CN1251837A - 固醇酯和固烷醇酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种在颜色减活化剂存在的条件下,使用酸或碱催化剂将固烷醇或固醇直接酯化,生成固烷醇酯/固醇酯的方法。该方法提供了一种大量合成酯的高产量路线。优选的实施方案中不使用有机溶剂或无机酸,而获得食品级产品。
Description
本发明涉及在防染色剂存在的条件下,通过高效催化的路线制备单一的固醇酯和固烷醇酯。
饮食中添加植物固醇如β-谷甾醇可降低血清胆固醇水平。固醇降低血清胆固醇水平的机理是抑制肠对食物中的胆固醇的吸收,通过吸收胆汁酸胶束(micelli)取代胆固醇。最近发现,β-谷甾醇的饱和衍生物——β-谷甾烷醇可有效减少肠对胆固醇的吸收量。谷甾烷醇本身几乎不可被吸收,因此它不能对体内血清固醇浓度的消耗起补充作用。令人遗憾的是,各种固醇和固烷醇在消化道的胶束相中不可溶,而且在油和/或脂肪或水中的溶解度有限。因此,游离的固醇或固烷醇本身不是最佳的用作降低胆固醇的药剂或食疗制剂。
美国专利US5,502,045公开了固烷醇和来源于食用油的脂肪酸酯间的酯交换作用,产生了一种蜡状的固醇酯混合物,该混合物具有改良的脂溶性。具体地,该专利公开了通过碱催化的转酯反应,使固烷醇与来源于食用油(如菜油)甲基酯的脂肪酸之间实现酯交换。该方法在食品工业中广泛使用。然而,从制药学的观点考虑,该酯交换过程存在明显的缺陷。首先,由于固醇酯产物的成分分布取决于反应时所用食用油中脂肪酸的排列,因此其成分分布不易控制。此外,还必须小心除去本反应的副产物甲醇,以及使用过量的甲基酯以抑制再循环反应。
在另一种方法中,德国专利DE2035069公开了通过非食品级产品制备过程,固醇与脂肪酸之间进行酯化反应,形成固醇酯。具体地,亚硫酰氯用作反应物,反应中生成副产物氯化氢气体。该方法不适用于食品级产品的制备,总的来说该方法是不理想的。
日本专利76-11113公开了一种不使用催化剂的固醇或相关维生素的高级脂肪酸的酯化方法。但是,该方法使用了过量摩尔数的脂肪酸,范围为25%至50%,因此需要使用碱提纯步骤回收酯产物。化学计量过量的脂肪酸和分离技术可得到脱色的产物。
从制药学的角度的考虑,非常需要通过食品级产品的批量制备步骤的,单一的固烷醇酯/固醇酯的合成方法。单一的化合物比混合物更有利的原因有三:1)组分和性能更易于控制;2)更易于进行结构/活性研究;3)物理化学和化学特性可被控制。单一固醇酯/固烷醇酯的这些优点将在下文进一步详述。
此外,对用作浅色食用色素的食品级固醇酯/固烷醇酯有需求。降低加工损失和设备成本的制备方法也有所需求。
本发明包含一种在防染色剂存在的条件下,使用催化剂将固烷醇或固醇直接酯化,生成单一固烷醇酯/固醇酯的方法。催化剂为常规的弱酸、路易斯酸、或常规碱性物质。该方法提供了一种大规模合成固烷醇酯的路线,其产率高,而且通过食品级产品制备步骤获得高纯度,优选的实施方案中,该食品级产品制备过程中不使用有机溶剂或无机酸且产生较少的副产物。最终该方法提供了一种获得具有各种物理和生物学特性的单一固烷醇酯/固醇酯的简便步骤。
本发明提供了在酸或碱催化剂条件下,通过固烷醇/固醇与脂肪酸反应,将固烷醇和固醇直接酯化的方法。最优选的起始物β-谷甾烷醇,在商业上,可通过β-谷甾醇加氢反应制而成,也可通过各种来源如从Raisio公司商业购得。
本发明反应中使用的酸,包括其相应的盐,含有约4-24个碳原子。这些酸可包括饱和酸,但优选不饱和酸如多聚不饱和酸。
本发明反应中使用的饱和脂肪酸具有以下结构式CH3-(CH2)n-CO2H,其中n为2至22之间的整数,优选12至20。术语脂肪酸是本领域技术人员所公知的,参见Hawley’s Condensed Chemical Dictionary第11版。该术语包括酸及其这些酸的盐。脂肪酸包括饱和酸,如硬脂酸、丁酸、月桂酸、棕榈酸等。不饱和脂肪酸如多聚不饱和脂肪酸,也可用于本发明。合适的不饱和脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、二十二碳六烯酸、共轭亚油酸等。正如美国专利US5,554,646第1栏第44-48行的描述,共轭亚油酸为9,11-十八碳二烯酸、10,12-十八碳二烯酸、及其它们的混合物。本发明包括直链和支链的酸,其中直链酸优选。
