JP3005275B2 - キヌクリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
キヌクリジン誘導体及びその製造方法Info
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Description
クリジン誘導体又はそれらの塩及びそれらの製造方法に
関する。
0497号公報に2−置換スピロ(1,3−オキサチオラン−
5,3′)キヌクリジンが中枢神経系の病気の治療に有効
である旨開示されている。しかしながらそこには、本発
明化合物のような、1,3−オキサチオラン環の2位にシ
クロアルキルがスピロ結合したスピロ(1,3−オキサチ
オラン−5,3′)キヌクリジン誘導体は記載されていな
い。
リジン誘導体又はそれらの塩及びそれらの製造方法に関
する。
(スピロ)炭素が不斉炭素であるために、光学異性体
(R体又はS体)が存在し、本発明化合物には、これら
光学異性体及びラセミ体が包含される。
又は無機酸との付加塩が挙げられる。
な方法で製造することができる。
応じ脱水剤を加えておこなわれる。
ン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類、クロロ
ホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、
トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類などが挙げられる。
えばエーエル錯化合物)、パラトルエンスルホン酸のよ
うなスルホン酸類などが挙げられる。
は0.1〜24時間である。
分割することにより(+)体と(−)体に分離すること
ができる。例えば光学活性な酒石酸を分割剤とする場合
は、一般式(I)で表わされる化合物の(+)体及び
(−)体の光学活性酒石酸塩とし、それらを各々の溶解
度の差によって分離するか、或いは溶媒中で一方の塩を
選択的に結晶化させて分離する。
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリを加
えて中和すれば、そのフリー体とすることができる。
る必要がある。溶媒としては、一般式(I)で表わされ
る化合物の(+)体のL(+)酒石酸塩と(−)体のL
(+)酒石酸塩のいずれか一方のみを、或いは(+)体
のD(−)酒石酸塩と(−)体のD(−)酒石酸塩のい
ずれか一方のみを選択的に結晶化できるもの、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの
アルコール類が挙げられ、なかでもエタノールが望まし
い。
セミ体に対し徐々に滴下するのが望ましい。
によって促進できる。また結晶析出後加熱還流し、結晶
化した易溶性塩を溶解させることによって、光学純度を
向上させることができる。
ン)−5′−スピロ−3″−キヌクリジンのラセミ体、
(+)体の1/2D(−)酒石酸塩及びそのフリー体並びに
(−)体の1/2L(+)酒石酸塩及びそのフリー体の合成 (1)3−ヒドロキシ−3−メルカプトメチルキヌクリ
ジン34.6g(0.2モル)を含むクロロホルム溶液に、窒素
気流下18℃でシクロヘキサノン58.9g(0.6モル)を滴下
した。滴下後3時間20分同温度で攪拌した。次いで19〜
20℃で3.5時間かけて47%三弗化ホウ素エーテル錯体12
0.8g(0.4モル)を滴下し、一夜攪拌した。20%水酸化
ナトリウム水溶液を15℃で滴下しアルカリ性にした後、
濾過し分液した。水層をクロロホルムで再抽出し、クロ
ロホルム層を合わせ、水洗した。5%希硫酸で逆抽出
し、10%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした
後、n−ヘキサン115mlで4回抽出した。n−ヘキサン
層を合わせ、芒硝で乾燥後濾過し、n−ヘキサンを留去
して、シクロヘキサン スピロ−2′−(1,3−オキサ
チオラン)−5′−スピロ−3″−キヌクリジン(ラセ
ミ体:化合物No.1)を20.27g得た。
75mlに溶解し、50℃に加熱した。D(−)酒石酸2.82g
をエタノール75mlに溶解させ、これを30分かけて滴下し
た。滴下後30分間加熱還流した後、自然放冷し、析出し
