DE69937385T2

DE69937385T2 - Verfahren zur Herstellung von Sterol- und Stanol- Estern

Info

Publication number: DE69937385T2
Application number: DE69937385T
Authority: DE
Inventors: Allan Roden; James L. Williams; Ruey Bruce; Frank Detraino; Marie H. Fort Washington Boyer; John D. III Ft. Washington Higgins
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1998-08-25
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2008-07-24
Anticipated expiration: 2019-08-25
Also published as: CZ301199A3; HU9902855D0; CN1131871C; PL335069A1; KR20000017479A; CN1251837A; ES2296371T3; AU767636B2; HUP9902855A2; EP0982316A3; DK0982316T3; ATE376554T1; EP0982316A2; IN186960B; HUP9902855A3; PL196265B1; DE69937385D1; CZ298286B6; NZ337240A; EP0982316B1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Herstellung einzelner Sterol- und Stanolester durch einen hocheffizienten katalysierten Weg in Gegenwart eines Farbinaktivierungsmittels.
Hintergrund der Erfindung
Es ist gezeigt worden, dass die Zugabe von Pflanzensterolen, wie etwa β-Sitosterol, zu Nahrung Serumcholesterolspiegel senken wird. Die Sterole senken Serumcholesterol durch die Störung der Darmabsorption von Cholesterol aus Nahrung, indem sie es aus Gallensäuremizellen verdrängen. Vor kurzem ist gezeigt worden, dass ein gesättigtes Derivat von β-Sitosterol, β-Sitostanol, wirksamer ist bei der Verringerung der Cholesterol-Darmabsorption. Das Sitostanol selbst wird praktisch nicht absorbiert, so dass es bei Verzehr überhaupt nicht zur in-vivo-Serumsterolkonzentration beiträgt. Unglücklicherweise sind typische Sterole und Stanole in der Mizellenphase des Verdauungskanal unlöslich und besitzen nur begrenzt Löslichkeit in Ölen und/oder Fetten oder Wasser. Daher sind freie Sterole oder Stanole selbst keine optimalen Kandidaten zur Verwendung in typischen pharmazeutischen oder Nahrungs-Dosierungsformen als cholesterolsenkende Mittel.
US-Patent Nr. 5,502,045 offenbart die Umesterung von Stanolen mit einem Fettsäureester aus einem essbaren Öl, um eine wachsartige Sterolestermmischung mit verbesserten Fettlöslichkeitseigenschaften herzustellen. Spezifisch offenbart dieses Patent die Reaktion von Sitostanol, umgeestert mit Fettsäuren aus Methylestern eines essbaren Öls, wie etwa Rapsöl, spezifisch über eine basenkatalysierte Umesterungsreaktion. Dies ist ein Verfahren, das in der Nahrungsmittelindustrie in breitem Umfang verwendet wird. Von einem pharmazeutischen Standpunkt haben Umesterungsverfahren wie dieses jedoch einige klare Nachteile. Primär ist das Zusammensetzungsprofil der Sterolesterprodukte schwierig zu steuern, da das Profil abhängig ist von der Gruppe von Fettsäuren, die in dem essbaren Öl vorliegt, das in der Reaktion eingesetzt wird. Zusätzlich muss Methanol, ein Nebenprodukt dieser Reaktion, sorgfältig entfernt werden, und die Verwendung von Methylestern erfordert die Verwendung großer Überschüsse, was das Recycling schwierig macht.
In einem anderen Ansatz offenbart das deutsche Patent 2035069 die Veresterung von Sterolestern zu Fettsäuren über ein Verfahren, das keine Nahrungsmittelqualität besitzt. Insbesondere wird Thionylchlorid als ein Reaktant eingesetzt, das, wenn umgesetzt, HCl-Gase als ein Nebenprodukt bildet. Solche Techniken sind nicht geeignet für die Herstellung von Materialien mit Nahrungsmittelqualität, und sie sind im allgemeinen unerwünscht.
