CZ301199A3 - Příprava esterů sterolů a stanolů - Google Patents

Příprava esterů sterolů a stanolů Download PDF

Info

Publication number
CZ301199A3
CZ301199A3 CZ19993011A CZ301199A CZ301199A3 CZ 301199 A3 CZ301199 A3 CZ 301199A3 CZ 19993011 A CZ19993011 A CZ 19993011A CZ 301199 A CZ301199 A CZ 301199A CZ 301199 A3 CZ301199 A3 CZ 301199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
stanol
sterol
reaction
acid
catalyst
Prior art date
Application number
CZ19993011A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298286B6 (cs
Inventor
Allan Roden
James L. Williams
Ruey Bruce
Frank Detraino
Marie H. Boyer
Iii John D. Higgins
Original Assignee
Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/139,460 external-priority patent/US5892068A/en
Priority claimed from US09/336,773 external-priority patent/US6184397B1/en
Application filed by Mcneil-Ppc, Inc. filed Critical Mcneil-Ppc, Inc.
Publication of CZ301199A3 publication Critical patent/CZ301199A3/cs
Publication of CZ298286B6 publication Critical patent/CZ298286B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká přípravy oddělených esterů sterolů a stanolů velmi účinným kysele katalyzovaným způsobem za přítomnosti odbarvovacího činidla.
Dosavadní stav techniky
Zjistilo se, že přídavek rostlinných sterolů, jako je β-sitosterol, k potravě, bude snižovat hladiny cholesterolu v
A/ séru. Steroly snižují hladinu cholesterol v séru přerušením intestinální absorpce cholesterolu z potravy pomocí jeho odstranění z micel žlučových kyselin. Nedávněji se zjistilo, že nasycený derivát β-sitosterolu, β-sitostanol, je účinnější při snižování intestinální absorpce cholesterolu. Sitostanol samotný se ve skutečnosti neabsorbuje, takže celkem nepřispívá k in vivo koncentraci sterolu v séru za trávení. Naneštěstí typické steroly a stanoly jsou nerozpustné v micelární fázi zažívací trubice a mají jenom omezenou rozpustnost v olejích a/nebo tucích nebo vodě. Proto volné steroly nebo stanoly samy o sobě nejsou vhodnými kandidáty na použití v typických farmaceutických nebo dietních dávkovačích formách jako činidla snižující hladinu cholesterolu.
US patent č. 5,502,045 zveřejňuje reesterifikaci stanolů s esterem mastné kyseliny z jedlého oleje za účelem výroby voskové směsi esterů sterolů se zlepšenými charakteristikami rozpustnosti v tucích. Přesněji tento patent zveřejňuje reakci sitostanolu reesterifikovaného s mastnými kyselinami z methylesterů jedlého oleje, jako je řepkový olej, ··· ·· ··'.·· ·· • · · ···· ···· • · · · · · · · ·· · • ······ · · · · ··· · 4 · • 4 ···· · · ·«·· 4 ·· · · ·· ·· zvláště pomocí transesterifikační reakce katalyzované zásadou. To je proces, který je velmi používaný v potravinářském průmyslu. Z farmaceutického hlediska však reesterifikační procesy jako tento mají několik jasných nevýhod. Zejména je obtížné regulovat profil složení esterů sterolů, protože tento profil je závislý na skupině mastných kyselin přítomných v jedlém oleji použitém v reakci. Navíc methanol, vedlejší produkt této reakce, se musí opatrně odstraňovat a použití methylesterů vyžaduje velké nadbytky, aby se překonaly potíže s recirkulací materiálu.
V odlišném přístupu.zveřejňuje německý patent 2035069 esterifikaci esterů sterolů s mastnými kyselinami postupem, který nemá potravinářskou kvalitu. Jako reaktant se používá zejména thionylchlorid, který při reakci vytváří plynný HC1 jako vedlejší produkt. Takové techniky nejsou vhodné pro výrobu materiálů potravinářské kvality a jsou obecně nežádoucí.
Japonský patent 76-11113 zveřejňuje esterifikaci esterů vyšších mastných kyselin a sterolů nebo příbuzných vitamínů, prováděnou bez katalyzátoru. Avšak tento proces využívá významný molární přebytek mastné kyseliny, minimálně 25% až 50%, který naopak vyžaduje použití alkalické rafinace, aby se získal esterový produkt. Výsledkem stechiometrického přebytku mastné kyseliny a izolačních technik jsou produkty, které jsou odbarveny.
Z farmaceutického hlediska existuje nesplněná potřeba způsobu syntézy oddělených esterů stanolů/sterolů pomocí procesu potravinářské kvality ve velkém rozsahu. Oddělené sloučeniny jsou vhodnější než směsi ze tří hlavních důvodů:
1) specifikace složení a provedení se může lépe kontrolovat;
2) studie struktury/aktivity jsou lépe proveditelné; a 3) fyzikálně-chemické a chemické vlastnosti se mohou regulovat.
.· β • · · · • · · · · • · · · • β ··· · ··
• ·
Tyto výhody oddělených esterů stanolů/sterolů se podrobně rozvedou později.
Navíc existuje potřeba esterů sterolů/stanolů potravinářské kvality, které jsou světlé, při přípravě barevných potravin žádoucích pro potravinářské výrobky. Také jsou potřebné procesy, které snižují výrobní ztráty a náklady na vybavení.
