DE69233169T2

DE69233169T2 - Cisplatin und Topotecan enthaltende Zusammensetzung als antitumor.

Info

Publication number: DE69233169T2
Application number: DE69233169T
Authority: DE
Inventors: Randall Keith Johnson
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1991-11-15
Filing date: 1992-11-13
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2012-11-14
Also published as: EP0612248B1; EP1393730A2; AU671605B2; EP1393730A3; DE69233169D1; PT101061B; EP0612248A1; CA2123321C; ES2204894T3; MX9206577A; EP1393729A3; WO1993009782A1; ATE247471T1; CA2123321A1; JPH07501079A; PT101061A; EP0612248A4; NZ245112A; DK0612248T3; US5633016A

Description

CISPLATIN UND TOPOTECAN ENTHALTENDE ZUSAMMENSETZUNG ALS ANTITUMORMITTEL
Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Campothecin analogen Klasse und einer Platinkoordinationsverbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Wachstumshemmung von Tumorzellen bei einem Menschen, der daran leidet und zur Verabreichung einer wirksamen Tumorzellen-wachstumshemmenden Menge der Kombination an einen solchen Menschen. Die Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Campothecin analogen Klasse und eine Platinkoordinationsverbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
Cisplatin, oder cis-Dichlordiamminplatin II ist eine Platinkoordinationsverbindung, welche seit vielen Jahre erfolgreich als ein Chemotherapeutikum bei der Behandlung von verschiedenen festen malignen Tumoren des Menschen verwendet wird. Vor Kurzem ist von anderen Diamino-Platinkomplexen auch eine Wirksamkeit als Chemoterapeutika bei der Behandlung von verschiedenen festen malignen Tumoren des Menschen gezeigt worden. Solche Diamino-Platinkomplexe schließen Spiroplatin und Carboplatin ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
Obwohl Cisplatin und andere Diamino-Platinkomplexe weit als Chemotherapeutika beim Menschen verwendet worden sind, sind sie nicht bei allen Patienten oder nicht gegen alle Arten von festen Tumoren therapeutisch wirksam. Darüber hinaus müssen solche Verbindungen in hohen Dosierungsmengen verabreicht werden, was zu Toxizitätsproblemen, wie zum Beispiel Nierenschädigung führen kann.
Verbindungen der Campothecin analogen Klasse, wie zum Beispiel Topotecan, sind spezifische Hemmer von DNA-Topoisomerase I. Topoisomerasen sind Enzyme, welche in der Lage sind, die DNA-Topologie in eukaryotischen Zellen zu ändern. Sie sind entscheidend für wichtige zelluläre Funktionen und für die Zellproliferation. Es gibt zwei Klassen von Topoisomerasen in eukaryotischen Zellen, Typ I und Typ II. Topoisomerase I ist ein monomeres Enzym mit einem Molekulargewicht von ungefähr 100.000. Das Enzym bindet an DNA und führt einen transienten Einzelstrangbruch ein, entwindet die Doppelhelix (oder erlaubt es, sie zu entwinden), und verschließt den Bruch nachfolgend, bevor sie von DNA-Strang dissoziiert. Topocetan hat vor Kurzem klinische Wirksamkeit als das einzige Chemotherapeutikum bei der Behandlung von Menschen, die an Eierstockkrebs, Speiseröhrekrebs oder einem nicht-kleinzelligen Lungencarcinom leiden, gezeigt. Cancer Chemotherapy Reports, Vol 59, No. 3, (1975), Seiten 665 – 73; Cancer Treatment Reports, Vol. 60, No. 1, (1976), Seiten 1619 – 25, und Int. J. Cancer, Vol. 50, (1992), Seiten 604 – 10 beschreiben verschiedene Kombinationen von Platinkoordinationsverbindungen und Verbindungen der Campothecin analogen Klasse.
Es gibt einen Bedarf für die Steigerung der Wirksamkeit der das Tumorzellwachstum hemmenden Aktivität von Cisplatin und/oder für die Bereitstellung eines Mittels zur Verwendung von niedrigeren Dosierungen von Cisplatin, um das Potential von toxischen Nebenwirkungen für den Patienten zu verringern.
Die erfindungsgemäßen Verwendungen und Zusammensetzungen erfüllen einen solchen Bedarf. Nun ist gefunden worden, dass Topotecan einen therapeutischen Synerigsmus zeigt, wenn mit es Cisplatin verabreicht wird, wobei es dabei die das Tumorzellwachstum hemmend gefunden worden, dass ein solcher Synergismus wahrscheinlich in einem Bedarf an niedrigeren erforderlichen Dosen resultiert, wenn es mit Topotecan verabreicht wird, im Vergleich zu den erforderlichen Dosen, wenn Cisplatin ohne Topotecan verabreicht wird.
In einer ersten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung von Topotecan und Cisplatin zur Herstellung eines Medikaments zur Wachstumshemmung von Tumorzellen in einem Menschen, der daran leidet, bereit, wobei das Medikament:

(a) zur parenteralen Verabreichung von Topotecan an solche Menschen unter Verwendung eines Behandlungszykluses von 1,0 bis 2,0 mg (oder etwa 1,0 mg) Topotecan pro m² Körperoberfläche pro Tag für fünf Tage hintereinander bestimmt ist, und
(b) zur Verabreichung an solche Menschen in einer einzelnen Dosis von 30 bis 100 mg Cisplatin pro m² Körperoberfläche am Ende des fünftägigen Behandlungszykluses mit Topotecan bestimmt ist.

In einer zweiten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung von Topotecan und Cisplatin zur Herstellung eines Medikaments zur Wachstumshemmung von Tumorzellen in einem Menschen, der daran leidet, bereit, wobei das Medikament:

(a) zur oralen Verabreichung von Topotecan an solche Menschen unter Verwendung eines Behandlungszykluses von 1,5 bis 5,0 mg (oder etwa 1,5 mg) Topotecan pro m² Körperoberfläche pro Tag für fünf Tage hintereinander bestimmt ist, und
(b) zur Verabreichung an solche Menschen in einer einzelnen Dosis von 30 bis 100 mg Cisplatin pro m² Körperoberfläche am Ende des fünftägigen Behandlungszykluses mit Topotecan bestimmt ist.

In einer dritten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Zusammensetzung, umfassend Topotecan und Cisplatin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel bereit, wobei die Zusammensetzung:

(a) zur parenteralen Verabreichung von Topotecan an solche Menschen unter Verwendung eines Behandlungszykluses von 1,0 bis 2,0 mg (oder etwa 1,0 mg) Topotecan pro m² Körperoberfläche pro Tag für fünf Tage hintereinander geeignet ist; oder zur oralen Verabreichung von Topotecan an solche Menschen unter Verwendung eines Behandlungszykluses von 1,5 bis 5,0 mg Topotecan pro m² Körperoberfläche pro Tag für fünf Tage hintereinander geeignet ist; und
(b) zur Verabreichung an solche Menschen in einer einzelnen Dosis von 30 bis 100 mg Cisplatin pro m² Körperoberfläche am Ende des fünftägigen Behandlungszykluses mit Topotecan geeignet ist.