Das japanische Patent 76-11113 offenbart eine katalysatorfreie Veresterung von höheren Fettsäureestern von Sterolen oder verwandten Vitaminen. Dieses Verfahren setzt jedoch einen signifikanten molaren Überschuss von Fettsäure, minimal 25% bis zu 50%, ein, was seinerseits die Verwendung eines Alkaliraffinationsverfahrens erfordert, um das Esterprodukt zu gewinnen. Der stöchiometrische Überschuss von Fettsäure und die Isolierungstechniken führen zu Produkten, die verfärbt sind. US 4 309 448 offenbart Lews-Säure-katalysierte Veresterung ohne Entfärbungsmittel und nicht-katalysierte Veresterung mit Entfärbungsmittel.
Von einem pharmazeutischen Standpunkt besteht ein nicht-erfülltes Bedürfnis nach einem Verfahren zur Synthese einzelner Stanol-/Sterolester über ein Masseverfahren mit Nahrungsmittelqualität. Einzelne Verbindungen sind aus drei hauptsächlichen Gründen wünschenswerter als Mischungen: 1) die Zusammensetzung und Leistungsspezifikationen können besser gesteuert werden; 2) Struktur-/Aktivitätsstudien sind leichter machbar; und 3) die physikochemischen und chemischen Eigenschaften können gesteuert werden. Diese Vorteile einzelner Stanol-/Sterolester werden später erläutert werden.
Zusätzlich besteht ein Bedürfnis nach Ester von Sterolen/Stanolen in Nahrungsmittelqualität, die eine Nahrungsmittelzubereitung mit heller Farbe von ansprechenden Nahrungsmittelprodukten sind. Auch werden Verfahren benötigt, die Verarbeitungsverluste und Ausrüstungskosten verringern.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur direkten Veresterung von Stanolen oder Sterolen mit Katalysatoren, in Gegenwart des Farbinaktivierungsmittels, um einzelne Stanol-/Sterolester zu bilden. Der Katalysator ist eine Lewis-Säure. Das Verfahren stellt einen Syntheseweg bereit, der für Produktion der Stanolester im Großmaßstab in hoher Ausbeute und Reinheit mit einem Verfahren mit Nahrungsmittelqualität geeignet ist, das in einer bevorzugten Ausführungsform frei ist von organischen Lösemitteln oder Mineralsäuren und begrenzte Nebenprodukte erzeugt. Das Verfahren stellt letztendlich ein geeignetes Verfahren bereit, das es einem ermöglicht, einzelne Stanol-/Sterolester mit unterschiedlichen physikalischen und biologischen Eigenschaften zu konzipieren.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt die direkte Veresterung von Stanolen und Sterolen durch die Reaktion von dem Stanol/Sterol und Fettsäuren bereit. β-Sitostanol, das bevorzugteste Ausgangsmaterial, wird kommerziell hergestellt aus β-Sitosterol durch eine Hydrierungsreaktion und ist kommerziell von verschiedenen Lieferanten erhältlich, einschließlich der Raisio Corporation.
Die in der vorliegenden Erfindung umgesetzten Fettsäuren, die die assoziierten Salze einschließen, enthalten von 4 bis 26 Kohlenstoffatome. Die Säuren schließen gesättigte Säuren ein, sind aber vorzugsweise ungesättigte Säuren, einschließlich mehrfach ungesättigter Säuren.
Die gesättigten Fettsäuren, die in der vorliegenden Erfindung umgesetzt werden, besitzen vorzugsweise die Formel CH₃-(CH₂)_n-CO₂H, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 22 ist, vorzugsweise n von etwa 12 bis etwa 20 ist. Der Begriff Fettsäure ist gut bekannt und wird von den Fachleuten verstanden, siehe zum Beispiel Hawley's Condensed Chemical Dictionary, Elfte Ausgabe. Der Begriff schließt Säuren selbst und Salze dieser Säuren ein. Die Fettsäuren schließen gesättigte Säuren ein, wie etwa Stearinsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Palmitinsäure und dergleichen. Ungesättigte Fettsäuren, einschließlich mehrfach ungesättigter Fettsäuren, können ebenfalls in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete ungesättigte Fettsäuren schließen Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Docosohexansäure, konjugierte Linolsäure und dergleichen ein. Wie offenbart in U.S.-Patent 5,554,646 , Spalte 1, Zeilen 44–48, ist konjugierte Linolsäure 9,11-Octadecadiensäure, 10,12-Octadecadiensäure und Mischungen davon. Die vorliegende Erfindung schließt sowohl gerade als auch verzweigte Säuren ein, wobei geradkettige Säuren bevorzugt sind.
