisierung anzeigte.

Beispiel 7 .

Zu 5*0 g L-a-Ehenylglycin wurden 200 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung wurde in vier Portionen aufgeteilt. Diese Lösungen wurden dann in einem Autokalven auf eine Temperatur von 110, 150, 180 bzw. 220° C erhitzt. Nachdem man die Lösungen auf Raumtemperatur abkühlen gelassen hatte, wurde das Wa_3er unter vermindertem Druck bis zur Trockne entfernt und die optische Drehung der so erhaltenen Rückstände wurde bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse zeigten, daß der Prozentsatz der

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Racemisierung in jedem Bückstand O, 21, 36 bzw· 88 % betrug.

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen näher erläutert, sie. ist* jedoch keineswegs darauf "beschrankt und diese können in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

Patentansprüche:

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Claims (14)

1. 2319433

   Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem a-Phenylglycinbenzolsulfonat durch optische Aufspaltung von DL-oc-Phenylglycinbenzolsulfonat, dadurch gekennzeichnet, daß man DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonat in einer wäßrigen Benzolsulfon-.säurelösung löst, die Lösung in den übersättigten Zustand überführt, entweder optisch aktives D- oder L-a-Phenylglycinbenzolsulfonat selektiv auskristallisiert, wobei die Kristallisation mindestens in Gegenwart von Impfkristallen aus D- oder L-oc-Phenylglycinbenzolsulfonat, die optisch dem auszukristallisierenden optisch aktiven a-Phenylglycinbenzolsulfonat entsprechen, eingeleitet wird, und die erhaltenen Kristalle vor Beginn der Kristallisation des optisch aktiven oc-Phenylglycinbenzolsulfonats mit einer derjenigen des auskristallisierten optisch aktiven a-Phenylglycinbenzolsulfonats entgegengesetzten optischen Aktivität von der flüssigen Phase abtrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Benzolsulfonsäurelösung mit einer Konzentration von mehr als 5 g Benzolsulf onsäure auf 100 g Wasser verwendet.
3. 5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Benzolsulfonsäurelösung mit einer Konzentrat tion innerhalb des Bereiches von 5 bis 30 g Benzolsulf onsäure auf 100 g Wasser verwendet.
4. 4-, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Übersättigung anwendet, die mehr als 105 °/° äer Sättigung beträgt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Übersättigung innerhalb des Bereiches von 105 bis 150 % der Sättigung anwendet.

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   "²⁵~ . 2313493
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Impfkristalle von optisch aktivem a-Phenylglycinbenzolsulfonat aus der Gruppe der getrockneten Impfkristalle, der feuchten Impfkristalle, einer Lösung der Impfkristalle oder einer Kombination davon. verwendet«'
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß · man die Impfkristalle der optisch aufzuspaltenden DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonatlösung zusetzt.
8. 8· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Impfkristalle herstellt durch Zugabe von DL-a-Phenylglycin-Kristallen zu einer wäßrigen Lösung eines optisch aktiven a-Phenylglycinbenzolsulfonats, die erhaltene Lösung in bezug auf die Gesamtmenge an DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonat sättigt, wodurch α-Phenylglycinbenzolsulfonat mit der gleichen optischen Aktivität wie das in der Lösung ursprünglich vorhandene α-Phenylglycinbenzolsulfonat auskristallisiert, und die erhaltenen Kristalle abtrennt, wobei die DL-a-Phenylglycin- ' kristalle in einer solchen Menge zugesetzt werden, die mindestens dem 2-fachen der Menge des in der Lösung ursprünglich vorhandenen optisch aktiven a-Phenylglycins entspricht.
9. 9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Impfkristalle in einer Menge von 5 bis 100 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des gelösten DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonats, verwendet.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das auskristallisierte Produkt aus durch DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonat verunreinigtem optisch aktivem α-Phenylglycinbenzolsulfonat besteht, dadurch gekennzeichnet, daß man das verunreinigte, optisch aktive α-Phenylglycinbenzolsulfonat in einer wäßrigen Benzolsulfonsäurelösung mit einer Konzentration von mehr als 5 S ^a^f 100 g Wasser löst, die Lösung in bezug auf das darin enthaltene DL-

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    α-Phenylglycinbenzolsulfonat im wesentlichen sättigt, wodurch optisch aktives α-Phenylglycinbenzolsulfonat auskristallisiert, und. die erhaltenen, optisch gereinigten a-Phenylglycinbenzolsulfonat-Kristalle abtrennt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die ein optisch aktives α-Phenylglycinbenzolsulfonat und DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonat enthaltende flüssige Phase ohne Zugabe von weiterem DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonat an DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonat sättigt, wodurch, optisch aktives a-Phenylglycinbenzolsulfonat auskristallisiert.-
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sättigung durch Abkühlen der flüssigen Phase durchführt.
13. 13· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene optisch aktive a-Phenylglycinbenzolsulfonat mit einer unerwünschten optischen Aktivität in einer wäßrigen Benzolsulf onsäurelösung mit einer Konzentration von mehr als 5 S ^a-u£ 100 g Wasser in einem verschlossenen Behälter unter Druck auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 110 bis 200⁰G erhitzt unter Bildung eines racemischen DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonats. '
14. 14. Verfahren zum ßacemisieren von L-a-Phenylglycin, dadurch gekennzeichnet, daß man L-oc-Phenylglycin in Gegenwart von Wasser in einer Menge von 0,5 bis 50 Gew.-Teilen auf 1 Gew.-Teil L-a-Phenylglycin auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 180 bis220°C erhitzt.

    15· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Kristalle aus optisch aktivem a-Phenyl· glycinbenzolsulfonat zu Wasser in einer Menge von 0,5 bis 50 Gew.-Teilen auf 1 Gew.-Teil a-Ehenylglycinbenzolsulfonat zugibt unter Bildung von freiem, optisch aktivem a-Phenylglycin

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    " ²⁷ ~ 2319433

    und Benzolsulfonsäuren

    16· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Impfkristalle in einer Menge von 5 *>is 20 Gew.-i£, bezogen auf das Gewicht des gelösten DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonats, verwendet ·

    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die ein optisch aktives a-Phenylglycinbenzolsulfonat und Dli-a-Phenylglycinbenzolsulfonat enthaltende flüssige Phase ohne weitere Zugabe von DL-a-Phenylglycinbenzolsulfonat an Dlr-a-Phenylglycinbenzolsulfonat sättigt, wodurch das optisch. aktive a-Phenylglycinbenzolsulfonat auskristallisiert.

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