Podstata vynálezu
Předložený vynález zahrnuje způsob přímé esterifikace stanolů nebo sterolů s katalyzátory za přítomnosti odbarvovacího činidla za účelem vytvoření oddělených esterů stanolů/sterolů. Katalyzátorem může být buď slabá kyselina v klasickém smyslu, nebo Lewisova kyselina nebo tradiční zásadité materiály. Způsob poskytuje syntetickou metodu, která je přizpůsobitelná hromadné výrobě esterů stanolů s vysokým výtěžkem a čistotou pomocí procesu potravinářské kvality, který je v přednostním provedení bez organických rozpouštědel nebo minerálních kyselin a produkuje omezené vedlejší produkty. Způsob poskytuje konečně vhodný proces, který umožňuje vzor oddělených esterů stanolů/sterolů s rozličnými fyzikálními a biologickými vlastnostmi.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Předložený vynález poskytuje přímou esterifikaci stanolů a sterolů reakcí stanolu/sterolu a mastné kyseliny za použití buď kyselého nebo zásaditého katalyzátoru, β-sitostanol, najvíce upřednostňovaný výchozí materiál, se komerčně vyrábí z β-sitosterolu hydrogenační reakcí a je komerčně dostupný z rozličných zdrojů včetně Raisio Corporation.
• 9 · 9»·· • 99 9 99 9 9 99 9
999 9 999 9 99 9
9999 99 99 99 999 999 f 9999 9 9
99999 9999 9999
Kyseliny, které zahrnují asociované soli, reagující v předloženém vynálezu obsahují přibližně 4 až přibližně 24 atomů uhlíku. Kyseliny zahrnují nasycené kyseliny, ale výhodnější jsou nenasycené kyseliny včetně polynenasycených kyselin.
Nasycené mastné kyseliny reagující v předloženém vynálezu mají vzorec CH3- (CH2)n-CO2H, kde n je celé číslo od 2 do 22, n je výhodněji přibližně 12 až přibližně 20. Termín „mastná kyselina je velmi dobře známý a srozumitelný pro odborníky v oboru, viz například Hawley' s Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání. Termín zahrnuje kyseliny samotné a soli těchto kyselin. Mastné kyseliny zahrnují nasycené kyseliny, jako je stearová kyselina, máselná kyselina, laurová kyselina, palmitová kyselina apod. V předloženém vynálezu se mohou použít také nenasycené mastné kyseliny včetně polynenasycených mastných kyselin. Vhodné nenasycené mastné kyseliny zahrnují olejovou kyselinu, linolovou kyselinu, linolenovou kyselinu, dokosahexanovou kyselinu, konjugovanou linolovou kyselinu apod. Jak je zveřejněno v U.S. patentu 5,554,646, sloupec 1, řádky 44-48, konjugovaná linolová kyselina je 9,11-oktadekadienová kyselina, 10,12-oktadekadienová kyselina a jejich směsi. Předložený vynález zahrnuje kyseliny s přímým i rozvětveným řetězcem, upřednostňují se kyseliny s přímým řetězcem.
V předloženém vynálezu mají estery sterolů a stanolů obecný vzorec označený jako obr. I:
O
• ·
0 0 0 0 8 0 ·
8808 0 8 • · · «-« · · · • · ··
0 0 O
8 0 8 • · 8 · · · · • · ·« · 9
Obr. I kde
Ri zahrnuje alifatické skupiny s přímým nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem se 3 až 24 atomy uhlíku, výhodněji se 6 až 22 atomy uhlíku a nejvýhodněji s 12 až 21 atomy uhlíku a
R2 zahrnuje alifatické skupiny s přímým nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem s 3 až 15 atomy uhlíku, výhodněji se 6 až 12 atomy uhlíku, nejvýhodněji s 9 atomy uhlíku; výhodněji je R2 -zvolen ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinyl s 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkinyl se 2 až 8 atomy uhlíku, kde halogen zahrnuje chlor, fluor, brom, jod apod. Alkyl zahrnuje skupiny uhlíkových atomů s přímým a rozvětveným řetězcem. Typické alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, heptyl apod. Alkylové skupiny mohou být halogenované 1, 2, 3 nebo více atomy halogenů.
Termíny „alkenyl a „alkinyl zahrnují uhlovodíky s rozvětveným a přímým řetězcem s alespoň jednou násobnou vazbou .
Nenasycenost u C5 poskytuje odpovídající ester sterolu. Jakýkoliv stanol nebo sterol, který má funkční hydroxyskupinu, je vhodný k esterifikaci pomocí způsobu popsaného v tomto textu. Níže je uveden obecný vzorec stanolů/sterolů, které se mohou esterifikovat podle předloženého vynálezu:
. ·»..· »· • » · · ·· · · · · · • · · · ··· · · · · • ···*#♦ 9 9 9 9 999 99 9 • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 *» 9 9
Obr. II
R2 má stejný význam, jak”se uvádí výše.
Stanoly, které lze esterifikovat podle předloženého vynálezu, zahrnují bez omezení β-sitostanol (znázorněný níže na obr. III) a také jiné příbuzné sloučeniny zahrnující cholestanol, ergostanol, brassicastanol, avenastenol, alfa-amyrin, cyclartenol, lupenol apod.
Obr. III
·.· • · · • » • · * · · · « ·»· • ·
Tento proces lze například přizpůsobit také sterolům, jako je □□sitosterol (nenasycený u C5, jak znázorňuje obr. III výše).
Molární poměry výchozích látek pro esterifikační reakci, zejména stanolu/sterolu a mastné kyseliny, jsou na stechiometrických úrovních. Ve velmi přednostním provedení je mastná kyselina přítomná v 5 až 10% přebytku, aby zreagoval všechen stanol. Jakýkoliv přebytek nezreagované mastné kyseliny se snadno odstraní při zpracování produktu.