In der vorliegenden Erfindung haben die Sterol- und Stanolester die allgemeine Formel, die in I dargestellt ist: Fig. I
worin R¹ so verstanden wird, dass es aliphatische gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten mit einer Länge von etwa C₃-C₂₅-, vorzugsweise C₆-C₂₂- und am bevorzugtesten C₁₂-C₂₁-Gruppen einschließt, und R₂ so verstanden wird, dass es aliphatische gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten einschließt, die von C₃-C₁₅-, vorzugsweise C₈-C₁₂- und am bevorzugtesten C₉-Gruppen reichen. R₂ ist eine Kohlenstoffkette mit von 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ist ausgewählt aus der Gruppe (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Halo-(C₂-C₈)-alkenyl, Halo-(C₂-C₈)-alkinyl, wobei Halo so verstanden wird, dass es Chlor, Fluor, Brom, Iod und dergleichen einschließt. Alkyl schließt sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Gruppen von Kohlenstoffatomen ein. Typische Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl und dergleichen ein. Die Alkylgruppen können mit einem, zwei, drei oder mehr Halogenatomen halogeniert sein.
Die Begriffe Alkenyl und Alkinyl schließen verzweigt- und geradkettige Kohlenwasserstoffe mit wenigstens einer ungesättigten Bindung ein.
Ungesättigtheit an C₅ liefert den entsprechenden Sterolester. Jedes Stanol oder Sterol, das mit einer Hydroxygruppe funktionalisiert ist, ist geeignet zur Veresterung mit dem hierin beschriebenen Verfahren. Unten findet sich eine allgemeine Formel der Stanole/Sterole, die in der vorliegenden Erfindung verestert werden können.
Figur II
R₂ wird so verstanden, dass es dieselbe Bedeutung hat, wie oben angegeben.
Stanole, die in der vorliegenden Erfindung verestert werden können, schließen β-Sitostanol (dargestellt in III unten) sowie andere verwandte Verbindungen, einschließlich Cholestanol, Ergostanol, Brassicastanol und dergleichen, ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Fig. III
Dieses Verfahren ist zum Beispiel auch anwendbar auf Sterole, wie etwa β-Sitosterol (ungesättigt an C₅, wie dargestellt in III oben).
Die molaren Verhältnisse der Ausgangsmaterialien für die Veresterungsreaktion, insbesondere das Stanol/Sterol und die Fettsäure, sind in stöchiometrischen Gehalten vorgesehen. In einer hochbevorzugten Ausführungsform liegt die Fettsäure in einem Überschuss von 5–10% vor, um alles Stanol umzusetzen. Jeglicher Überschuss an nicht-umgesetzter Fettsäure wird leicht in der Produktaufarbeitung entfernt.
Jeder geeignete Katalysator kann in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Der Katalysator ist eine Lewis-Säure. Geeignete Säurekatalysatoren sind offenbart im US-Patent 5,892,068 . Geeignete Katalysatoren, die als eine Lewis-Säure wirken, schließen Eisenchlorid, Eisenoxid, Magnesiumoxid, Manganoxid, Manganchlorid, Natriumhydroxide, Nickelchlorid, Zinnoxid, Zinnchlorid sowie Zinkoxid und Zinkchlorid ein. Die Katalysatoren sind typischerweise ausreichend, wenn sie mit 1 Molprozent, verglichen zum Gehalt an Reaktanten, bereitgestellt werden. Wie hierin verwendet, sollen Lewis-Säure-Katalysatoren so verstanden werden, dass sie Verbindungen sind, die potentielle Elektronenpaarakzeptoren sind. Der Gehalt an Katalysator kann erhöht oder gesenkt werden, um die gewünschte Reaktionsgeschwindigkeit zu liefern, wenn jedoch zuviel Katalysator bereitgestellt wird, kann ein höheres Niveau an Nebenreaktion und -produkten als erwünscht resultieren. Weitere geeignete Lewis-Säure-Katalysatoren schließen Bortrifluorid, Aluminiumchlorid und dergleichen ein. Jede geeignete Lewis-Säure kann als der Katalysator wirken, wobei Zinkoxid der bevorzugte Katalysator ist. Der Katalysator kann in Form eines Feststoffes, einer Flüssigkeit oder eines Gases vorliegen.