本发明中,固醇和固烷醇的结构式如图I:其中R1应理解为包括直链或支链脂肪族碳链基团,长度约为C3-C24,优选C6-C22,最优选C12-C21,R2应理解为包括直链或支链脂肪族碳链基团,长度为C3-C15,优选C6-C12,最优选C9。更优选地,R2选自下列基团:(C1-C12)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)链炔基、(C3-C8)环烷基、(C2-C8)卤代链烯基、(C2-C8)卤代链炔基,其中卤素应理解为包括氯、氟、溴、碘等。烷基包括直链和支链的碳链基团。通常的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、己基、庚基等。烷基基团可被一个、两个、三个或更多个卤素原子卤代。
术语链烯基和链炔基包括至少含有一个不饱和键的直链或支链烃。
R2应理解为上述定义。
可通过本发明方法酯化的固烷醇包括但不限于:β-谷甾醇(图III所示)、以及其它相关的化合物,如胆固烷醇、麦角固烷醇、芸苔固烷醇、燕谷甾烷醇、α-香树素、cyclartenol、羽扇豆烯醇等。例如,本方法也适于固醇如谷甾醇(C5位不饱和,见图III所示)
酯化反应起始物的摩尔比,特别是固烷醇/固醇与脂肪酸的摩尔比,按化学计量水平计算。在优选的实施方案中,脂肪酸过量5-10%以便使固烷醇反应完全。过量的未反应的脂肪酸易于从产生的残渣中回收。
任何合适的催化剂均可用于本发明。催化剂可以是弱酸、路易斯酸、或碱催化剂。合适的酸催化剂在美国专利US5,892,068中公开,在此引入作为参考。合适的酸催化剂包括甲基苯磺酸、甲磺酸、磷酸氢钠、硫酸氢钠、但是不优选无机酸。合适的路易斯酸催化剂包括氯化铁、氧化铁、氧化镁、氧化锰、氯化锰、氢氧化钠、氯化镍、氧化锡、氯化锡、以及氧化锌和氯化锌。反应中用作催化剂的碱性物质也如氢氧化钠。如果提供反应物摩尔量1%的催化剂,该用量通常是足够的。这里使用的路易斯酸催化剂应该理解为具有潜在电子对受体的化合物。催化剂的用量可根据所需的反应速度而增加或减少,但是如果使用过多的催化剂将有更多的副反应发生和副产物生成。其它适用的路易斯酸催化剂包括三氟化硼、氯化铝等。任何合适的路易斯酸均可用作催化剂,优选的是氧化锌。催化剂可以固体、液体或气体的形态存在。
本发明最显著的内容之一是在干净的条件下进行反应,反应混合物中没有使用任何溶剂,因为酸,优选实施方案中为熔化状态的脂肪酸,既为反应物,又起到溶剂的作用。
为了从反应混合物中除去水,以使得反应能顺利完成,同时增加酯的产率,本反应适宜在真空条件下进行。由于水不溶于产物相,则要求较低用量的脂肪酸,以使反应完成。
反应的温度范围约为75℃至225℃。优选温度范围约为100℃至220℃,最优选为140℃至180℃。反应时间可在较大范围内变化,但为获得最佳的结果和从经济的角度考虑,反应应该完全充分。通常反应时间应在12小时以上,但不是必要的。本发明的一个优点是该方法所得酯产物的产率高。本方法获得产率大于90%,优选大于95%。
本发明的反应非常缓和,制备的酯通过在现有技术中公开的方法无法合成。尤其是,本发明提供了一种制备DHA(顺-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸)和CLA(十八碳二烯酸)与上述的固醇/固烷醇的反应酯产物的方法。由于DHA和CLA被报导具有降低胆固醇的性能,对这些产物产生了一定的兴趣。因此,具有未定的酯功能性的固烷醇或固醇,当水解时,可产生另一种控制胆固醇的物质,含有这种固烷醇或固醇的化合物具有极高的商业价值。由于据报道,DHA和CLA在体内通过各种机制,降低胆固醇的含量,比固醇和固烷醇更有效,因此这些功能的组合也是有利的。