Vorzugsweise ist das Arzneimittel ein parenterales Arzneimittel.
Mit dem Ausdruck „Topotecan", wie er hier verwendet wird, ist (S)-9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxycamptothecin und jedes beliebige pharmazeutisch verträgliche Salz, Hydrat oder Solvat davon gemeint. Der chemische Name von Topotecan lautet (S)-10-[(Dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]chinolon-3,14(4H,12H)dion.
Topotecan ist auf Grund der Anwesenheit der basischen Seitenkettte an Position 9, welche Salze mit Säuren bildet, wasserlöslich. Bevorzugte Salzformen von Topotecan schließen das Hydrochloridsalz, Acetatsalz und Methansulfonsäuresalz ein. Eine Alkalimetallsalzform des Carboxylats, welche durch alkalische Hydrolyse des E-Ring-Lactons von Topotecan gebildet wurde, würde auch ein lösliches Salz ergeben, wie zum Beispiel das Natriumsalz.
Die Herstellung von Topotecan (einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze, Hydrate und Solvate davon), ebenso wie die Herstellung von oralen und parenteralen Arzneimitteln, umfassend Topotecan und einen inerten, pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, wird in US-Patent 5,004,758, herausgegeben am 2. April 1991 und in der Europäischen Patentanmeldung Nummer 88 31 1366.4, veröffentlicht am 21. Juni 1989 als Veröffentlichungsnummer EP 0 321 122 ausführlich beschrieben.
Mit dem Ausdruck „Cisplatin" ist cis-Dichlordiamminplatin (II) gemeint. Cisplatin ist im Handel erhältlich. Zum Beispiel ist Cisplatin unter dem Namen Platinol® von Bristol Myers-Squibb Corporation als ein Pulver zur Konstituion mit Wasser, steriler Salzlösung oder anderen geeigneten Vehikeln erhältlich.
Mit dem Ausdruck „Wachstumshemmung von Tumorzellen", wie hier verwendet, ist die Hemmung des Wachstums von Tumorzellen, welche für eine Therapie empfindlich sind, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge der Kombination von Topotecan und Cisplatin an einen Menschen, der daran leidet, einschließt, gemeint. Vorzugsweise führt eine solche Behandlung auch zur Rückentwicklung des Tumorwachstums, d. h. die Verringerung in der Größe eines meßbaren Tumors. Am meisten bevorzugt führt eine solche Behandlung zur vollständigen Rückentwicklung des Tumors.
Mit dem Ausdruck „Verabreichen" oder „verabreicht", wie hier verwendet, ist die parenterale und/oder orale Verabreichung gemeint. Mit „parenteral" ist eine intravenöse, subcutane und intramuskuläre Verabreichung gemeint. Bei der Verwendung der gegenständlichen Erfindung kann Topotecan gleichzeitig mit Cisplatin verabreicht werden, oder die Verbindungen können aufeinanderfolgend verabreicht werden, egal in welcher Reihenfolge. Es ist ersichtlich, dass das tatsächlich bevorzugte Verfahren und die Reihenfolge der Verabreichen unter anderem gemäß der besonderen Formulierung des verwendeten Topotecans, der besonderen Formulierung des verwendeten Cisplatins, den besonderen Tumorzellen, welche behandelt werden und dem besonderen Patienten, welcher behandelt wird, variiert. Das Verfahren und die Reihenfolge der Verabreichung von Topotecan und Cisplatin für einen vorgegebenen Satz an Bedingungen können von Fachleuten unter Verwendung herkömmlicher Techniken und in Anbetracht der hier gegebenen Information ermittelt werden.