Die Reaktion der Erfindung wird rein durchgeführt, wobei keine Lösemittel zur Reaktionsmischung zugesetzt werden. Dies ist effektiv, weil die Säure, in einer bevorzugten Ausführungsform eine Fettsäure in geschmolzenem Zustand, sowohl als ein Reaktant als auch als ein Lösemittel wirkt.
Die reinen Reaktionen werden unter Vakuum durchgeführt, um Wasser aus der Reaktionsmischung zu entfernen, wodurch die Reaktion zum Abschluss getrieben wird und die Ausbeute des gewünschten Esters erhöht wird. Da das Wasser nicht in der Produktphase löslich ist, sind viel niedrigere Gehalte an Fettsäuren erforderlich, um die Reaktion zum Abschluss zu treiben.
Die Reaktionstemperatur wird bei Temperaturen von 75 bis 225°C durchgeführt. Der bevorzugte Bereich liegt von etwa 100 bis etwa 220°C und am bevorzugtesten von etwa 140 bis 180°C. Die Reaktionszeit kann in breitem Umfang variieren, aber für beste Ergebnisse und Wirtschaftlichkeit sollten die Reaktionen bis zum Abschluss laufen gelassen werden. Reaktionszeiten von mehr als 12 Stunden sind üblich, aber nicht notwendigerweise erforderlich. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die hohe Ausbeute des Esterprodukts, die von dem Verfahren geliefert wird. Das vorliegende Verfahren liefert Ausbeuten von mehr als 90% und vorzugsweise mehr als 95%.
Die Reaktion der vorliegenden Erfindung ist ausreichend mild, um Ester herzustellen, die unter Verwendung von bisher im Stand der Technik offenbarten Verfahren nicht synthetisiert werden konnten. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Estern bereit, die das Reaktionsprodukt von DHA (cis-4,7,10,13,16,19-Docosahexanesäure) und CLA (Octadecadiensäure) und dem Sterol/Stanol, das oben angegeben ist, sind. Diese Produkte sind insofern von besonderem Interesse, als sowohl von DHA als auch CLA berichtet worden ist, dass sie cholesterolsenkende Eigenschaften besitzen. Daher wäre eine Verbindung, die die Kombination von sowohl dem Stanol oder Sterol mit einer Esterseitenfunktionalität enthält, die, wenn hydrolysiert, ein weiteres cholesterolsenkendes Mittel bereitstellt, im hohen Maße günstig. Die Kombination dieser Funktionen wäre insofern günstig, als berichtet worden ist, dass die DHA und CLA Cholesterol im Körper durch unterschiedliche Mechanismen senken, als dies Sterol- und Stanolprodukte tun.
Die Esterprodukte von CLA und dem Sterol/Stanol sind unten angegeben
Sterol-/Stanoloctadecadienoat; die 9,11-Octadecadiensäureform ist oben angegeben und das 10,12-Isomer ist ebenfalls üblich.
Bevorzugter
β-Sitosteroloctadecadienot
In ähnlicher Weise sind die Esterprodukte von DHA und Sterol/Stanol unten angegeben.
Sterol-/Stanoldocosahexaenoat und bevorzugter
β-Sitosteroldocosahexaenoat; und
β-Sitostanoldocosahexaenoat.
Drei Isolierungstechniken, wie unten beschrieben, können verwendet werden, um das Esterreaktionsprodukt zu isolieren.