β-谷甾醇二十二碳六烯酸酯和β-谷甾烷醇二十二碳六烯酸酯
本发明也提供了一种降低血清胆固醇方法,因为有效剂量的CLA酯和DHA酯可降低血清胆固醇。通常,其用量约为1-20克/天,优选3-15克/天,更优选6-9克/天。
下面的三种分离技术用于分离酯反应产物。
方法A:通过水/有机溶剂抽提分离步骤,回收固烷醇酯。常用的有机溶剂包括:二氯甲烷、氯仿或甲苯。通过常规的水/有机相分离,酯被抽提进入有机溶剂中,蒸发后即刻分离获得。例如,反应混合物冷却至室温,接着加入二氯甲烷。然后碳酸氢钠水溶液洗涤所得溶液数次。脂肪酸盐进入水溶液相,能够易于回收。剩余的有机相中含有被分离的酯,将有机相通过无水硫酸钠干燥,并用活性炭脱色。当使用轻质的非氯代有机溶剂(即己烷)提取时,可发现其形成了一种不可分离的乳液。在旋转蒸发器中除去溶剂且冷却后,即可回收纯的白色固体或油状物形态的酯。
方法B:在优选使用的分离技术中,当反应用弱酸作催化剂时,氢氧化钠的量至少等于但不超过酸摩尔用量的10%,酯溶于反应混合物总量的10-15%水中,再加入氢氧化钠。缓慢混合水后,排出皂盐。产物漂白,并通过与食用油工业相同的步骤除臭。由于大部分过量的脂肪酸仍存在于酯产物,洗涤后,从除臭剂中再回收脂肪酸。
方法C:在进一步优选的使用碱性催化剂和一些路易斯酸催化剂的分离技术中,酯反应产物仅使用水进行分离。粗反应混合物用10%的水进行洗涤,分离1至2小时后排出。将所得的酯用食用油漂白粘土或硅石为基础的漂白助剂漂白和除去存在的少量皂盐并除臭,以除去过量的脂肪酸,脂肪酸不使用其它的步骤而直接回收。
虽然,所有的三种方法产生的酯在纯度上是相同的,但就提取的产量(大于96%)而言,方法C较好。方法C也适于大规模的合成,因为其没有使用危险的非食品级溶剂而获得了高纯度的产品。该方法中原料之间的相互作用较小,因而可提高产率和降低产物损失。方法B优于方法A,因为方法B与方法A相比,其产率较高。方法B和方法C均易于回收过量的脂肪酸,降低生成成本。
本发明与现有技术相比,具有多个优点。本发明提供了一种合成基本上单一的固烷醇酯的方法,而不是固烷醇酯的混合物。这里所述的基本上单一应理解为反应产物,即所需的酯在总反应产物所占的比例极高。通常所需的酯至少占反应产物重量的90%以上,优选至少98%以上,如果反应完全,可至少占99%以上。本发明可提供一种基本上单一的固烷醇(固醇)酯,其含有低于0.2%重量的其他酯。现有技术中的酯化方法获得的固烷醇酯的混合物。例如,现有技术中的方法获得的固烷醇酯的混合物,其固烷醇酯的范围较宽(例如4种酯的混合物,重量百分比分别为30,30,20,20)。另外,现有技术中直接酯化的方法使用了危险有害的试剂。
单一固烷醇酯/固醇酯产品与其他方法生成的固烷醇酯/固醇酯混合物相比,具有几个重要的优点。首先,单一化合物具有严格的性能规格(即熔点、特定重量结构的种类纯度)。这是因为与混合物相比,单一化合物的性能可更准确地控制。因此,与混合物相比,单一酯的合适性能特点和质量更易于得到保证。
此外,由于本发明提供了单一固烷醇酯/固醇酯的合成方法,在一定脂肪酸链长度范围内的结构/活性关系可得以确定。结构/活性关系的确定,主要以合理的药物研制为基础,仅当筛选单一化合物时,才具有意义。
固烷醇酯/固醇酯总的物理和生理特性可得以控制,原因在于这些特性取决于所使用的是那一种脂肪酸。例如,不饱和脂肪酸(即油酸)的酯化可获得低熔点的固体或甚至是液体产品,相反,饱和脂肪酸(即硬脂酸)倾向于形成高熔点的易流动固体。这一如此广泛控制高熔点固醇物理性质的能力是没有预料到的。
本发明可选择不同的酯以满足所需的物理性质。固态的自由流动的物质可用于制备压制片剂,或者与固烷醇酯一起制成烘焙产品。油状的固烷醇酯/固醇酯用于制备软凝胶剂,或者掺入到色拉调料或乳酪中更为有利。