V předloženém vynálezu se může použít jakýkoliv vhodný katalyzátor. Katalyzátorem může být slabá kyselina, Lewisova kyselina nebo zásaditý katalyzátor. Vhodné kyselé katylyzátory se zveřejňují v US patentu 5,892,068, tímto připojené pomocí odkazu. Vhodné kyselé katalyzátory zahrnují toluensulfonovu kyselinu, methansulfonovou kyselinu, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogensíran sodný, ačkoli minerální kyseliny nejsou přednostní. Vhodné katalyzátory, které se mohou chovat jako Lewisova kyselina, zahrnují chlorid železitý, oxid železitý, oxid hořečnatý, oxid manganu, chlorid manganu, hydroxidy sodné, chlorid nikelnatý, oxid cínatý, chlorid cínatý a také oxid zinečnatý a chlorid zinečnatý. Některé zásadité látky působí jako katalyzátory pro tuto reakci, jako hydroxid sodný. Katalyzátory jsou postačující, pokud se poskytnou v 1 procentu molu ve srovnání s množstvím reaktantů. Výraz „Lewisovy kyselé katalyzátory, jak se používá v tomto textu, označuje sloučeniny, které jsou potenciálními akceptory elektronového páru. Obsah katalyzátoru se může zvyšovat nebo snižovat, aby se dosáhlo žádané reakční rychlosti, ale pokud se použije příliš velké množství katalyzátoru, výsledkem může být větší než žádoucí úroveň vedlejší reakce a produktů. Jiné vhodné Lewisovy kyselé katalyzátory zahrnují fluorid boritý, chlorid hlinitý apod. Jakákoliv • * φ φ ► φ φ <
» · φ · » φ φ «
I Φ · 4
ΦΦ ΦΦ
Φ Φ Φ
Φ Φ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ • Φ
ΦΦ Φ Φ vhodná Lewisova kyselina může působit jako katalyzátor, přičemž přednostním katalyzátorem je oxid zinečnatý. Katalyzátor může být ve formě pevné látky, kapaliny nebo plynu.
Jedním z nejužitečnějších aspektů předloženého vynálezu je to, že reakce se uskutečňuje bez příměsí, přičemž k reakční směsi se nepřidávají žádná rozpouštědla, protože kyselina, v přednostním provedení mastná kyselina v roztaveném stavu, působí jako reaktant a také jako rozpouštědlo.
Vhodné je zejména to, aby reakce bez příměsí probíhaly za vakua, aby se z reakční směsi odstranila voda, čímž se reakce vede k ukončení a zvyšuje se výtěžek žádoucího esteru. Když voda není rozpustná v produktové fázi, vyžadují se mnohem nižší množství mastných kyselin pro vedení reakce k ukončení.
Reakční teplota je přibližně 75 až přibližně 225 °C. Přednostní rozsah je přibližně 100 až přibližně 220 °C a nejvýhodněji přibližně 140 až 180 °C. Reakční čas se může velmi měnit, ale pro nejlepší výsledky a hospodárnost by se mělo umožňovat, aby reakce probíhaly do ukončení. Reakční časy větší než 12 hodin jsou obvyklé, ale nejsou nezbytně potřebné. Jednou z výhod předloženého vynálezu je vysoký výtěžek esterového produktu poskytovaného způsobem. Předložený způsob poskytuje výtěžky vyšší než 90 % a výhodněji vyšší než 95 %.
Reakce podle předloženého vynálezu je dostatečně mírná, aby se připravily estery, které nebylo možno syntetizovat za použití metod dříve zveřejněných ve stavu techniky. Předložený vynález poskytuje zejména způsob přípravy esterů, které jsou reakčním produktem DHA (cis-4,7,10,13,16,19-dokosahexaenová kyselina) a CLA (oktadekadienová kyselina) a sterolu/stanolu uvedeného výše. Tyto produkty jsou obzvláště zajímá• 0
000 000
0 0 « « 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000000 00
0 0 0 0 0 0« 0 0 0 0 0 0 0 vé v tom, že o DHA i CLA se uvádělo, že mají charakteristiky snižující hladinu cholesterolu. Proto by byla velmi užitečná sloučenina, která by obsahovala kombinaci stanolu nebo sterolu s doplňkovou esterovou funkčností, která když se hydrolyzuje, poskytuje jiné činidlo omezující cholesterol. Kombinace těchto funkcí by byla užitečná v tom, že se uvádí, že DHA a CLA degradují cholesterol v těle pomocí odlišných mechanizmů než sterolové a stanolové produkty.
Esterové produkty CLA a sterolu/stanolu jsou uvedeny níže
sterol/stanol-oktadekadienoát; 9,11-oktadekadienová forma je znázorněna výše a 10,12-isomer je také běžný.
Výhodněji ·· · 44,-.44.. .. 4 4 44 • · · · - · 4.' .:.4.-j. .. ·' .· 4 · 4
4 4 4 «44 4 4 4 4
4944 44 44 44 444 444
4 τ» 4 4 » 4 9
4444 4 44 44 44 44
(CH2)7HC=CH-CH=HC(CH2)5CH3 β-sitosterol-oktadekadienoát
Podobně se níže uvádí esterový produkt DHA a sterolu/stanolu:
CH2CH2(CH2CH=CH)6CH3
Sterol/stanol-dokosahexaenoát a výhodněji
CH2(CH2CH=CH)6CH2CH3 β-sitosterol-dokosahexaenoát; a β-sitostanol-dokosahexaenoát.
• ·
• to « ♦ · · • to • · · · · • toto · ··· tototo
Předložený vynález poskytuje také způsob snižování cholesterolu v séru účinným množstvím esterů CLA a DHA k snižování cholesterolu v séru. Typicky je hladina přibližně 1 až přibližně 20 g/den, výhodněji přibližně 3 až přibližně 15 a nejvýhodněji přibližně 6 až přibližně 9 na den.
K izolaci esterového reakčního produktu se mohou použít tři izolační techniky, které se popisují níže.