Methode A: Eine Extraktionsisolierung mit wässrigem/organischem Lösemittel kann eingesetzt werden, um den Stanolester zu gewinnen. Typische organische Lösemittel schließen Dichlormethan, Chloroform oder Toluol ein. Eine typische wässrige/organische Aufarbeitung wurde eingesetzt, bei der der Ester in ein organisches Lösemittel hinein extrahiert und nach Verdampfung anschließend isoliert wurde. Die Reaktionsmischung wird zum Beispiel auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von CH₂Cl₂. Die Lösung wurde dann mehrmals mit wässrigem NaHCO₃ gewaschen. Die Fettsäuresalze werden in die wässrige Phase hinein aufgeteilt und können leicht entfernt werden. Die restliche organische Phase, die den isolierten Ester enthält, wird dann über wasserfreiem NaSO₄ getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Wenn leichte, nicht-chlorierte organische Lösemittel (d. h. Hexan) für die Extraktion verwendet werden, wird die Bildung einer nicht-trennbaren Emulsion beobachtet. Reine Ester werden als weiße Feststoffe oder Öle nach Abziehen des Lösemittels auf einem Rotationsverdampfer und anschließendem Abkühlen gewonnen.
Methode B: In einer bevorzugten Isolierungstechnik, die verwendet wird, wenn die Reaktion mit einer schwachen Säure katalysiert wird, wird eine Menge Natriumhydroxid, die wenigstens der verwendeten Säure entspricht, aber nicht mehr als ein molarer Überschuss von 10% ist, zu den Ester zugegeben, gelöst in 10–15% Wasser, bezogen auf die Reaktionsmischung. Nach vorsichtigem Mischen werden das Wasser und die Seifen ablaufen gelassen. Das Material wird dann mit in der Industrie essbarer Öle üblichen Verfahren gebleicht und desodoriert. Da die meisten überschüssigen Fettsäuren nach dem Waschen im Esterproukt verbleiben werden, werden sie aus dem Desodorator gewonnen und recycelt.
Methode C: In einer bevorzugten Isolierungstechnik, die für einige Lewis-Säure-Katalysatoren verwendet wird, wird das Esterreaktionsprodukt unter Verwendung nur von Wasser isoliert. Die rohe Reaktionsmischung wird mit 10% Wasser gewaschen, das für 1 bis 2 Stunden trennen und dann ablaufen gelassen wurde. Der resultierende Ester wird dann mit Bleichton für essbare Öle oder Bleichhilfsmittel auf Silicabasis gebleicht, um vorhandene Farbe und Seifenspuren zu entfernen, und desodoriert, um überschüssige Fettsäuren zu entfernen, die ohne weitere Verarbeitung fertig zum Recycling sind.
Obgleich alle drei Methoden Ester erzeugen, die identisch in der Reinheit waren, waren die gewonnenen Ausbeuten (> 96%) mit Methode C besser. Diese Methode ist auch geeigneter für Synthese im Großmaßstab, weil sie ein Produkt mit hoher Reinheit ergibt, ohne die Verwendung gefährlicher Lösemittel, die keine Nahrungsmittelqualität besitzen. Diese Methode zeigt auch weniger Wechselwirkungen mit den Rohmaterialien, was zu verbesserter Ausbeute und verringerten Produktverlusten führt. Methode B ist gegenüber A bevorzugt, da sie ebenfalls verbesserte Ausbeuten liefert, wenn verglichen mit A. Sowohl Methode B als auch C erlauben leichteres Recycling überschüssiger Fettsäuren, was die Produktkosten verringert.
Die vorliegende Erfindung stellt mehrere Vorteile gegenüber bisher offenbarten Verfahren bereit. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit, um im Wesentlichen einzelne Stanolester statt Mischungen von Stanolestern zu synthetisieren. Wie hierin verwendet, wird im Wesentlichen einzeln so verstanden, dass es bedeutet, dass das Reaktionsprodukt, der gewünschte Ester, in einem sehr hohen Anteil des Reaktionsproduktes bereitgestellt wird. Der gewünschte Ester wird im Reaktionsprodukt in wenigstens 90 Gewichtsprozent, bevorzugter in einer Menge von wenigstens etwa 98 Prozent und, wenn die Reaktion bis zum Abschluss laufen gelassen wird, bis wenigstens 99 Gewichtsprozent bereitgestellt. Die vorliegende Erfindung kann im Wesentlichen einen einzigen Stanol(Sterol)ester liefern, mit weniger als 0,2 Gewichtsprozent anderer Esterprodukte. Die bisher offenbarten Umesterungsverfahren liefern eine Mischung der Stanolesterprodukte. Die bisher offenbarten Verfahren liefern zum Beispiel Mischungen von Stanolestern, oft mit breiten Bereichen von vorhandenen Stanolestern (zum Beispiel eine Mischung aus 4 Estern in Verhältnissen von 30, 30, 20, 20 Gewichtsprozent). Auch verwenden die bisher offenbarten direkten Veresterungsverfahren im Vergleich gefährlich, schädliche Reagenzien.
