ES2245133T3 - Composicion de propofol. - Google Patents
Composicion de propofol.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica estéril que consiste en una emulsión aceite-en-agua de propofol que tiene un agente antimicrobiano, un miembro seleccionado del grupo que consiste en: alcohol bencílico y tetraacetato de etilen diamina sodio; cloruro de bencetonio; y alcohol bencílico y benzoato de sodio.
Description
Composición de propofol.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen 2,6-diisopropifenol.
El propofol
(2,6-diisopropilfenol) es un anestésico inyectable
que tiene propiedades hipnóticas y se puede utilizar para inducir y
mantener anestesia general y sedación. Los anestésicos inyectables,
tales como el propofol, se administran directamente a la corriente
sanguínea. Esto da lugar a un rápido comienzo de la anestesia
influido casi por completo por la velocidad con que el agente
anestésico cruza la barrera sangre-cerebro. Por
tanto, el agente anestésico debe tener la suficiente solubilidad en
lípidos para poder cruzar esta barrera y deprimir los mecanismos
del cerebro pertinentes. El propofol es poco soluble en agua y por
tanto se formula por lo general como una emulsión. Sin embargo, se
ha visto que las emulsiones que contienen propofol sirven de soporte
al crecimiento microbiano. Es deseable, por tanto, formular
emulsiones de propofol de manera tal que se evite el crecimiento
microbiano. Se ha comprobado que el EDTA disódico (tetraacetato de
etilen diamina) retrasa pero no evita el inicio del crecimiento
microbiano en emulsiones de propofol. Véase Patente estadounidense
No. 5.714.520.
Según esto, un objeto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que contiene propofol que
proporciona las ventajas antimicrobianas que proporcione los
beneficios antimicrobianos anteriores que se han encontrado en las
composiciones existentes y/o evite el crecimiento microbiano en
tales composiciones.
La presente invención está dirigida a una
composición farmacéutica estéril que comprende una formulación en
emulsión aceite-en-agua que contiene
propofol que tiene, como agente antimicrobiano, un miembro
seleccionado del grupo que consiste en alcohol bencílico y
tetraacetato de etilen diamina disodio; cloruro de bencetonio; y
alcohol bencílico y benzoato de sodio.
El término "antimicrobiano" significa un
agente que retrasa el comienzo o retarda la velocidad del
crecimiento microbiano a menos de un incremento de 1 logaritmo a lo
largo de un período de 24 horas al comparar con una formulación sin
conservante.
La composición de la presente invención comprende
una emulsión aceite-en-agua en la
que se emulsiona el 2,6-diisopropilfenol, ya sea
solo o disuelto en un disolvente inmiscible con agua por ejemplo un
aceite vegetal, mediante un agente tensioactivo.
Típicamente, el disolvente es un aceite tal como
aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón,
aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de cacahuete, aceite de
ricino o aceite de oliva. Preferiblemente, el aceite es un aceite de
soja. Alternativamente, el disolvente puede consistir en un éster
de un ácido graso de cadena media o larga, por ejemplo, un mono-,
di-, o tri-glicérido, o un compuesto tal como
oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo,
un éster de glicerina o un aceite de ricino hidrogenado
polioxílico. Otros disolventes adecuados pueden ser aceites
marinos, por ejemplo de hígado de bacalao u otros aceites derivados
de pescado, o aceites fraccionados, tales como aceite de coco
fraccionado o aceite de soja modificado. La composición de la
presente invención puede comprender también una mezcla de dos o más
de los anteriores disolventes inmiscibles con agua.
El 2,6-diisopropilfenol, ya sea
solo o disuelto en el disolvente inmiscible con agua, se emulsiona
en un medio acuoso con ayuda de un agente tensioactivo. Los agentes
tensioactivos adecuados incluyen agentes tensioactivos
no-iónicos sintéticos, por ejemplo éteres
etoxilados y ésteres etoxilados, copolímeros de bloque de
polipropileno polietileno, y fosfátidos, como por ejemplo fosfátidos
de huevo y de soja. Preferiblemente, el agente tensioactivo es
fosfátido de huevo.
Las composiciones preferidas de la presente
invención comprenden de 0,1 a 5,0% en peso, preferiblemente 1 a 2%
en peso y lo más preferiblemente 1% en peso de
2,6-diisopropilfenol, de 1 a 30% en peso, y más
preferiblemente 10% a 20% en peso de un disolvente inmiscible con
agua y de aproximadamente 0,2 a 2,0% en peso, preferiblemente 1,2%
en peso de un agente tensioactivo. Las composiciones de la presente
invención pueden contener también agentes de ajuste de pH tales como
hidróxido de sodio o ácido clorhídrico para que puedan formularse a
un pH fisiológicamente neutro.
