DE69926386T2 - Propofol-formulierung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die 2,6-Diisopropylphenol enthalten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Propofol (2,6-Diisopropylphenol) ist ein injizierbares Anästhetikum, das hypnotische Eigenschaften besitzt und das verwendet werden kann, um eine allgemeine Anästhesie und Sedierung zu induzieren und zu erhalten. Injizierbare Anästhetika wie Propofol werden direkt in den Blutstrom verabreicht. Dies führt zu einem schnellen Einsetzen der Anästhesie, die fast ausschließlich durch die Geschwindigkeit beeinflusst wird, bei welcher das Anästhetikum die Blut-Hirn-Schranke überschreitet. Deswegen muss das Anästhetikum eine ausreichende Fettlöslichkeit besitzen, um in der Lage zu sein diese Schranke zu überschreiten und die relevanten Mechanismen des Gehirns zu unterdrücken. Propofol ist wenig wasserlöslich und wird deswegen generell als eine Emulsion zubereitet. Jedoch haben Propofol enthaltende Emulsionen gezeigt, daß sie ein mikrobielles Wachstum unterstützen. Deswegen ist es wünschenswert Propofol-Emulsionen so zu formulieren, dass einem mikrobiellem Wachstum verhindert wird. Dinatrium EDTA (Ethylendiamintetraacetat) hat gezeigt, daß es den Beginn des mikrobiellen Wachstums in Propofolemulsionen verzögert, aber nicht verhindert. Siehe U.S. Patent Nr. 5,714,520.
  • Folglich ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Propofol-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die mehr antimikrobiellen Nutzen liefert als es in bereits existierenden Zusammensetzungen der Fall ist, und/oder den Beginn des mikrobiellen Wachstums in solchen Zusammensetzungen verhindert.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Propofol enthaltende Öl-in-Wasser-Emulsionsformulierung umfasst, die als ein antimikrobielles Mittel ein Glied gewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzylalkohol und Dinatriumethylendiamintetraacetat; Benzethoniumchlorid; und Benzylalkohol und Natriumbenzoat hat.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Der Ausdruck "antimikrobiell" bedeutet ein Mittel, das den Beginn der Wachstums verzögert oder die Wachstumsrate verlangsamt, auf weniger als eine logarithmische Zunahme über einen Zeitraum von 24 Stunden verglichen mit einer nicht konservierten Zusammensetzung.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Öl-in-Wasser-Emulsion, in der das 2,6-Diisopropylphenol, entweder alleine oder gelöst in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel einem Pflanzenöl, mit Wasser mittels einem oberflächenaktiven Stoff emulgiert wird.
  • Typischerweise ist das Lösungsmittel ein Öl, wie zum Beispiel Sojabohnenöl, Safloröl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sonnenblumenöl, Erdnussöl, Rizinusöl, oder Olivenöl. Vorzugsweise ist das Öl ein Sojabohnenöl. Alternativ kann das Lösungsmittel ein Ester einer mittel- oder langkettigen Fettsäure sein, zum Beispiel ein Mono-, Di- oder Triglycerid; oder eine Verbindung wie zum Beispiel ein Ethyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, ein Glycerolester oder ein Polyoxyl Rizinusölhartfett. Andere geeignete Lösungsmittel können Seetieröle sein, zum Beispiel Lebertran oder andere Öle, die aus Fischen stammen, oder fraktionierte Öle wie fraktioniertes Kokosnussöl oder modifiziertes Sojabohnenöl. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch eine Mischung aus zwei oder mehreren der oben genannten nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel umfassen.
  • Das 2,6-Diisopropylphenol, entweder rein oder gelöst in dem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wird in einem wässerigen Medium mit Hilfe eines oberflächenaktiven Stoffs emulgiert. Geeignete oberflächenaktive Stoffe umfassen synthetische nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe, zum Beispiel ethoxylierte Ether und ethoxylierte Ester, Polypropylenpolyethylenblockcopolymere und Phosphatide, wie zum Beispiel Ei- und Sojaphosphatide. Vorzugsweise ist der oberflächenaktive Stoff Eiphosphatid.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen von 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 2 Gewichtsprozent, und am meisten bevorzugt 1 Gewichtsprozent von 2,6-Diisopropylphenyl; von 1 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 20 Gewichtsprozent eines nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittels; und von ungefähr 0,2 bis 2,0 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1,2 Gewichtsprozent eines oberflächenaktiven Stoffs. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten, wie Natriumhydroxid oder Chlorwasserstoffsäure, so dass sie bei einem physiologisch neutralen pH zubereitet werden können.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Einlagerung eines geeigneten Zusatzmittels wie Glycerin isotonisch gemacht werden.