本发明的另一个优点是本发明在反应过程中可加入合适用量的防染色剂。通常防染色剂的用量约为反应物总重量的0.05%至1%,优选0.15%至0.5%,最优选0.25%至0.35%。合适的防染色剂包括:碳、木炭和炭黑;食用油、漂白土、或漂白硅土如Trisil(Grace Chemical);其中木炭和活性炭优选。防染色剂用于保护产物以防变色,即非白色物质,防染色剂优选与固烷醇/固醇和酸一起加入反应容器中。
本发明所得的产物是白色的、无臭味且不含挥发性的无味物质。所得的固烷醇酯/固醇酯产品通过加纳尔色标测定,其加纳尔色值小于8,通常小于6左右,优选小于4左右,最优选小于3左右。加纳尔色标是本领域公知的常识。反应产物形成块状,该色块与预定的颜色的样品相比较。现有技术制得的产品,其色值较高,例如根据美国专利US5,892,068生产的固烷醇酯,其加纳尔色值约为9-12。根据日本专利JP 76-11113中介绍的方法制得的产品,其加纳尔色值约为10-12。
反应产物可溶于油脂中,且可加入到含有油脂组分的任何食品中。
本发明的另一优点是在洗涤产物以钝化或除去产物中残留的催化剂时,无需除去过量的皂盐。这样提高了产量,降低了损失,加速了反应器周转的时间。本反应的另一优点是易于回收过量的脂肪酸,无需附加的步骤。
本发明的另一优点是获得的产品,其颜色较浅。本发明的另一优点是使用低过量的脂肪酸。在一些现有技术中,使用高过量的脂肪酸,可以使得反应完全(通常为2摩尔的脂肪酸比1摩尔的固烷醇/固醇)。这使得反应后的清洗过程、后处理过程变得困难,且费用较高。使用高过量脂肪酸降低了某一反应器中所得产物的数量,增加了获得每磅产品所需的资金投入、劳动力投入。
此外,本发明的另一优点是在相同的温度下,与不使用催化剂的反应相比,因加入催化剂加快了反应的时间。除了缩短了反应时间,所得产物也具有较好的颜色。例如,在250℃下进行非催化反应,反应时间大于13小时。然而,在相同条件(如批量大小和反应器类型)下的催化反应,可在较低的温度170℃下进行,且完全反应所需的时间仅为13小时。本发明通常的反应时间约为8-15小时,优选10-14小时,最优选12-13小时。
这里使用的术语酸用于描述作为反应物的酸,应理解为包括脂肪酸、饱和包括多聚饱和酸和多聚不饱和酸。下面的实施例用于进一步说明本发明,但本发明不限定于如下实施例。实施例
本发明的固烷醇脂肪酸酯按如下酸催化的酯化反应方法制备:固烷醇(10毫摩尔)、脂肪酸(12毫摩尔)和硫酸氢钠(0.12毫摩尔)在真空150℃下,搅拌反应16小时。所得固烷醇酯产物通过上述的方法A(使用水和有机溶剂)或方法B(水溶液分离步骤)进行分离。当玻璃态的产物在方法A中形成时,冷却至0℃以下,使其转变为自由流动的固体。粗反应产物通过气相色谱分析,表明反应完全程度达到95%以上。最后根据上述方法A或B处理残留液。
5种代表性的固烷醇酯的分析数据如下所述。胆固醇酯的分析数据,以及其他的示例也包括在内。实施例1
将β-谷甾烷醇和硬脂酸反应,制得硬脂酸β-谷甾烷醇酯。硫酸氢钠作催化剂,用上述的方法A分离硬脂酸豆固烷醇酯。分离的硬脂酸豆固烷醇酯的分析结果如下:1HNMR(CDCl3):4.60(五重峰,1H),2.19(t,8,2H),1.88(d,12,1H);IR(cm-1,KBr):1739(s,C=O),1454(m),1388(m),1182(s,C-O),725(m);元素分析C47H86O2:计算值:C82.55%,H12.59%,实测值:C82.70%,H12.50%;熔点(DSC):103-105℃。实施例2
将β-谷甾烷醇和硬脂酸反应,制得硬脂酸β-谷甾烷醇酯。硫酸氢钠作催化剂,用上述的方法B分离豆硬脂酸硬脂酸酯。