Metoda A
Pro získání esteru stanolu se může využít izolace pomocí extrakce vodným/organickým rozpouštědlem. Typická organická rozpouštědla zahrnují dichlormethan, chloroform nebo toluen. Použilo se typické vodné/organické zpracování, při kterém se ester extrahoval do organického rozpouštědla a následně izoloval po odpaření. Například reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a následoval přídavek CH2CI2. Roztok se potom promyl několikrát vodným roztokem NaHCC>3. Soli mastné kyseliny se rozdělily do vodné fáze a mohly se snadno odstranit. Zbývající organická fáze obsahující izolovaný ester se potom sušila bezvodým NaSO4 a odbarvila aktivním uhlím. Když byla světlá, použila se nechlorovaná organická rozpouštědla (tj. hexany) k extrakci a pozoroval se vznik nedělitelné emulze. Po odstranění rozpouštědla v rotační odparce a následném ochlazení se získaly čisté estery jako bílé pevné látky nebo oleje.
Metoda B
V přednostní izolační technice používané, když je reakce katalyzována slabou kyselinou, se přidává hydroxid sodný v množství alespoň rovnajícím se, ale ne větším než než 10 % molárního přebytku použité kyseliny k esterům rozpuštěným v
9 ♦· 9* 99 «9 *99 · 9 9 9 <99 9
999 99 99 · 9 9 9 «999 ·9 99 99 99« «99
9 · 9 9 · 9 9
9999 9 99 ·9 99 99 až 15 % vody, vztaženo k reakční směsi. Po mírném míchání se mohou mýdla a voda odstranit. Látka se potom odbarvuje a dezodorizuje pomocí postupů běžných v průmyslu jedlých olejů. Protože většina přebytku mastných kyselin zůstane po promytí v esterovém produktu, potom se znovu zíkají a recirkulují z dezodorizačního prostředku.
Metoda C
Ve více přednostní izolační technice použité pro zásadité katalyzátory a Lewisovy kyselé katalyzátory se esterový reakční produkt izoluje jenom za použití vody. Surová reakční směs se promyje 10 % vody, která se nechala oddělovat 1 až 2 hodiny a potom se odstranila. Výsledný ester se potom odbarvoval pomocí bělicí hlinky pro jedlé oleje nebo pomocných bělicích prostředků na bázi oxidu křemičitého za účelem odstranění zabarvení a stop přítomného mýdla a dezodorizoval za účelem odstranění přebytku mastných kyselin, které jsou hotové pro recirkulaci bez dalšího zpracování.
Ačkoli všechny tři metody poskytovaly estery stejné čistoty, dosažené výtěžky (větší než 96 %) byly lepší u metody C. Tato metoda je také více přizpůsobitelná syntéze ve velkém' měřítku, protože poskytuje produkt o vysoké čistotě bez použití nebezpečných rozpouštědel, které nemají potravinářskou kvalitu. Tato metoda má také méně interakcí se surovými materiály, výsledkem toho je zlepšený výtěžek a snížené výrobní ztráty. Metoda B je přednostní před A, protože poskytuje zlepšené výtěžky ve srovnání s A. Metoda B a C umožňují snadnější recirkulaci přebytku mastných kyselin, a tím snižování výrobních nákladů.
Předložený vynález má několik výhod oproti předcházejícím zveřejněným způsobům. Předložený vynález poskytuje způsob syntézy v podstatě odělených esterů stanolů spíše než
Β
ΒΒ ΒΒ •Β · - .Β .' Β Β
Β * ·
Β Β ΒΒΒ ♦· • Β směsi esterů stanolů. Termín „v podstatě oddělený, jak se používá v tomto textu, znamená, že reakční produkt, požadovaný ester, se získává ve velmi vysokém podílu v reakčním produktu. Typicky se získává alespoň 90 % hmotnostních požadovaného esteru v reakčním produktu, výhodněji alespoň přibližně 98 % a pokud je možno, aby reakce proběhla do konce, získá se alespoň 99 % hmotnostních esteru. Předložený vynález je způsobilý poskytnout v podstatě samotný ester stanolu (sterolu) s méně než 0,2 % hmotnostního jiných esterových produktů. Dříve zveřejněné reesterifikační způsoby poskytují směs produktů esterů stanolů. Například dříve zveřejněné způsoby poskytují směsi esterů stanolů, často se širokými rozsahy přítomných esterů stanolů (například směs 4 esterů v poměru 30, 30, 20, 20 % hmotnostních). Dříve zveřejněné způsoby přímé esterifikace ve srovnání také používají nebezpečná, škodlivá činidla.
Tato tvorba oddělených esterů stanolů/sterolů má několik důležitých výhod oproti směsím esterů stanolů/sterolů vytvářeným jinými způsoby. Za prvé pro oddělené sloučeniny jsou možné přiléhavější pracovní specifikace (tj. teplota tání, specifická hmotnost, strukturální druhová čistota). To je možné, protože vlastnosti oddělených sloučenin se mohou regulovat s větší přesností než u směsí. Proto vlastní pracovní charakteristiky a kvalita oddělených esterů se snadněji zajišťují ve srovnání se směsí esterových produktů.
Protože předložený vynález poskytuje syntézu oddělených esterů stanolů/sterolů, může se dále zjistit vzájemný vztah struktury a aktivity při rozsahu délek řetězců mastných kyselin. Zjišťování vzájemného vztahu struktury a aktivity, který je základem racionálního vývoje léků, je proveditelné, jen když se prověřují oddělené sloučeniny.