  • Der Rest der Zusammensetzung besteht aus Wasser.
  • Die antimikrobiellen Systeme, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind gewählt aus einer Gruppe bestehend aus Benzylalkohol und Dinatriumethylendiamintetraacetat; Benzethoniumchlorid; und Benzylalkohol und Natriumbenzoat. Die Konzentrationen der antimikrobiellen Mittel in der Endzusammensetzung können je nach Wahl des besonderen Mittels oder der Mittel variieren. Zum Beispiel ist die Menge an Benzylalkohol in einer bevorzugten Zusammensetzung der Erfindung im Bereich von ungefähr 0,0175% bis 0,9% (m/v), bevorzugter ungefähr 0,07% bis ungefähr 0,45%, am meisten bevorzugt im Bereich von 0,15%. In einer alternativen bevorzugten Zusammensetzung der Erfindung ist die Menge des Benzylalkohols ungefähr 0,07% bis ungefähr 0,9%, wahlweise eine Menge an Dinatrium EDTA von ungefähr 0,005% einschließend. Wiederum eine andere Ausführungsform stellt eine Zusammensetzung bereit, die eine Menge an Benzethoniumchlorid von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,1% umfasst. Wahlweise umfasst die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung 0,07% Natriumbenzoat. Die am meisten bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen Benzylalkohol und Natriumbenzoat ein. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel dasjenige, das in U.S. Patent Nr. 5,714,520 offenbart ist.
  • Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird unten bekannt gemacht.
  • TABELLE 1 (Gewichtsprozent)
    Figure 00040001
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können, wie es im Fachgebiet üblich ist, z.B. für die Einleitung der Anästhesie verwendet werden, bevor sie mit einem herkömmlichen Inhalationsanästhetikum aufrecht erhalten wird; als alleiniges Anästhetikum für kurze Zeiträume, durch wiederholte Verabreichung, oder durch kontinuierliche Infusion. Die Zusammensetzungen der Erfindung können als alleinige Anästhetika für einen längeren Zeitraum verwendet werden.
  • Die Erfindung wird durch folgende Beispiele veranschaulicht:
  • Beispiel 1
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können gemäß Verfahren, die einem Fachmann wohl bekannt sind, zubereitet werden. Besonders wird auf das U.S. Patent Nr. 5,714,520 verwiesen.
  • Beispiel 2
  • Propofol Öl-in-Wasser-Emulsionen, die 0,45% Benzylalkohol/0,005% Dinatrium EDTA, 0,035% Benzylalkohol/0,005% Dinatrium EDTA, 0,45% Benzylalkohol/0,07% Natriumbenzoat und 0,035% Benzylalkohol/0,07% Natriumbenzoat enthielten, wurden mit dem USP 23 Konservierungsmittelwirksamkeitstest getestet, wie in United States Pharmacopoeia 23-NF 18, Ausgabe 1995, Kapitel 51 beschrieben. Kurz gesagt, umfaßt dieser Test das Beimpfen der Testlösung mit 105 bis 106 Testorganismen pro Milliliter und dann Ermitteln der Anzahl der überlebenden Organismen nach 7, 14, 21 und 28 Tagen Inkubation bei 20–25°C, unter Verwendung von Standard-mikrobiologischen Verfahren. Die Daten von Tag 0 werden von USP 23 nicht verlangt, wurden aber in dieser Studie aufgenommen. Ein Filtrations- und Pufferwasch-Verfahren wurde verwendet, um die inaktivierenden Mittel zum Zwecke der Wiedergewinnung der Mikroorganismen zu entfernen, aber andere gleichwertige Verfahren können auch zu diesem Zweck für gültig erklärt werden. Die USP-Testorgansimen schließen die Bakterien Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa, eine Hefe (Candida albicans) und einen Schimmelpilz (Aspergillus niger) ein. Um die Kriterien des USP 23 Konservierungsmittelwirksamkeitstests zu erfüllen, müssen die Bakterien eine 90%ige (1 logarithmische) Verminderung am Tag 7 und eine 99,9% Verminderung (3 logarithmische) am Tag 14 ausgehend vom anfänglichen Beimpfungsspiegel nachweisen. Der anfängliche Beimpfungsspiegel kann berechnet werden entweder durch Kennen der Konzentration der Stammkultur, oder durch Verwendung einer Pufferkontrolle anstatt der Testlösung. Die Ergebnisse, unter Verwendung der Formulierungen, die l0%ige Fettemulsionen sind, sind in den Tabellen 2 bis 5 unten angegeben, wobei die angegebene Zahl die Zahl der Organismen pro Milliliter ist. ND bedeutet nicht detektiert, d.h., unterhalb der Detektionsspiegel des Assays. Obwohl gleiche Formulierungen nicht die Kriterien des USP-Tests erfüllten, erfüllten sie in den meisten Fällen die Definition von "antimikrobiell".