た結晶を濾過して、結晶と結晶母液に分けた。結晶をエ
タノール5mlで3回洗浄し、さらにエーテル10mlで2回
洗浄後、真空乾燥し、(+)シクロヘキサンスピロ−
2′−(1,3−オキサチオラン)−5′−スピロ−3″
−キヌクリジン・1/2D(−)酒石酸塩(融点242〜244
℃:化合物No.2)8.65gを得た。
にした後n−ヘキサンで抽出した。n−ヘキサンを留去
してフリー体(化合物No.3)とし、旋光度を測定したと
ころ、 ▲〔α〕25 D▼=+26.5(C4.75,CH3OH) であった。
後20%水酸化ナトリウム水溶液20mlでpH11に調整し、エ
ーテル100mlで3回抽出した。エーテル層を芒硝で乾燥
し、濾過後エーテルを留去した。これをエタノール75ml
に溶解後50℃に加熱し、L(+)酒石酸2.82gをエタノ
ール75mlに溶解した溶液を75分かけて滴下した。滴下後
30分間加熱還流し、自然放冷した。析出した結晶を濾取
し、エタノール3mlで3回、エーテル5mlで2回洗浄し、
真空乾燥して、(−)シクロヘキサン スピロ−2′−
(1,3−オキサチオラン)−5′−スピロ−3″−キヌ
クリジン・1/2L(+)酒石酸塩(融点244〜247℃:化合
物No.4)9.76gを得た。
No.5)とし、旋光度を測定したところ、▲〔α〕25 D▼
=−24.7(C4.65,CH3OH) であった。またNMR値及びマススペクトル値は次の通り
であった。1 H−NMR(CDCl3)(第1図参照) δ:1.253〜2.047ppm(シクロヘキシルのH,Hd,He) 2.684〜3.332ppm(Ha,Hf,Hg)13 C−NMR(CDCl3) マススペクトル m/e=253 なお上記a〜gの位置は次の通りである。
ペンタン スピロ−2′−(1,3−オキサチオラン)−
5′−スピロ−3″−キヌクリジン・1/2D(−)酒石酸
塩(融点223〜226℃:化合物No.7)を得た。
したところ、 ▲〔α〕25 D▼=+30.1(C3.75,CH3OH) であった。
ペンタン スピロ−2′−(1,3−オキサチオラン)−
5′−スピロ−3″−キヌクリジン・1/2L(+)酒石酸
塩(融点224〜226℃:化合物No.9)を得た。
定したところ、 ▲〔α〕25 D▼=−36.9(C3.60,CH3OH)であった。
表例を第1表に示す。
経系活性を有する。すなわち本発明化合物は中枢神経系
用として優れた効果を有するムスカリン作用薬であり、
中枢コリン作用機能を活性化するために使用できる。
る程度関連がある障害、例えばアルツハイマータイプの
老人性痴呆症、晩発性運動異常症、ピック病、ハンチン
トン無踏病、ジル・ド・ラ・トウレット症候群、フレン
ドリッヒ失調症、染色体異常症候群などの治療に利用す
ることができる。
レン症候群などの治療にも、利用することができる。
摘出し、ラット大脳膜分画を調製した。この膜分画、本
発明化合物及び0.08nM L−〔N−メチル−3H〕キヌク
リジネイル ベンジレート メチル クロライド(以下
QNBと略称する)或いは1nM〔N−メチル−3H〕ピレンゼ
ピン(以下ピレンゼピンと略称する)をpH7.2の50mMリ
ン酸緩衝液中に存在させ、それらを25℃で1時間保温
(インキュベーション)し、その後0.01%エチレンイミ
ン溶液で処理したガラスファイバー紙で濾取した。非特
異的結合量は、10-6M硫酸アトロピン存在下で測定し
た。膜分画に結合したQNB又はピレンゼピンの量は、液
体シンチレーションカウンター法でRI量を測定して求
め、結合を50%阻害する濃度(IC50)を算出して第2表
の結果を得た。
対する結合を阻害し、特にピレンゼピンに対する結合を
非常に低濃度で阻害した。
及び60分後の直腸体温を測定し、直腸体温の低下を調べ
て第3表の結果を得た。
リン活性を有することを確認した。
与し、投与後3日間の累積死亡率からLD50値(mg/kg)
を求めて第4表の結果を得た。
のために投与する場合は、単独或いは薬理的に許容され
る担体などと混合して、経口的、非経口的、局所的又は
直腸的な使用に適した製剤組成物、例えば錠剤、粉末包
装剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、坐剤などの
形態で投与される。