Mit dem Ausdruck „wirksame Tumor-wachstumshemmende Menge an Topotecan und Cisplatin", wie hier verwendet, wird ein Behandlungszyklus gemeint, welcher in der Wachstumshemmung von Tumorzellen, welche für eine solche Therapie bei einem Menschen, der daran leidet, empfindlich sind, resultiert. Vorzugsweise wird ein solcher Therapiezyklus in der Verabreichung einer niedrigeren Dosis von Cisplatin resultieren, als die erforderlich ist, wenn eine solche Verbindung als das einzige Chemotherapeutikum verabreicht wird; und/oder wird in einer Verbesserung der Wirksamkeit der Wachstumshemmung von Tumorzellen von Topotecan und/oder Cisplatin resultieren, verglichen damit, wenn eine solche Verbindung als das einzige Chemotherapeutikum verabreicht wird. Es ist ersichtlich, dass der tatsächlich bevorzugte Behandlungszyklus unter anderem gemäß der Art der Verabreichung, der besonderen Formulierung des verwendeten Topotecans, der besonderen Formulierung des verwendeten Cisplatins, den besonderen Tumorzellen, welche behandelt werden und dem besonderen Patienten, welcher behandelt wird, variiert. Der optimale Behandlungszyklus für einen vorgegebenen Satz an Bedingungen kann von Fachleuten unter Verwendung herkömmlicher Techniken und in Anbetracht der hier gegebenen Information ermittelt werden.
Cisplatin kann in Übereinstimmung mit der Erfindung auf die gleiche Weise wie in früherer klinischer Praxis verabreicht werden. Spezifischer ist eine langsame intravenöse Infusion das Verfahren der Wahl für Cisplatin. Um Diurese bei der Verwendung von Cisplatin zu fördern, ist das Einbeziehen von Mannit in einer Dextrose/Salzlösung der bevorzugte Träger. Das Protokoll kann auch Vorhydrierung des Patienten durch Verabreichung einer Dextrose/Salzlösung vor dem Cisplatin einschließen. Die bevorzugte Dosierung von Cisplatin würde eine Einzeldosis von 30 bis 100 mg/m² Cisplatin am Ende eines ein- bis fünf Tage hintereinander dauernden Behandlungszykluses mit Topotecan betragen. Infusionen von Cisplatin können ein bis zwei Mal pro Woche gegeben werden, und die wöchentlichen Behandlungen meherere Male wiederholt werden, außer wenn Nierentoxizität, Neurotoxizität oder andere Nebenwirkungen eine Kontraindikation bereitstellen. Andere herkömmliche Praktiken können in Konjunktion mit der Verabreichung von Cisplatin verwendet werden.
Für die parenterale Verabreichung von Topotecan beträgt der im allgemeinen verwendete Behandlungszyklus von 1,0 bis 2,0 (oder etwa 1,0) mg/m² Körperoberfläche pro Tag für etwa fünf Tage hintereinander. Vorzugsweise wird der Behandlungszyklus mindestens einmal in einem Intervall von etwa 7 Tagen bis einem Intervall von etwa achtundzwanzig Tage (vom Datum des Beginns der Therapie) wiederholt, abhängig vom anfänglichen Dosierungsschema und der Erholung des normalen Gewebes des Patienten. Am meisten bevorzugt wird der Behandlungszyklus in Abhängigkeit von der Tumorantwort wiederholt fortgesetzt.
Vorzugsweise wird die parenterale Verabreichung von Topotecan durch kurze (d. h. 30 Minuten) oder verlängerte (24 Stunden) intravenöse Infusion erfolgen. Stärker bevorzugt wird Topotecan durch eine 30 Minuten dauernde intravenöse Infusion verabreicht.
Derzeit glaubt man, dass der am meisten bevorzugt parenterale Behandlungszyklus mit Topotecan, welcher für einen zuvor nicht behandelten oder leicht vorbehandelten Patienten verwendet werden muss, ein anfänglicher Behandlungszyklus von 1,5 mg/m² Körperoberfläche pro Tag, ist, verabreicht durch kurze intravenöse Infusion an fünf Tagen nacheinande. Wenn sich der Patient von den mit dem Arzneistoff in Zusammenhang stehenden Wirkungen dieses anfänglichen Zykluses genügend erholt hat, wird ein zusätzlicher Behandlungszyklus von mindestens 1,5 mg/m² Körperoberfläche pro Tag durch kurze intravenöse Infusion an fünf Tagen nacheinander verabreicht der in Abhängigkeit von der Tumorantwort wiederholt werden soll.