Diese Herstellung einzelner Stanol-/Sterolester zeigt mehrere wichtige Vorteile gegenüber den mit anderen Verfahren hergestellten Stanol-/Sterolester-Mischungen. Zunächst sind engere Leisungsspezifikationen (d. h. Schmelzpunkt, spezifische Dichte, Strukturspeziesreinheit) für einzelne Verbindungen möglich. Dies beruht darauf, dass die Eigenschaften einzelner Verbindungen mit höherer Präzision als für Mischungen gesteuert werden können. Richtige Leistungseigenschaften und Qualität einzelner Ester sind daher leichter sicherzustellen, verglichen mit einer Mischung von Esterprodukten.
Überdies können, weil die vorliegende Erfindung die Synthese einzelner Stanol-/Sterolester bereitstellt, Struktur/Aktivitäts-Beziehungen über einen Bereich von Fettsäure-Kettenlängen sichergestellt werden. Die Bestimmung von Struktur/Aktivitäts-Beziehungen, die grundlegend sind für rationale Arzneistoffentwicklung, sind nur machbar, wenn einzelne Verbindungen gescreent werden.
Die groben physikalischen und physiologischen Eigenschaften des Sterol-/Stanolesters können gesteuert werden, da diese Eigenschaften davon abhängig sind, welche Fettsäure eingesetzt wird. Veresterung von ungesättigten Fettsäuren (d. h. Ölsäure) kann zum Beispiel zu niedrigschmelzenden Feststoffen oder sogar flüssigen Produkten führen, wohingegen gesättigte Fettsäureanaloge (d. h. Stearinsäure) dazu neigen, zu höherschmelzenden freifließenden Feststoffen zu führen. Diese Fähigkeit, so extensiv die physikalischen Eigenschaften eines hochschnelzenden Sterols zu manipulieren, ist ziemlich unerwartet.
Die vorliegende Erfindung erlaubt die Auswahl des Esters, um die physikalischen Eigenschaften zu erfüllen, die erwünscht sind. Das feste freifließende Material ist wünschenswert für die Herstellung von verpreßten Tabletten oder die Einarbeitung des Stanolesters in Backprodukte. Diese ölähnlichen Stanol-/Sterolester werden vorteilhafterweise eingesetzt bei der Herstellung von Softgel-Dosierungsformen oder in ein Salatdressing oder einen Joghurt eingearbeitet.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Fähigkeit, eine geeignete Menge eines Farbinaktivierungsmittels während der Reaktion hinzuzufügen. Typischerweise beträgt die Menge des Farbinaktivierungsmittels von etwa 0,05 bis etwa 1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Reaktionsgesamtgewicht; vorzugsweise von etwa 0,15 bis etwa 0,5%; und am bevorzugtesten von etwa 0,25 bis etwa 0,35 Gewichtsprozent. Geeignete Farbinaktivierungsmittel schließen Kohle, künstliche Kohle und Ruß; essbares Öl, Bleicherde oder eine Siliciumdioxidbleiche, wie etwa Trisil von Grace Chemical, ein, wobei künstliche Kohle oder Aktivkohle bevorzugt ist. Das Farbinaktivierungsmittel verhindert, dass sich das Reaktionsprodukt verfärbt, d. h. nicht weiß bleibt, und das Farbinaktivierungsmittel wird mit entweder dem Stanol/Sterol oder der Säure in das Reaktionsgefäß eingebracht.