Las composiciones de la presente invención pueden
hacerse isotónicas por incorporación de un aditivo adecuado tal como
glicerina.
El resto de la composición se completa con
agua.
Los sistemas antimicrobianos utilizados en las
composiciones de la presente invención se seleccionan del grupo que
consiste en alcohol bencílico y tetracaetato de eilendiamina
disodio, cloruro de bencetonio y alcohol bencílico y benzoato de
sodio. La concentración de los agentes antimicrobianos en la
composición final variará dependiendo del agente o agentes
particulares seleccionados. Por ejemplo, en una composición
preferida de la invención, la cantidad de alcohol bencílico está en
el intervalo de aproximadamente 0,0175% a 0,9% (peso/volumen), más
preferiblemente de aproximadamente 0,07% a aproximadamente 0,45%,
más preferiblemente en el intervalo de 0,15%, En una composición
preferida alternativa de la invención, la cantidad de alcohol
bencílico es de aproximadamente 0,07% a aproximadamente 0,9%,
incluyendo opcionalmente una cantidad de EDTA disódico de
aproximadamente 0,005%. Aún otro modo de realización de la invención
proporciona una composición que incluye una cantidad de cloruro de
bencetonio de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,1%.
Opcionalmente, la composición de la presente invención incluye de
0,07% de benzoato de sodio. Las composiciones más preferidas de la
presente invención incluyen alcohol bencílico y benzoato de sodio.
Las composiciones de la presente invención se pueden preparar por
procedimientos convencionales como por ejemplo los descritos en la
Patente estadounidense No. 5.714.520.
Una composición particularmente preferida de la
presente invención es la señalada a continuación.
| (porcentajes en peso) | |||
| Componente | Intervalo amplio | Intervalo preferido | \begin{minipage}[t]{30mm} Cantidad particularmente preferida\end{minipage} |
| 2,6-diisopropilfenol | 0,1-5,0 | 1,0-2,0 | 1,0 |
| Aceite de soja | 1,0-30,0 | 10,0-30,0 | 10,0 |
| Fosfátido de huevo | 0,2-2,0 | 0,7-2,0 | 1,2 |
| Alcohol bencílico | 0,0175-0,9 | 0,07-0,45 | 0,15 |
| Benzoato de sodio | 0-0,07 | 0,07 | 0,07 |
| Glicerina | 2,0-3,0 | 2,35-2,75 | 2,25 |
| Hidróxido sódico | c.s. | c.s. | c.s. |
| Agua para inyección | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 |
Las composiciones de la presente invención se
pueden utilizar de la forma convencional en este área, por ejemplo,
para inducción de la anestesia antes de mantenerla por inhalación
convencional del anestésico; como el único agente anestésico de
corta duración, por administración repetida, o por infusión
continua. Las composiciones de la invención se pueden utilizar como
el único agente anestésico de duración más larga.
La invención se ilustra son los siguientes
ejemplos representativos.
Las composiciones de la presente invención se
pueden formular siguiendo procedimientos muy conocidos por los
especialistas en la técnica. Se hace referencia específica a la
Patente estadounidense No. 5.714.520.
Se ensayaron emulsiones
aceite-en-agua de propofol que
contenían 0,45% de alcohol bencílico/0,005% de EDTA disódico, 0,035%
de alcohol bencílico/0,005% de EDTA disódico, 0,45% de alcohol
bencílico/0,07% de benzoato de sodio y 0,035% de alcohol
bencílico/0,07% de benzoato de sodio siguiendo el ensayo de eficacia
de conservación de la USP 23 tal como se describe en la Farmacopea
Estadounidense 23-NF18, Edición de 1995, Capítulo
51. En pocas palabras, esto supone la inoculación de la solución de
ensayo con 10^{5} a 10^{6} organismos de ensayo por mililitro y
subsiguiente determinación del número de microorganismos
supervivientes al cabo de 7, 14, 21 y 28 días de incubación a
20-25ºC utilizando métodos microbiológicos
convencionales. En este estudio se incluyó el día cero, que no es
requerido por la USP 23. Se utilizó el método de filtración y
lavado con agente tampón para separar los agentes inactivantes con
el fin de recuperar los microorganismos, pero pueden ser válidos
otros métodos equivalentes. Los organismos del ensayo de la
farmacopea estadounidense USP incluyen las bacterias
Staphylococcus aureus, Escherichia coli, y Pseudomonas
aeruginosa, una levadura (Candida albicans) y un moho
(Aspergillus niger). Con el fin de satisfacer los criterios
del ensayo de eficacia conservación de USP 23, la reducción de
bacterias debe ser del 90% (1 unidad logarítmica) el día 7 y una
reducción del 00,0% (3 unidades logaritmicas) el día 14 del nivel de
inóculo inicial. El nivel de inóculo inicial puede calcularse o
bien conociendo la concentración del cultivo de reserva empleado o
utilizando un control de agente tampón en lugar de la solución de
ensayo. A continuación se dan los resultados, utilizando
formulaciones que son emulsiones grasas al 10%. Las Tablas 2 a 5,
donde el número expresado es el número de organismos por mililitro,
ND significa no detectado, es decir, por debajo de los niveles de
detección del ensayo. Aunque hay formulaciones que no satisfacen
los criterios del ensayo USP, en la mayoría de los casos satisfacen
la definición de "antimicrobianas".