Derzeit glaubt man, dass der am meisten bevorzugt parenterale Behandlungszyklus mit Topotecan, welcher für einen stark vorbehandelten Patienten verwendet werden muss, ein anfänglicher Behandlungszyklus von 1,0 mg/m² Körperoberfläche pro Tag, ist, verabreicht durch kurze intravenöse Infusion an fünf Tagen nacheinander. Wenn sich der Patient von den mit dem Arzneistoff in Zusammenhang stehenden Wirkungen dieses anfänglichen Zykluses genügend erholt hat, wird ein zusätzlicher Behandlungszyklus von mindestens 1,0 mg Topotecan/m² Körperoberfläche pro Tag durch kurze intravenöse Infusion an fünf Tagen nacheinander verabreicht, wobei dieser Behandlungszyklus in Abhängigkeit von der Tumorantwort wiederholt werden soll.
Für die orale Verabreichung von Topotecan beträgt der im allgemeinen verwendete Behandlungszyklus von 1,5 bis 5,0 (oder etwa 1,5) mg/m² Körperoberfläche pro Tag für etwa fünf Tag hintereinander. Vorzugsweise wird der Behandlungszyklus mindestens einmal in einem Intervall von etwa 7 Tagen bis einem Intervall von etwa achtundzwanzig Tagen (vom Datum des Beginns der Therapie) wiederholt, abhängig vom anfänglichen Dosierungsschema und der Erholung des normalen Gewebes des Patienten. Am meisten bevorzugt wird der Behandlungszyklus in Abhängigkeit von der Tumorantwort wiederholt.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält sowohl Topotecan als auch Cisplatin, ebenso wie einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel. Die geeigneten in der Zusammensetzung zu benutzenden pharmazeutisch verträglichen Träger und Verdünnungsmittel sind Fachleuten auf dem Gebiet der Formulierung von Verbindungen in Arzneimittel bekannt. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel liegen in einer Form vor, welche für die parenterale Verabreichung geeignet ist. Solche Zusammensetzungen können für eine intravenöse Infusion oder Injektion auf zahlreichen, Fachleuten bekannten Wegen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert werden. Vorzugsweise ist . ein solches Arzneimittel in Form eines gefriergetrockneten Gemisches der zwei Wirkstoffe in einer Einheitsdosierungsform, welche durch herkömmliche Techniken hergestellt wurde, welche mit Wasser oder einer anderen geeigneten Infusionsflüssigkeit zum Zeitpunkt der Verabreichung rekonstituiert werden kann.
Es ist für einen Fachmann selbstverständlich, dass der Gehalt der Wirkstoffe im erfindungsgemäßen Arzneimittel sehr breit variieren kann, abhängig von zahlreichen Faktoren, wie zum Beispiel der gewünschten Dosierung und dem zu verwendenden pharmazeutisch verträglichen Träger. Für eine Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird der Gehalt an Toptecan gewöhnlich 10 : 1 bis 1000 : 1 nach Gewicht, bezogen auf den Gehalt an Cisplatin, welches in der Zusammensetung vorliegt, sein.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Arzneimittel von 5 mg bis 500 mg Cisplatin, und von 100 mg bis 10.000 mg Topotecan enthalten. Mannit und/oder Natriumchlorid können vorzugsweise in Mengen eingeschlossen werden, welche für Cisplatinpräparationen üblich sind. Ein physioloigscher pH-Wert der injizierbaren Kombination oder der Infusionsarzneistoffkombinationen wird durch Einschluss von Pufferstoffen, wie sie auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen bekannt sind, erhalten.