  • TABELLE 2 (0,45% Benzylalkohol/0,005% Dinatrium EDTA)
    Figure 00060001
  • TABELLE 3 (0,035% Benzylalkohol/0,005% Dinatrium EDTA)
    Figure 00060002
  • Figure 00070001
  • TABELLE 4 (0,45% Benzylalkohol/0,07% Natriumbenzoat)
    Figure 00070002
  • TABELLE 5 (0,035% Benzylalkohol/0,07% Natriumbenzoat)
    Figure 00070003
  • Beispiel 3
  • Die antimikrobiellen Eigenschaften von verschiedenen Propofolzusammensetzungen wurden durch eine beimpfte Haltezeitstudie ("spiked hold time study") ermittelt. Kurz zusammengefasst wird eine Propofolformulierung beimpft, um ungefähr 100 Organismen pro 10 ml Probe zu erhalten. Die verwendeten Organismen schließen Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida albicans, Bacillus subtilis, Aspergillus niger und Clostridium sporogenes ein. Die beimpften Proben werden für verschieden lange Zeiten gehalten und dann doppelt filtriert. Die Filter werden mit Puffer gewaschen und dann auf geeignete Agarwachstumsmedien platziert.
  • Die antimikrobiellen Mittel sollten die Wachstumsrate verringern, so dass es weniger als 1 logarithmischen Anstieg innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden gibt.
  • C. albicans zeigte den größten Widerstand gegenüber dem Konservierungsmittelsystem. Die C. albicans Ergebnisse aus der beimpften Haltezeitstudie werden in Tabelle 6 für verschiedene Propofolformulierungen gezeigt. E. coli, P. Aeruginosa und B. Subtilis zeigten auch einigen Widerstand gegenüber den antimikrobiellen Mitteln (Daten nicht gezeigt).
  • Die übrigen Testorganismen nahmen über den 7-Tage-Testzeitraum weniger als zweifach zu. Die Ergebnisse sind in Organismen pro ml Testlösung angezeigt. Ein Wert von >300 zeigt an, dass es zu hoch ist, um gezählt zu werden; diese Datenpunkte können dennoch die Annahmekriterien von weniger als 1 logarithmischen Anstieg erfüllen. In den Tabellen ist BA = Benzylalkohol, NB = Natriumbenzoat. Der Prozentsatz an Benzylalkohol wird in m/v für jede Formulierung angegeben. Der Prozentanteil an Natriumbenzoat, wenn vorhanden, ist 0,07 (m/v).