| (0,45% de alcohol bencílico/0,005% de EDTA disódico) | |||||
| Organismo Tiempo | A. niger | C. albicans | E. coli | P. aeruginosa | S. aureus |
| Inóculo por ml producto | 390.000 | 440.000 | 750.000 | 460.000 | 610.000 |
| 0 horas | 300.000 | 360.000 | 380.000 | 310.000 | 380.000 |
| día 7 | 210.000 | 340.000 | 680 | 3.000 | 47.000 |
| día 14 | 210.000 | 350.000 | 190 | 200 | 7.200 |
| día 21 | 3.400 | 270.000 | 40 | 60 | 4.300 |
| día 28 | 130 | 105.000 | 10 | 10 | 1.020 |
| (0,035% alcohol bencílico/0,005% EDTA disódico) | |||||
| Organismo Tiempo | A. niger | C. albicans | E. coli | P. aeruginosa | S. aureus |
| Inóculo por ml producto | 390.000 | 440.000 | 750.000 | 460.000 | 610.000 |
| 0 horas | 300.000 | 310.000 | 360.000 | 310.000 | 430.000 |
| día 7 | 300.000 | 330.000 | 40 | 105.000 | 36.000 |
| día 14 | 210.000 | 310.000 | <10 | 68.000 | 3.500 |
| ND | |||||
| día 21 | 120.000 | 320.000 | <10 | 67.000 | 740 |
| ND | |||||
| día 28 | 29.000 | 110.000 | >10 | 38.000 | 170 |
| ND |
| (0,45% alcohol bencílico/0,07% benzoato de sódico) | |||||
| Organismo Tiempo | A. niger | C. albicans | E. coli | P. aeruginosa | S. aureus |
| Inóculo por ml producto | 390.000 | 440.000 | 750.000 | 460.000 | 610.000 |
| 0 horas | 290.000 | 340.000 | 380.000 | 440.000 | 390.000 |
| día 7 | 260.000 | 390.000 | 86.000 | 101.000 | 30.000 |
| día 14 | 29.000 | 350.000 | 62.000 | 14.900 | 1.350 |
| día 21 | 22.000 | 203.000 | 80.000 | 2.800 | 100 |
| día 28 | 290 | 87.000 | 76.000 | 150 | 10 |
| (0,035% alcohol bencílico/0,07% benzoato de sódico) | |||||
| Organismo Tiempo | A. niger | C. albicans | E. coli | P. aeruginosa | S. aureus |
| Inóculo por ml producto | 390.000 | 440.000 | 750.000 | 460.000 | 610.000 |
| 0 horas | 370.000 | 450.000 | 420.000 | 550.000 | 520.000 |
| día 7 | 250.000 | 530.000 | 8.800.000 | 3.500.000 | 310.000 |
| día 14 | 130.000 | 410.000 | 7.100.000 | 3.400.000 | 92.000 |
| día 21 | 41.000 | 440,000 | 5.800.000 | 30.000 | 49.000 |
| día 28 | 13.000 | 300.000 | 2.180.000 | 7.000 | 22.100 |
Se determinaron las propiedades antimicrobianas
de varias formulaciones de propofol por un estudio del tiempo de
retención de una adición conocida. En pocas palabras, se inocula
una formulación de propofol para que tenga aproximadamente 100
organismos por muestra de 10 ml. Los organismos utilizados incluyen
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,
Candida albicans, Bacillus subtilis, Aspergillus niger y Clostridium
sporogenes. Las muestras con la inoculación se mantienen
durante varios períodos de tiempo y después se filtran en
duplicados. Los filtros se lavan con agente tampón y después se
colocan sobre medio de crecimiento agar
apropiado.
apropiado.