Klinische Pharmazeutische Information
Topotecan ist derzeit klinischer Prüfung Phase I. Die folgende pharmazeutische Information wird an Krankenhausärzte geliefert:
Wie geliefert – Als ein Fläschchen, welches 5 mg (der Base) mit 100 mg Mannit enthält. Der pH-Wert wird mit HCl/NaOH auf 3,0 eingestellt. Lyophilisiertes Pulver hat eine hell gelbe Farbe. Intakte Fläschchen sollten unter Kühlung (2 – 8 Grad Celsius) aufbewahrt werden.
Herstellung der Lösung – Wenn das 5 mg Fläschchen mit 2 ml sterilem Wasser zur Injektion, USP, rekonstituiert wird, wird jeder ml 2,5 mg Topotecan als die Base und 50 mg Mannit, USP, enthalten. Topotecan darf wegen Löslichkeits- und Stabilitätsbetrachtungen nicht mit gepufferten Lösungen verdünnt oder gemischt werden.
Stabilität – Überwachung der Haltbarkeitsdauer von intakten Fläschchen findet statt. Da die lyophilisierten Einweg-Dosierungsform keine antibakteriellen Konservierungsmittel enthält, wird geraten, dass die rekonstituierte Lösung acht Stunden nach dem anfänglichen Zutritt in das Fläschchen verworfen wird. Weitere Verdünnungen der rekonstiutierten Lösung auf Konzentrationen von 0,02 mg/ml und 0,1 mg/ml in 5% Dextrose Injektion, USP („D5W") oder 0,9% Natriumchlorid Injektion, USP („NS") in Plastikbeuteln, welche bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, ergaben die folgenden Ergebnisse der Stabilität:
Prozentsatz des anfänglichen Topotecans, welches in der Lösung Zurückbleibt
Topotecan, welches in Salzlösung (10 μg/ml oder 500 μg/ml) oder Dextrose (6,7 μg/ml oder 330 μg/ml) verdünnt ist, ist 24 Stunden lang mit mindestens 95% Wiedergewinnung in einem hängenden Beutel stabil.
Behandlungsdosis – Die Behandlungsdosis muss in ein Endvolumen von 150 ml Natriumchlorid Injektion, USP (ohne Konservierungsmittel) verdünnt werden, und über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden. Die Behandlungsdosis muss unter Kühlung gehalten werden und vor Licht geschützt werden, und sie muss innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.
Das Tumorzellwachstum hemmende Aktivität
Die Wirksamkeit der Kombination von Topotecan und Cisplatin wurde in verschiedenen breit benutzten transplantierbaren Mäusetumor-Assays beurteilt. Die Ergebnisse von solchen Assays zeigten, dass die Kombination von Topotecan und Cisplatin einen therapeutischen Synergismus (d. h. eine größere Wirkung als erreicht werden kann mit jedem Arzneistoff, welcher einzeln verwendet wird, bei seiner maximalen tolerierten Dosis) in den folgenden Mäusetumormodellen zeigten:
Mäuse, welche fortgeschrittene systemische intravenös implantierte L1219 Leukämie tragen, wurden mit einem intraperitonealen (ip) Bolus der Kombination am Tag 3 nach der Implantation behandelt;
Mäuse, welche fortgeschrittene pulmonare intravenös implantierte Lewis Lung Carcinome tragen, wurden mit einem ip Bolus der Kombination an den Tagen 7 und 14 nach der Implantation behandelt;
Mäuse, welche fortgeschrittene subcutan implantierte B16 Melanome tragen, wurden mit einem intravenösen (iv) Bolus der Kombination an den Tagen 11, 15 und 19 nach der Implantation behandelt;
Kein therapeutischer Synergismus wurde beobachtet, wenn Mäuse, welche etablierte subcutan implantierte Säugeradenocarcinome 16/C tragen, mit einem ip Bolus der Kombination an den Tagen 8 und 15 nach der Implantation behandelt wurden.