• * * .·♦ · 4 4 .44 44 * ♦ * 4 4 4 ....-4 4 4 ·
4 4 4 4 94 4 9 4 4
4444·4 44 4 4 94 4 94 4 « ·* 4 4 4. 4 4
4 4 4 4 4 94 4 4 4 4
Nakonec všeobecné fyzikální a fyziologické vlastnosti esteru sterolu/stanolu se mohou regulovat, protože tyto vlastnosti závisí na tom, která mastná kyselina se používá. Například esterifikace s nenasycenými mastnými kyselinami (tj. olejovou kyselinou) může vést k pevným látkám s nízkou teplotou tání nebo dokonce ke kapalným produktům, kdežto analogy nasycených mastných kyselin (tj. stearová kyselina) mají sklon vést k pevným látkám s vyšší teplotou tání a s dobrou tekutostí. Tato schopnost tak rozsáhle manipulovat s fyzikálními vlastnostmi sterolu s vysokou teplotou tání je zcela neočekávána.
Předložený vynález umožňuje výběr esteru za účelem přizpůsobení fyzikálních vlastností, které se vyžadují. Pevný materiál s dobrou tekutostí je žádoucí pro výrobu lisovaných tablet nebo pro zavedení esteru stanolu do pekařských produktů. Tyto olejovité estery stanolů/sterolů se výhodně používají ve výrobě dávkovačích forem měkkých gelů nebo se zavádějí do zálivky do salátu nebo jogurtu.
Další výhodou předloženého vynálezu je schopnost přidávání vhodného množství odbarvovacího činidla během reakce. Typicky je množství odbarvovacího činidla přibližně 0,05 % až přibližně 1 % hmotnostní vztaženo na celkovou hmotnost reakční směsi; výhodněji přibližně 0,15 až přibližně 0,5 % a nejvýhodněji přibližně 0,25 až přibližně 0,35 % hmotnostního. Vhodná odbarvovací činidla zahrnují uhlík, aktivní uhlí a saze; jedlý olej, bělicí hlinka nebo bělicí prostředek na bázi oxidu křemičitého, jako Trisil od Grace Chemical, z kterých je přednostní aktivní uhlí nebo aktivovaný uhlík. Odbarvovací činidlo zabraňuje reakčnímu produktu, aby se stal odbarvený, tj. ne bílý, a odbarvovací činidlo se výhodně zavádí do reakční nádoby se stanolem/sterolem nebo kyselinou .
·· * »« 44 44 «·
9 9 1 ί. 9' 9- ' 19 9 9
9 9 4 * ·* 9 9 9 9
9199 * · * ♦ ♦ 9 999 999 · « · 4 « 4 9
9999 9 19 99 44 44
Výsledný produkt podle předloženého vynálezu je bílý, bez aromatických látek a jiných těkavých materiálů, s jemnou aromou. Výsledný produkt, ester stanolu/ester sterolu, má Gardnerovu hodnotu barvy menší než 8, typicky menší než přibližně 6, výhodněji menší než přibližně 4 a nejvýhodněji menší než přibližně 3 Gardnerovy barevné škály. Gardnerova barevná škála je odborníkům v oboru známa. Produkt reakce se vytvaruje do kvádru a barevný kvádr se porovnává se vzorky předem stanovené barvy. Předcházející způsoby poskytovaly produkt s vyššími hodnotami barvy. Například estery stanolů vyrobené podle US patentu 5,892,068 měly Gardnerovu hodnotu barvy přibližně 9 až přibližně 12. Za použití postupu popsaného v japonském patentu 76-11113 by měly produkty Gardnerovy hodnoty barvy přibližně 10 až přibližně 12.
Reakční produkt se může rozpustit v oleji a přidat k jakémukoliv potravinářskému výrobku, který obsahuje olejovou složku.
Jinou výhodou předloženého vynálezu je vyloučení potřeby přebytečných mýdel během promývání produktu za účelem deaktivace nebo odstranění jakéhokoliv katalyzátoru, který se může nacházet ve výsledném produktu. To zlepšuje výtěžek, snižuje ztráty a zkracuje čas pro doplnění reaktoru. Další výhodou reakce je snadnost recirkulace přebytečných mastných kyselin bez dalšího zpracování.
Jinou výhodou předloženého vynálezu je výroba méně barevného produktu. Další výhodou předloženého vynálezu je použití malého přebytku mastných kyselin. V jiných objevech jsou potřebné velké přebytky zdroje mastných kyselin k vedení reakce k ukončení (často molární poměry dvou molů mastných kyselin k jednomu molu stanolu/sterolu). To způsobuje, že čištění nebo zpracování po reakci je obtížné a drahé. Použití velkého přebytku snižuje kvantitu produktu výrobě16
0 «0 00 0« «0 *0« 0000 0*00
900 0«0· 000·
0000 · 0 0 0 0 0 099 999
0 0000 9 9
000 * «9 «0 0« 00 ného v produkčním reaktoru zvyšováním kapitálových nákladů a zvyšováním mzdových nákladů na kilogram produktu.
Ještě další výhodou předloženého vynálezu jsou kratší reakční časy poskytované katalyzovanými reakcemi ve srovnání s nekatalyzovanými reakcemi, když se provádí' při stejné reakční teplotě. Vedle kratších reakčních časů má reakční produkt také lepší barvu. Například nekatalyzované reakce prováděné při 250 °C mají reakční časy větší než 13 hodin. Ale katalyzované reakce uskutečňované za podobných podmínek, jako je množství vsázky a rozměry reaktoru, se mohou provádět při mnohem nižší teplotě, 170 °C a mají reakční časy do ukončení 13 hodin. Obecně reakční časy podle předloženého vynálezu jsou přibližně 8 až přibližně 15 hodin, výhodněji 10 až přibližně 14 a nejvýhodněji přibližně 12 až přibližně 13 hodin.
Termín „kyselina, použitý v tomto textu k popisování kyseliny použité jako reaktant, zahrnuje mastné kyseliny, nasycené včetně polynenasycených a polynenasycené kyseliny, jak se uvádí v tomto textu.