Los agentes antimicrobianos deberán reducir la
velocidad de crecimiento de manera que sea inferior a un incremento
de 1 logaritmo dentro de un período de 24 horas.
C. albicans presentaba la mayor
resistencia al sistema de conservación. Los resultados de C.
albicans del estudio de retención de la adición conocida se
muestran en la Tabla 6 para varias formulaciones de propofol. E.
coli, P. aeruginosa y B. subtilis demostraron también
alguna resistencia a los agentes antimicrobianos (no se muestran los
datos). Los restantes microorganismos del ensayo aumentaban menos
del doble en el período de ensayo de siete días. Los resultados se
expresan en organismos por ml de solución de ensayo. Un valor de
>300 indica que son demasiado numerosos para contarlos; estos
puntos de datos pueden aún satisfacer criterios de aceptación de
menos de un incremento de 1 logaritmo. En las Tablas, BA = Alcohol
bencílico, NB = Benzoato de sodio, El porcentaje de alcohol
bencílico se indica en peso/volumen para cada formulación. El
porcentaje de benzoato de sodio cuando está presente, es 0,07%
(peso/volumen).
\vskip1.000000\baselineskip
| Formulación | 0 horas | 24 horas | 48 horas | 7 días |
| 0,45 BA/NB | 37 | 35 | 28 | 56 |
| 0,15 BA solo | 59 | 102 | >300 | >300 |
| 0,15 BA/NB | 59 | 45 | >300 | >300 |
| 0,13 BA/NB | 66 | 57 | >300 | >300 |
| 0,10 BA/NB | 53 | 59 | >300 | >300 |
| 0,07 BA/NB | 34 | 120 | >300 | >300 |
| 0,035 BA/NB | 33 | 125 | >300 | >300 |
| 0,0175 BA/NB | 38 | 185 | >300 | >300 |
Se ensayaron las emulsiones
aceite-en-agua de propofol con un
contenido de 0,45% de alcohol bencílico/0,07% de benzoato de sodio,
0,035% alcohol bencílico/0,07% benzoato de sodio, 0,035% de alcohol
bencílico/0,005% de EDTA disódico, y 0,045% de alcohol
bencílico/0,005% de EDTA disódico, por el ensayo de eficacia de
conservación USP 23 como se ha descrito en el Ejemplo 2. Los
resultados, empleando formulaciones que son emulsiones de grasa al
1%, se dan a continuación en las Tablas 7 a 10, donde los números
expresados corresponde al número de organismos por mililitro -
Reduciendo el porcentaje de aceite, aumenta la eficacia del (de
los) compuesto(s) conservante(s) en el Ejemplo 2.
| (0,45% alcohol bencílico/0,07% de benzoato de sódico) | |||||
| Organismo Tiempo | A. niger | C. albicans | E. coli | P. aeruginosa | S. aureus |
| Inóculo por ml producto | 390.000 | 440.000 | 750.000 | 460.000 | 610.000 |
| 0 horas | 470.000 | 1.000 | <10 | 1.200 | <100 |
| ND | |||||
| día 7 | 33.000 | <100 | <10 | <10 | <100 |
| día 14 | <10 | <100 | <10 | <10 | <100 |
| ND | ND | ND | ND | ND | |
| día 21 | <10 | <100 | <10 | <10 | <100 |
| ND | ND | ND | ND | ND | |
| día 28 | <10 | <100 | <10 | <10 | <100 |
| ND | ND | ND | ND | ND |
\vskip1.000000\baselineskip
| (0,035% alcohol bencílico/0,07% de benzoato de sódico) | |||||
| Organismo Tiempo | A. niger | C. albicans | E. coli | P. aeruginosa | S. aureus |
| Inóculo por ml producto | 390.000 | 440.000 | 750.000 | 460.000 | 610.000 |
| 0 horas | 420.000 | 1.050 | <10 | 5.500 | 20 |
| ND | |||||
| día 7 | 200.000 | <10 | <10 | 5.200 | <10 |
| ND | ND | ND | |||
| día 14 | 14.000 | <10 | <10 | 3.700 | <10 |
| ND | ND | ND | |||
| día 21 | 14.000 | <10 | <10 | 4.100 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ||
| día 28 | 17.000 | <10 | <10 | 5.000 | <10 |
| ND | ND | ND |
| (0,035% alcohol bencílico/0,005% EDTA disódico) | |||||
| Organismo Tiempo | A. niger | C. albicans | E, coli | P. aeruginosa | S. aureus |
| Inóculo por ml producto | 390.000 | 440.000 | 750.000 | 460.000 | 610.000 |
| 0 horas | 460.000 | 112.000 | <10 | 680 | 100 |
| ND | |||||
| día 7 | 290.000 | <10 | <10 | <10 | <100 |
| ND | ND | ND | ND | ||
| día 14 | 4.100 | <10 | <10 | <10 | <100 |
| ND | ND | ND | ND | ||
| día 21 | 2.900 | <10 | <10 | <10 | <100 |
| ND | ND | ND | ND | ||
| día 28 | 2.700 | <10 | <10 | <10 | <100 |
| ND | ND | ND | ND |
\vskip1.000000\baselineskip
| (0,45% de alcohol bencílico/0,005% de EDTA disódico) | |||||
| Organismo Tiempo | A. niger | C. albicans | E, coli | P. aeruginosa | S. aureus |
| Inóculo por ml producto | 390.000 | 440.000 | 750.000 | 460.000 | 610.000 |