Claims

Verwendung von Topotecan und Cisplatin zur Herstellung eines Medikaments zur Wachstumshemmung von Tumorzellen in einem Menschen, der daran leidet, wobei das Medikament: (a) zur parenteralen Verabreichung von Topotecan an solche Menschen unter Verwendung eines Behandlungszykluses von 1,0 bis 2,0 mg Topotecan pro m² Körperoberfläche pro Tag für fünf Tage hintereinander bestimmt ist, und (b) zur Verabreichung an solche Menschen in einer einzelnen Dosis von 30 bis 100 mg Cisplatin pro m² Körperoberfläche am Ende des fünftägigen Behandlungszykluses mit Topotecan bestimmt ist.
Verwendung von Topotecan und Cisplatin zur Herstellung eines Medikaments zur Wachstumshemmung von Tumorzellen in einem Menschen, der daran leidet, wobei das Medikament: (a) zur parenteralen Verabreichung von Topotecan an solche Menschen unter Verwendung eines Behandlungszykluses von etwa 1,0 mg Topotecan pro m² Körperoberfläche pro Tag für fünf Tage hintereinander bestimmt ist, und (b) zur Verabreichung an solche Menschen in einer einzelnen Dosis von 30 bis 100 mg Cisplatin pro m² Körperoberfläche am Ende des fünftägigen Behandlungszykluses mit Topotecan bestimmt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament zur intravenösen Verabreichung von Topotecan bestimmt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament zur parenteralen Verabreichung von Topotecan mittels intravenöser Infusion bestimmt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die intravenöse Infusion eine 30-minütige intravenöse Infusion ist.
Verwendung von Topotecan und Cisplatin zur Herstellung eines Medikaments zur Wachstumshemmung von Tumorzellen in einem Menschen, der daran leidet, wobei das Medikament: (a) zur oralen Verabreichung von Topotecan an solche Menschen unter Verwendung eines Behandlungszykluses von 1,5 bis 5,0 mg Topotecan pro m² Körperoberfläche pro Tag für fünf Tage hintereinander bestimmt ist, und (b) zur Verabreichung an solche Menschen in einer einzelnen Dosis von 30 bis 100 mg Cisplatin pro m² Körperoberfläche am Ende des fünftägigen Behandlungszykluses mit Topotecan bestimmt ist.
Verwendung von Topotecan und Cisplatin zur Herstellung eines Medikaments zur Wachstumshemmung von Tumorzellen in einem Menschen, der daran leidet, wobei das Medikament: (a) zur oralen Verabreichung von Topotecan an solche Menschen unter Verwendung eines Behandlungszykluses von etwa 1,5 mg Topotecan pro m² Körperoberfläche pro Tag für fünf Tage hintereinander bestimmt ist, und (b) zur Verabreichung an solche Menschen in einer einzelnen Dosis von 30 bis 100 mg Cisplatin pro m² Körperoberfläche am Ende des fünftägigen Behandlungszykluses mit Topotecan bestimmt ist.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament zur intravenösen Verabreichung von Cisplatin bestimmt ist.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament, wenn Cisplatin verwendet wird, zur Steigerung der Diurese bestimmt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei das Medikament, wenn Cisplatin verwendet wird, zur Steigerung der Diurese durch Beimischung von Mannit in einer Dextrose/ physiologische Kochsalzlösung als Träger bestimmt ist.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament zur Prehydration des Patienten durch Verabreichung einer Dextrose/physiologische Kochsalzlösung vor der Verabreichung von Cisplatin bestimmt ist.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Behandlungszyklus mindestens einmal in einem 7- bis 28-Tage-Intervall (ab dem Zeitpunkt des Therapiebeginns) wiederholt wird.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament ein Arzneimittel ist, welches Topotecan und Cisplatin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst.
Arzneimittel, umfassend Topotecan und Cisplatin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, wobei die Zusammensetzung: (a) zur parenteralen Verabreichung von Topotecan an solche Menschen unter Verwendung eines Behandlungszykluses von 1,0 bis 2,0 mg Topotecan pro m² Körperoberfläche pro Tag für fünf Tage hintereinander geeignet ist; oder zur oralen Verabreichung von Topotecan an solche Menschen unter Verwendung eines Behandlungszykluses von 1,5 bis 5,0 mg Topotecan pro m² Körperoberfläche pro Tag für fünf Tage hintereinander geeignet ist; und (b) zur Verabreichung an solche Menschen in einer einzelnen Dosis von 30 bis 100 mg Cisplatin pro m² Körperoberfläche am Ende des fünftägigen Behandlungszykluses mit Topotecan geeignet ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 14, welches ein parenterales Arzneimittel ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 14, welches zur intravenösen Infusion oder Injektion mit pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert ist.