分离的化合物的分析结果如下:1HNMR(CDCl3):4.62(五重峰,1H),2.18(t,8,2H),1.88(d,12,1H);IR(cm-1,KBr):1739(s,C=O),1467(m),1381(m),1176(s,C-O),718(m);元素分析C47H86O2:计算值:C82.55%,H12.59%,实测值:C82.31%,H12.63%;熔点(DSC):101-104℃;H2O百分含量(卡尔.费歇尔方法)0.73%。实施例3
将β-谷甾烷醇和棕榈酸反应,制得棕榈酸β-谷甾烷醇酯。硫酸氢钠作催化剂,用上述的方法A分离棕榈酸豆固烷醇酯。分离的棕榈酸豆固烷醇酯的分析结果如下:1HNMR(CDCl3):4.68(五重峰,1H),2.24(t,8,2H),1.95(d,12,1H);IR(cm-1,KBr):1739(s,C=O),1460(m),1394(m),1176(s,C-O),725(m);元素分析C45H82O2:计算值:C82.57%,H12.54%,实测值:C82.59%,H12.53%;熔点(DSC):102-104℃。实施例4
将β-谷甾烷醇和油酸反应,制得β-谷甾烷醇油酸酯。硫酸氢钠作催化剂,用上述的方法B分离油酸豆固烷醇酯。分析结果如下:1HNMR(CDCl3):5.27(m,2H),4.62(五重峰,1H),2.23(t,8,2H);IR(cm-1,纯):1739(s,C=O),1461(m),1387(m),1176(s,C-O),1010(m),718(m);元素分析C47H84O2:计算值:C82.80%,H12.33%,实测值:C82.98%,H 12.36%;熔点(DSC):41-44℃。实施例5
将胆固烷醇和油酸反应,制得胆固烷醇油酸酯。硫酸氢钠作催化剂,用上述的方法A分离油酸胆固烷醇酯。分析结果如下:1HNMR(CDCl3):5.30(m,2H),4.65(五重峰,1H),2.22(t,8,2H);IR(cm-1,纯):1725(s,C=O),1454(s),1367(m),1168(m,C-O),1003(m),711(m);元素分析C45H80O2:计算值:C82.67%,H12.25%,实测值:C82.64%,H12.34%;熔点(DSC):20-25℃。对比实施例
通过酯化路线,将canola油与固烷醇反应,得到一种混合产品,具有以下非重复的大约重量组分:
油酸固烷醇酯67%
亚油酸固烷醇酯19%
亚麻酸固烷醇酯9%
棕榈酸固烷醇酯3%实施例6
油酸比固烷醇过量1.05摩尔,以0.2%硫酸氢钠作催化剂进行反应。反应开始前加入0.2%活性炭。反应物加热至165℃,冷凝器中开始出现水。当脂肪酸的含量已经停止下降时,将反应加热至170℃,加入水,并从混合物中分离。产物的颜色为加纳尔色标上的值的8。实施例7
重复实施例6,但不使用炭,产物洗涤后的颜色为11+。实施列8
重复实施例6,但使用0.2%的氧化锌作催化剂。产物在加纳尔色标上的值为9。实施例9和实施例10用于证实本发明中使用防染色剂的便利。通过改变防染色剂的用量以及方法中其他变量,颜色可得以进一步改善。实施例9
重复实施例6的反应,但不使用催化剂。温度升至200℃以上,反应才开始发生,而且在235℃或更高的反应温度下反应10小时以上,才能完成反应。这证实了本文所述催化剂的优势,可以使得反应在较低的温度下以更快的速度进行。
Claims (10)
2.权利要求1所述的方法,其中反应为净相反应,以酸作溶剂。
3.权利要求1所述的方法,其中催化剂为碱的水溶液。
4.权利要求3所述的方法,其中催化剂为氧化锌。
5.权利要求1所述的方法,其中相应的固烷醇酯/固醇酯的重量产量不低于约98%。
6.权利要求1所述的方法,其中固烷醇酯/固醇酯R1的长度约C12-C21。
7.权利要求1所述的方法,其中反应温度约为100至220℃。
8.权利要求1所述的方法,其中防染色剂为木炭或活性炭。
9.权利要求1所述的方法,其中防染色剂的用量约为反应物总重量的0.05%至1%。
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