  • TABELLE 6
    Figure 00090001
  • Beispiel 4
  • Propofol Öl-in-Wasser-Emulsionen, die 0.45% Benzylalkohol/0.07% Natriumbenzoat, 0.035% Benzylalkohol/0.07% Natriumbenzoat, 0.035% Benzylalkohol/0.005% Dinatrium EDTA und 0.045% Benzylalkohol/0.005% Dinatrium EDTA enthielten, wurden mit dem USP 23 Konservierungsmittelwirksamkeitstest wie in Beispiel 2 beschrieben getestet. Die Ergebnisse unter Verwendung von Formulierungen, die 1%ige Fettemulsionen sind, werden unten in den Tabellen 7 bis 10 wiedergegeben, wobei die angegebenen Zahlen die Zahl der Organismen pro Milliliter sind. Das Vermindern des Prozentsatzes an Öl erhöhte die Wirksamkeit der Konservierungsmittelverbindung(en) in Beispiel 2.
  • TABELLE 7 (0,45% Benzylalkohol/0,07% Natriumbenzoat)
    Figure 00090002
  • Figure 00100001
  • TABELLE 8 (0,035% Benzylalkohol/0,07% Natriumbenzoat)
    Figure 00100002
  • TABELLE 9 (0,035% Benzylalkohol/0,005% Dinatrium EDTA)
    Figure 00100003
  • Figure 00110001
  • TABELLE 10 (0,45% Benzylalkohol/0,005% Dinatrium EDTA)
    Figure 00110002
  • Beispiel 5
  • Propofol Öl-in-Wasser-Emulsionen, die 0.45% Benzylalkohol/0.005% Dinatrium EDTA und 0.45% Benzylalkohol/0.07% Natriumbenzoat enthielten, wurden mit dem USP 23 Konservierungsmittelwirksamkeitstest, wie in Beispiel 2 beschrieben, getestet. Die Ergebnisse, unter Verwendung von Formulierungen, die 1%ige Fettemulsionen eines mittelkettigen Triglyceridöls sind, sind unten in Tabellen 11 und 12 wiedergegeben, wobei die angegebene Zahl die Zahl der Organismen pro Milliliter ist.
  • TABELLE 11 (0,45% Benzylalkohol/0,005% Dinatrium EDTA)
    Figure 00120001
  • TABELLE 12 (0,45% Benzylalkohol/0,07% Natriumbenzoat)
    Figure 00120002

Claims (11)

  1. Eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Propofol umfaßt, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion, die als ein antimikrobielles Mittel ein Glied gewählt aus der folgenden Gruppe hat: Benzylalkohol und Natriumethylendiamintetraacetat; Benzethoniumchlorid; und Benzylalkohol und Natriumbenzoat.
  2. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Propofol durch einen oberflächenaktiven Stoff emulgiert ist.
  3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der oberflächenaktive Stoff ein ethoxylierter Ether oder Ester, ein Polypropylenpolyethylenblock-Copolymer oder ein Phosphatid ist.
  4. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der oberflächenaktive Stoff Ei-Phosphatid ist.
  5. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Propofol in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel aufgelöst ist.
  6. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin das Lösungsmittel Sojabohnenöl, Safloröl, Baumwollsamenöl, Maiskeimöl, Sonnenblumenöl, Erdnußöl, Rizinusöl oder Olivenöl ist.
  7. Eine sterile Öl-in-Wasser-Emulsion pharmazeutische Zusammensetzung, die folgendes umfasst: von 0,1 bis 5,0 Gewichtsprozent Propofol; von 2,0 bis 30 Gewichtsprozent Lösungsmittel; von 0,2 bis 2,0 Gewichtsprozent oberflächenaktiven Stoff; 2,0 bis 3,0 Gewichtsprozent Glycerol; von 0,0175 bis 0,9 Gewichtsprozent von einem antimikrobiellen Mittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus: Benzylalkohol und Natriumethylendiamintetraacetat, Benzethoniumchlorid, und Benzylalkohol und Natriumbenzoat, und wobei der Rest der Zusammensetzung Wasser ist.
  8. Verwendung der Zusammensetzung von Anspruch 1 zur Herstellung einer Formulierung zur Einleitung der Anästhesie.
  9. Die Verwendung von Anspruch 7, worin die Anästhesie vor der Behandlung mit einem Inhalationsanästhetikum eingeleitet wird.
  10. Die Verwendung von Anspruch 8, worin die Zusammensetzung der einzige anästhetische Wirkstoff ist.
  11. Verwendung der Zusammensetzung von Anspruch 7 für die Herstellung einer Formulierung zur Einleitung der Anästhesie.
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