Následující příklady slouží k další ilustraci nárokovaného vynálezu, ale neomezují vynález na příklady uvedené níže.
Příklady provedení vynálezu
Estery stanolů a mastných kyselin podle vynálezu se připravily následujícím způsobem kysele katalyzované esterifikační reakce: stanol (10 mmol), mastná kyselina (12 mmol) «
0 *
0 00 « 0 0 0 • 0 0 ·
000 000
0 • 0 00
0>0 ·
00·· 9 0 a hydrogensíran sodný (0,12 mmol) se za vakua míchaly bez příměsí 16 hodin při 150 °C. Výsledné esterové produkty stanolů se izolovaly za použití buď techniky popsané výše jako metoda A (za použití vody i organického rozpouštědla) nebo metody B (separační postup za použití vody). Když se vytvořily sklovité produkty v metodě A, přeměnily se na pevné látky s dobrou tekutostí za ochlazení pod 0 °C. Analýza surového reakčního produktu plynovou chromatografii ukázala, že reakce probíhala k 95% ukončení. Finální zpracování se provádělo podle metody A nebo B, jak se popisuje výše.
Analytické údaje pro pět reprezentativních esterů stanolů se popisují níže. Zahrnuty jsou také analytické údaje pro ester cholestanolu jako doplňkový model.
Příklad 1 β-Sitostanol-stearát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a stearové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO4 a stigmastanol-stearát se izoloval za použití metody A popsané výše.
Analytické výsledky pro izolovaný stigmastanol-stearát:
XHNMR (CDC13) : (4,60(kvintet,1H), 2,19(t, 8, 2H) , l,88(d, 12, 1H) ; IR (cm-1, KBr) : 1739 (s, C=O) , 1454 (m) , 1388 (m) , 1182 (s, C-0), 725(m);
Elementární analýza pro CU7H86O2:
vypočteno: C 82,55 %, H 12,59 %, zjištěno: C 82,70 %, H 12,50 %;
teplota tání (DSC): 103-105 °C.
Příklad 2 • · β-Sitostanol-stearát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a stearové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO4 a stigmastanol-stearát se izoloval za použití metody B popsané výše.
• ft ft ftft ft ftft ftftft ftft • ftftftft ftft ftft • ♦ ftftft ftftft ft ftft • ft ftft ft ftft ft · ft • ft ftftftft ft « ftftft ftftft « ftft • ft ftft ftft
Analytické výsledky pro izolovanou sloučeninu:
XHNMR (CDC13) : (4,62, kvintet, 1H) , 2,18 (t, 8, 2H) , l,88(d,
12, 1H); IR (cm-1, KBr) : 1739 (s, C=0), 1467 (m), 1381 (m), 1176(s, C-O), 718(m);
Elementární analýza pro C47Hg6O2:
vypočteno: C 82,55 %, H 12,59 %, zjištěno: C 82,31 %, H ,12,63 %;
teplota tání (DSC): 101-104 °C;
% H2O (Karl Fischer) 0,73 %.
Příklad 3 β-Sitostanol-palmitát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a palmitové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO4 a stigmastanol-palmitát se izoloval za použití postupu popsaného výše jako metoda A.
Analytické výsledky pro izolovaný stigmastanol-palmitát: XHNMR (CDCI3) : (4,68(kvintet, 1H), 2,24(t, 8, 2H), l,95(d,
12, 1H); IR (cm-1, KBr): 1739 (s, C=O) , 1460 (m), 1394 (m) ,
1176 (s, C-O), 725(m);
Elementární analýza pro C45Hg2O2:
vypočteno: C 82,57 %, H 12,54 %, zjištěno: C 82,59 %, H 12,53 %;
teplota tání (DSC): 102-104 °C.
Příklad 4 «· »9 9 9» 99 -99 ··'· ' · * '99' < ·· · • 9999 99 99 99 ··· ··· • · * 9 9 · ♦ « *«·· 9 99 99 99 99 β-Sitostanol-oleát se vytvořil reakcí β-sitostanolu a olejové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO4 a stigmastanol-oleát se izoloval za použití techniky popsané jako metoda B.
Analytické výsledky:
XHNMR (CDC13) : (5,27(m, 2H) , 4,62 (kvintet, 1H) , 2,23(t, 8,
2H) ; IR (cm-1, bez příměsi): 1739 (s, C=0) , 1461 (m), 1387(m), 1176(s, C-0), 1010(m), 718(m);
Elementární analýza pro C47H84O2:
vypočteno: C 82,80 %, H 12,33 %, zjištěno: C 82,98 %, H 12,36 %;
teplota tání (DSC): 41-44 °C.
Příklad 5
Cholestanol-oleát se vytvořil reakcí cholestanolu a olejové kyseliny. Jako katalyzátor se použil NaHSO4 a cholestanol-oleát se izoloval za použití techniky popsané jako metoda A.
Analytické výsledky:
XHNMR (CDCI3) : (5,30(m, 2H) , 4,65 (kvintet, 1H) , 2,22(t, 8,
2H) ; IR (cm-1, bez příměsí): 1725 (s, C=O) , 1454 (s), 1367 (m) ,
1168(M, C-O), 1003(m), 711(m);
Elementární analýza pro C4sH8o02:
vypočteno: C 82,67 %, H 12,25 %, zjištěno: C 82,64 %, H 12,34 %;
teplota tání (DSC): 20-25 °C.
Srovnávací příklad ··
9 0 9 9
0 9 9
999 999
·< ♦ • · *
9 9 • 9999
9
9999 9
Reakce canolového oleje a stanolu reesterifikační metodou poskytuje směsný produkt s následujícím přibližným, nereprodukovatelným rozdělením:
stanol-oleát 67 % hmotn., stanol-linolát 19 % hmotn., stanol-linolenát 9 % hmotn., stanol-palmitát 3 % hmotn.