| 0 horas | 320.000 | 300 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | |||
| día 7 | 260 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ||
| día 14 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ND | |
| día 21 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ND | |
| día 28 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ND |
Las emulsiones
aceite-en-agua de propofol que
contienen 0,45% de alcohol bencílico/0,005% de EDTA disódico y 0,45%
de alcohol bencílico/0,07% de benzoato de sodio se ensayaron por el
ensayo de eficacia de conservación USP 23 como se describe en el
Ejemplo 2. Los resultados utilizando las formulaciones que son
emulsiones de grasa al 1% de un aceite de triglicérido de cadena
media, se dan a continuación en las Tablas 11 y 12, donde el número
expresado es el número de microorganismos por mililitro.
| (0,45% de alcohol bencílico/0,005% de EDTA disódico) | |||||
| Organismo Tiempo | A. niger | C. albicans | E, coli | P. aeruginosa | S. aureus |
| Inóculo por ml producto | 390.000 | 440.000 | 750.000 | 460.000 | 610.000 |
| 0 horas | 490.000 | 180 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | |||
| día 7 | 28.000 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ||
| día 14 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ND | |
| día 21 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ND | |
| día 28 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ND |
\vskip1.000000\baselineskip
| (0,45% de alcohol bencílico/0,07% de benzoato de sódio) | |||||
| Organismo Tiempo | A. niger | C. albicans | E, coli | P. aeruginosa | S. aureus |
| Inóculo por ml producto | 390.000 | 440.000 | 750.000 | 460.000 | 610.000 |
| 0 horas | 420.000 | 260 | <10 | 1.780 | <10 |
| ND | ND | ||||
| día 7 | 20.000 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ||
| día 14 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ND | |
| día 21 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ND | |
| día 28 | <10 | <10 | <10 | <10 | <10 |
| ND | ND | ND | ND | ND |
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica estéril que
consiste en una emulsión
aceite-en-agua de propofol que tiene
un agente antimicrobiano, un miembro seleccionado del grupo que
consiste en:
alcohol bencílico y tetraacetato de etilen
diamina sodio;
cloruro de bencetonio; y
alcohol bencílico y benzoato de sodio.
2. Una composición según la reivindicación 1
donde el propofol se emulsiona por medio de un agente
tensioactivo.
3. Una composición según la reivindicación 1
donde el agente tensioactivo es un éter o éster etoxilado, un
copolímero de bloque de polipropileno polietileno o un
fosfátido.
4. Una composición según la reivindicación 1
donde el agente tensioactivo es fosfátido de huevo.
5. Una composición según la reivindicación 1
donde el propofol se disuelve en un disolvente inmiscible con
agua,
6. Una composición según la reivindicación 5
donde el disolvente es aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de
semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de
cacahuete, aceite de ricino o aceite de oliva.
7. Una composición farmacéutica estéril de
emulsión aceite-en-agua que
comprende:
de 0,1 a 5,0 por ciento en peso de propofol;
de 2,0 a 30 por ciento en peso de disolvente;
de 0,2 a 2,0 por ciento en peso de agente
tensioactivo;
de 2,0 a 3,0 por ciento en peso de glicerina;
de 0,0175 a 0,9 por ciento en peso de un agente
antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en:
alcohol bencílico y tetraacetato de etilen
diamina sodio
cloruro de bencetonio, y
alcohol bencílico y benzoato de sodio.
y siendo agua el resto de la composición.
8. Utilización de la composición de la
reivindicación 1 para producción de una formulación para inducción
de anestesia.
9. La utilización según la reivindicación 7 donde
la anestesia se induce antes del tratamiento con un anestésico de
inhalación.
10. La utilización según la reivindicación 8
donde la composición es el único agente anestésico.
11. Utilización de la composición según la
reivindicación 7 para la manufactura de una formulación para
inducción de anestesia.
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