Das resultierende Produkt der vorliegenden Erfindung ist weiß, frei von Gerüchen oder anderem flüchtigen Material, mit einem milden Geruch. Das resultierende Stanolester-/Sterolesterprodukt hat einen Gardner-Farbwert von weniger als etwa 8, typischerweise weniger als etwa 6, vorzugsweise weniger als etwa 4 und am bevorzugtesten weniger als etwa 3 auf der Gardner-Farbskala. Die Gardner-Farbskala ist den Fachleuten bekannt. Das Produkt der Reaktion wird zu einem Block ausgeformt und der Farbblock wird mit Proben einer vorbestimmten Farbe verglichen. Frühere Verfahren lieferten Produkte mit höheren Farbwerten. Die Stanolester, die gemäß US-Patent 5,892,086 hergestellt wurden, hatten zum Beispiel einen Gardner-Farbwert von etwa 9 bis etwa 12. Unter Verwendung des im japanischen Patent 76-11113 beschriebenen. Verfahrens hätten die Produkte Gardner-Farbwerte von etwa 10 bis etwa 12.
Das Reaktionsprodukt kann in Öl gelöst und zu jedem Nahrungsmittelprodukt zugegeben werden, das eine Ölkomponente enthält.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Minimierung der Notwendigkeit von übermäßigen Seifen während des Waschens des Produktes, um irgendwelchen Katalysator zu inaktivieren oder zu entfernen, der im resultierenden Produkt enthalten sein könnte. Dies verbessert die Ausbeute, was den Verlust verringert und die Zeit für Reaktorumsatz beschleunigt. Ein weiterer Vorteil der Reaktion ist die Leichtigkeit des Recyclings von übermäßigen Fettsäuren ohne weitere Verarbeitung.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines Produktes mit geringerer Farbe. Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines geringen Überschusses an Fettsäuren. In anderen Offenbarungen werden große Überschüsse der Fettsäurequelle benötigt, um die Reaktion bis zum Abschluß zu treiben (oft ein molares Verhältnis von zwei Fettsäuren zu einem Stano/Sterol). Dies macht die Aufarbeitung oder Verarbeitung nach der Reaktion schwierig und teuer. Die Verwendung von großem Überschuß verringert die Menge an Produkt, die in einem gegebenen Reaktor hergestellt wird, was die Kapitalkosten erhöht und die Arbeitskosten pro Pfund Produkt erhöht.
Noch ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung sind die schnelleren Reaktionszeiten, die durch die katalysierten Reaktionen bereitgestellt werden, verglichen mit den nicht-katalysierten Reaktionen, wenn durchgeführt bei derselben Reaktionstemperatur. Zusätzlich zu kürzeren Reaktionszeiten besitzt das resultierende Produkt auch eine bessere Farbe. Nicht-katalysierte Reaktionen, durchgeführt bei 250°C, haben zum Beispiel Reaktionszeiten von mehr als 13 Stunden. Die katalysierte Reaktion, durchgeführt unter ähnlichen Bedingungen, wie etwa Chargengröße und Reaktorgeometrie, kann jedoch bei einer viel niedrigeren Temperatur, 170°C, durchgeführt werden und Reaktionszeiten bis zum Abschluß von 13 Stunden haben. Im allgemeinen reichen die Reaktionszeiten der vorliegenden Erfindung von etwa 8 bis etwa 15 Stunden, vorzugsweise 10 bis etwa 14 und am bevorzugtesten von etwa 12 bis etwa 13 Stunden.
Der Begriff Säure, der hierin verwendet wird, um Säure beschreiben, die als ein Reaktant verwendet wird, soll Fettsäuren einschließen, gesättigt, einschließlich mehrfach ungesättigt, und mehrfach ungesättigte Säuren, wie hierin angegeben. Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die beanspruchte Erfindung weiter zu veranschaulichen, aber nicht um die Erfindung auf die unten vorgelegten Beispiele zu beschränken.