Příklad 6
Prováděla se reakce za použití olejové kyseliny s 1,05 molárním přebytkem a stanolů s 0,2 % hydrogenuhličitanu sodného jako katalyzátoru. Přídavek 0,2 % aktivovaného uhlíku se přidal před začátkem reakce. Směs se ohřála na 165 °C a v kondenzátoru se pozorovala vyloučená voda. Reakční směs se zahřívala na 170 °C, když se hladiny mastných kyselin zastavily, přidala se ubývající voda a odělila od směsi. Potom se odečetla barva produktu jako přibližně 8 na Gardnerově škále.
Příklad 7
Příklad 6 se opakoval bez uhlíku a barva promytého produktu byla 11+.
Příklad 8
Příklad 6 se opakoval za použití 0,2% oxidu zinečnatého jako katalyzátoru. Produkt měl na Gardnerově škále barvu 9. Příklady 9 a 10 demonstrují snadnost použití odbarvovacího činidla v předloženém vynálezu. Dalších zlepšení barvy se může snadno dosáhnout modifikací množství použitého odbarvovacího činidla a také jinými obměnami způsobu.
Příklad 9
Reakce použitá v příkladu 6 se opakovala bez katalyzá toru. Žádná reakce se neuskutečňovala, dokud nebyla teplot nad 200 °C a k ukončení reakce bylo zapotřebí více než 10 hodin při 235 °C nebo vyšších reakčních teplotách. Toto de monstruje prospěšnost katalyzátorů popsaných v tomto textu tím, že umožňují provádění reakce při nižších teplotách a větší rychlostí.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob vytváření esterů stanolů/sterolů gahrnuj ící ' pookytmrfrá stanolu/sterolu vzorce ·· 9 ·· ...to· ew ♦· • · · ·'··'·--·>-·· t • to* · · ·* to··· • ···· ·· · to · · ·»· ·«« • to ···« · · ···· · ·· ·· ·· ·· nt,
    J* friskytawU kyselinyý ,-roakci uvedeného stanolu/oterolu -a kyseliny- za přítomnosti postačujícího množství katalyzátoru a postačujícího množství odbarvovacího činidla za vzniku v podstatě odděleného příslušného esteru stanolu/sterolu vzorce kde Ri je uhlíkatý řetězec přibližně s 5 až 25 atomy uhlíku a R2 je uhlíkatý řetězec přibližně se 3 až 15 atomy uhlíku.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce probíhá bez příměsí s kyselinou působící jako rozpouštědlo.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátor je zásaditý ve vodě.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že katalyzátorem je oxid zinečnatý.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že příslušný ester sterolu/stanolu se poskytuje v množství, které není menší než přibližně 98 % hmotnostních.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící
    99 99
    9 9 9
    9 9 9
    999 999
    9 9
    9 9 9 9
    9· · 99 9« • · * 9 9 9 • 9 9 9 9 99
    9 999999 99
    9 9 9 9 9
    9999 9 »9 99 tím, že Rj esteru stanolu/sterolu má přibližně 12 až 21 atomů uhlíku.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakční teplota je přibližně 100 až přibližně 220 °C.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce probíhá za vakua.
  9. 9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že izolace příslušného esteru stanolu/sterolu se provádí postupem za použití jenom vody.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že odbarvovacím činidlem je aktivní uhlí nebo aktivovaný uhlík.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství odbarvovacího činidla je přibližně 0,05 až přibližně 1 % hmotnostní, vztaženo k celkové hmotnosti reakční směsi.
  12. 12. Způsob vytváření esterů stanolů/sterolů zahrnující: poskytnutí stanolu/sterolu vzorce
    HO ·· * ·· ·* ·· «» * ·« · · · · · · « · • · · · · ·· »··· • ·«·· · * fc · « « «4· *·· • · · · · · · «
    24 .............
    poskytnutí polynenasycené mastné kyseliny se 6 až 24 atomy uhlíku v řetězci;
    reakci uvedeného stanolu/sterolu a mastné kyseliny za přítomnosti postačujícího množství katalyzátoru a účinného množství odbarvovacího činidla za vzniku v podstatě odděleného příslušného esteru stanolu/sterolu.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že reakce se provádí bez příměsí s polynenasycenou \ mastnou kyselinou působící jako rozpouštědlo.
  14. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že s katalyzátorem je Lewisova kyselina.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že Lewisovou kyselinou je oxid zinečnatý.
  16. 16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že příslušný ester stanolu/sterolu se poskytuje v množství, které není menší než přibližně 98 % hmotnostních.
  17. 17. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že reakční teplota je přibližně 100 až přibližně 220 °C.
  18. 18. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že reakce probíhá za vakua.
  19. 19. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že izolace příslušného esteru stanolu/sterolu se provádí postupem za použití jenom vody.
  20. 20. Způsob výroby esterů stanolů/sterolů zahrnující: poskytnutí stanolu/sterolu vzorce
    4 4 4 4
    4 4 4
    4 9 • 4 9 • 4 9
    4 944
    9 9
    999 9 9 -99
    9 4 9 >9 4
    444 444
    44 44 poskytnutí kyseliny, reakci uvedeného stanolu/sterolu a kyseliny za přítomnosti postačujícího množství Lewisova kyselého katalyzátoru; a volitelně postačujícího množství odbarvovacího činidla za vzniku v podstatě odděleného příslušného esteru stanolu/sterolu vzorce kde Ri je uhlíkatý řetězec přibližně se 3 až 24 atomy uhlíku a R2 je uhlíkatý řetězec se 3 až 15 atomy uhlíku.