BEISPIELE
Die resultierenden Stanolester-Produkte wurden unter Verwendung entweder der oben als Methode A (unter Einsatz von sowohl Wasser als auch einem organischen Lösemittel) oder Methode B (einem wässrigen Trennverfahren) beschriebenen Technik isoliert. Wenn glasähnliche Produkte in Methode A gebildet wurden, wurden sie bei Abkühlen unter 0°C in freifließende Feststoffe überfuhrt. Gaschromatographieanalyse von rohem Reaktionsprodukt zeigte, dass die Reaktionen zu mehr als 95% Vollständigkeit voranschritten. Die letztendliche Aufarbeitung wurde gemäß den Methoden A oder B, wie oben beschrieben, durchgeführt.
Vergleichsbeispiel
Die Reaktion von Canolaöl und Stanol über einen Umesterungsweg liefert eine Produktmischung mit der folgenden ungefähren, nicht-reproduzierbaren Verteilung nach Gewicht:
Stanololeat 67%
Stanollinoleat 19%
Stanollinolenat 9%
Stanolpalmitat 3%.
Beispiel 1
Eine Reaktion wurde unter Verwendung einer Ölsäure mit einem 1,05 molaren Überschuß und Stanolen mit 0,2% Zinkoxid als einem Katalysator durchgeführt. Zugabe von 0,2% Aktivkohle wurde vorgenommen, bevor die Reaktion begonnen wurde. Das Material wurde auf 165°C erhitzt und beginnendes Wasser wurde im Kondensator beobachtet. Die Reaktion wurde auf 170°C erhitzt, wenn die Fettsäuregehalte aufgehört hatten zu fallen, wurde Wasser zugegeben und aus der Mischung abgetrennt.
Das Produkt hatte eine Farbe von 9 auf der Gardner-Skala. Beispiel 1 zeigt die Leichtigkeit des Einsatzes des Farbinaktivierungsmittels in der vorliegenden Erfindung. Weitere Farbverbesserung kann ohne weiteres erreicht werden durch Modifizieren der Menge des Farbinaktivierungsmittels, das eingesetzt wird, sowie anderer Prozeßvariabler.
Vergleichsbeispiel 2
Die in Beispiel 1 verwendete Reaktion wurde ohne einen Katalysator wiederholt. Keine Reaktion fand statt, bis die Temperatur über 200°C lag, und es erforderte mehr als 10 Stunden bei 235°C oder höheren Reaktionstemperaturen, um die Reaktion abzuschließen. Dies belegt die Vorteile der hierin beschriebenen Katalysatoren, durch die ermöglicht wird, die Reaktion bei niedrigeren Temperaturen mit einer schnelleren Geschwindigkeit durchzuführen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Stanol-/Sterolestern, welches umfasst: Bereitstellen eines Stanols/Sterols der Formel
Bereitstellen einer Saure, Umsetzen besagten Stanols/Sterols und besagter Säure bei einer Reaktionstemperatur von 75 bis 225°C in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines Lewis-Säure-Katalysators und einer ausreichenden Menge eines Farbinaktivierungsmittels, um den im wesentlichen einzelnen entsprechenden Stanol-/Sterolester zu bilden, wobei der gewünschte einzelne Ester im Reaktionsprodukt in wenigstens 90 Gew.-% bereitgestellt wird und die Formel besitzt
worin R₁ eine Kohlenstoffkette mit einer Länge von C₃-C₂₅ ist und R₂ eine Kohlenstoffkette mit von 3 bis 15 Kohlenstoffatomen ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkyl, halogeniert mit einem, zwei oder drei Halogenatomen, C₁-C₈-Alkoxy, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Halo-C₂-C₈-alkenyl und Halo-C₂-C₈-alkinyl; und wobei die Reaktion unverdünnt durchgeführt wird, wobei die geschmolzene Fettsäure als das Lösemittel wirkt, und die Reaktion unter Vakuum durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator Zinkoxid ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der entsprechende Stanol-/Sterolester in einer Menge von nicht weniger als 98 Gew.-% bereitgestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ des Stanol-/Sterolesters einen Wert von C₅ bis C₂₄, vorzugsweise von C₁₂ bis C₂₁ besitzt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur von 100 bis 200°C beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Farbinaktivierungsmittel künstliche Kohle oder Aktivkohle ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Farbinaktivierungsmittel von 0,05 bis 1 Gewichtsprozent beträgt, bezogen auf das Reaktionsgesamtgewicht.