CZ0301199A 1998-08-25 1999-08-24 Způsob výroby stanol/sterol esteru CZ298286B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/139,460 US5892068A (en) 1998-08-25 1998-08-25 Preparation of sterol and stanol-esters
US09/211,978 US6147236A (en) 1998-08-25 1998-12-15 Preparation of sterol and stanol-esters
US09/336,773 US6184397B1 (en) 1998-08-25 1999-06-21 Preparation of sterol and stanol-esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ301199A3 true CZ301199A3 (cs) 2000-03-15
CZ298286B6 CZ298286B6 (cs) 2007-08-15

Family

ID=27385342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0301199A CZ298286B6 (cs) 1998-08-25 1999-08-24 Způsob výroby stanol/sterol esteru

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0982316B1 (cs)
JP (1) JP2000072793A (cs)
KR (1) KR20000017479A (cs)
CN (1) CN1131871C (cs)
AT (1) ATE376554T1 (cs)
AU (1) AU767636B2 (cs)
BR (1) BR9903832A (cs)
CZ (1) CZ298286B6 (cs)
DE (1) DE69937385T2 (cs)
DK (1) DK0982316T3 (cs)
ES (1) ES2296371T3 (cs)
HU (1) HUP9902855A3 (cs)
IN (1) IN186960B (cs)
NZ (1) NZ337240A (cs)
PL (1) PL196265B1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410758B2 (en) * 1999-05-24 2002-06-25 Mcneil-Ppc, Inc. Preparation of sterol and stanol-esters
WO2001029060A2 (en) * 1999-10-21 2001-04-26 The Board Of Regents For Oklahoma State University Sterol esters of conjugated linoleic acids and process for their production
FR2811984B1 (fr) 2000-07-19 2004-02-06 Pharmascience Lab Procede de preparation d'un ester de corps gras et son utilisation dans les domaines pharmaceutique, cosmetique ou alimentaire
US6743509B2 (en) † 2002-10-01 2004-06-01 Dow Corning Corporation Method of treating precipitated calcium carbonate fillers
CN102603845B (zh) * 2012-01-21 2014-10-22 西安海斯夫生物科技有限公司 合成与分离植物甾醇饱和脂肪酸酯和不饱和脂肪酸酯的方法
CN108440630A (zh) * 2018-05-15 2018-08-24 江苏玺鑫维生素有限公司 植物甾醇油酸酯的制备工艺

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1405346A (en) * 1922-01-31 Method of maktiteactubing
JPS444974B1 (cs) * 1965-08-01 1969-02-28
JPS5923320B2 (ja) * 1979-10-31 1984-06-01 花王株式会社 分岐脂肪酸コレステリルエステル
US4393044A (en) * 1980-05-29 1983-07-12 The Nisshin Oil Mills Limited Steroid ester, and cosmetics and ointments containing the same
JPS5745199A (en) * 1980-09-01 1982-03-13 Nisshin Oil Mills Ltd:The Esterification product and cosmetic or external use preparation containing the same
FR2647805A1 (fr) * 1989-06-06 1990-12-07 Bugat Maurice Procede de fabrication d'esters d'acides gras, produits isoles correspondants et compositions a usage humain ou veterinaire les contenant
EP0594612B2 (en) * 1991-05-03 2010-02-24 Raisio Nutrition Ltd. Process for the preparation of a substance comprising a beta-sitostanol fatty acid ester or a mixture thereof
JP3527754B2 (ja) * 1992-04-27 2004-05-17 日本精化株式会社 ラノリン脂肪酸類の分離法及びそれらを用いた化粧料及び外用薬
US5917068A (en) * 1995-12-29 1999-06-29 Eastman Chemical Company Polyunsaturated fatty acid and fatty acid ester mixtures free of sterols and phosphorus compounds
US6200624B1 (en) * 1996-01-26 2001-03-13 Abbott Laboratories Enteral formula or nutritional supplement containing arachidonic and docosahexaenoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000072793A (ja) 2000-03-07
AU4450599A (en) 2000-03-09
HUP9902855A3 (en) 2001-04-28
DK0982316T3 (da) 2008-01-28
EP0982316A2 (en) 2000-03-01
KR20000017479A (ko) 2000-03-25
CN1131871C (zh) 2003-12-24
BR9903832A (pt) 2000-09-19
CN1251837A (zh) 2000-05-03
AU767636B2 (en) 2003-11-20
PL335069A1 (en) 2000-02-28
PL196265B1 (pl) 2007-12-31
IN186960B (cs) 2001-12-22
HU9902855D0 (en) 1999-10-28
HUP9902855A2 (hu) 2000-04-28
CZ298286B6 (cs) 2007-08-15
DE69937385T2 (de) 2008-07-24
EP0982316B1 (en) 2007-10-24
EP0982316A3 (en) 2000-07-05
ATE376554T1 (de) 2007-11-15
NZ337240A (en) 2000-02-28
ES2296371T3 (es) 2008-04-16
DE69937385D1 (de) 2007-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1067135B1 (en) Preparation of sterol and stanol-esters
US6147236A (en) Preparation of sterol and stanol-esters
US6184397B1 (en) Preparation of sterol and stanol-esters
CN1458918A (zh) 一种制备脂肪族酯的方法及其在制药、化妆品或食品工业中的应用
CZ301199A3 (cs) Příprava esterů sterolů a stanolů
CZ301299A3 (cs) Přípravy esterů sterolů a stanolů
MXPA99007839A (en) Preparation of esterolic and stanoli esters
US3417110A (en) Process for the production of 3-(lower) alkoxy - estra - 1,3,5(10) - trien-17beta-yloxy-(lower)alkyl carboxylic acid
JPH0533713B2 (cs)
DE4102244A1 (de) 14,16ss-ethano-15ss, 16(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-cyclo-14ss-estra-1,3,5(10)-triene

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19990824