セル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固型組成
物、シロップ、懸濁液のような液状組成物などが挙げら
れる。
ラガンドゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンのよう
なバインダー;澱粉、乳糖、カルボキシメチルセルロー
スのような賦形剤;アルギン酸、コーンスターチ、カル
ボキシメチルセルロースのような崩壊剤;ステアリン酸
マグネシウム、軟質無水珪酸、コロイド状二酸化ケイ素
のような潤滑剤;蔗糖脂肪酸エステルのような分散剤;
スクロースのような甘味剤;ペパーミント、サリチル酸
メチルのようなフレーバー剤;界面活性剤のような各種
溶解補助剤などを含有できる。
ロース、カルボキシメチルセルロース、落花生油のよう
な植物油、レシチンのような乳化剤などのほか、必要に
応じて甘味剤、保存剤、染料、フレーバー剤、溶解補助
剤などを含有でき、これらは乾燥製剤としても提供でき
る。
ことが望ましい。
どが挙げられる。
に溶かしてもよいし、医学上許容される油又は液体の混
合物中で、懸濁液又はエマルジョンのような注射可能な
形態にすることができる。この場合、ベンジルアルコー
ルのような抗菌剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、
緩衝液、浸透圧調節用試薬、溶解補助剤などを含有して
もよい。この注射剤は、有効成分化合物を0.1〜5重量
%含むことが望ましい。
軟膏、坐剤などが挙げられる。
法により調製される。有効成分化合物を0.1〜30重量%
含むことが望ましい。
リエチレングリコール、ラノリン、カカオ油脂、脂肪酸
トリグリセライドなどを含有してもよい。有効成分化合
物を1〜95重量%含むことが望ましい。
した製剤組成物は、公知の方法により、患者に投与後、
活性成分が、急速に放出されるように、徐放的に放出さ
れるように、或いは遅れて放出されるように製剤化する
ことができる。
患者又は被処理動物の状況などに応じて変わることは勿
論であり、一定の条件の下における適量と投与回数は専
門医の判断によって決定されなければならないが、成人
1日当たり、約1mg〜約1gを投与するのが通常であろ
う。
に用いる場合の具体的製剤例を挙げる。
する。
製)15mgを含む5%水溶液中で、化合物No.7 200mgを
湿式粉砕し、これにシュガーエステル(DKエステルF−
160:第一工業製薬社製)180mgを添加して凍結乾燥す
る。乾燥したものを粉砕し、軽質無水珪酸25mgと混和し
て、散剤或いは細粒剤とする。
ことも可能である。
カプセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。
に従って注射剤とする。
る。
Claims (2)
- 【請求項1】一般式(I) (式中、nは3〜11の整数である)で表わされるキヌク
リジン誘導体又はそれらの塩。 - 【請求項2】3−ヒドロキシ−3−メルカプトメチルキ
ヌクリジンと、 一般式 (式中、nは3〜11の整数である)で表わされる化合物
とを反応させることを特徴とする、 一般式(I) (式中、nは前述の通りである)で表わされるキヌクリ
ジン誘導体又はそれらの塩の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2280035A JP3005275B2 (ja) | 1990-10-18 | 1990-10-18 | キヌクリジン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2280035A JP3005275B2 (ja) | 1990-10-18 | 1990-10-18 | キヌクリジン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04154786A JPH04154786A (ja) | 1992-05-27 |
JP3005275B2 true JP3005275B2 (ja) | 2000-01-31 |
Family
ID=17619389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2280035A Expired - Lifetime JP3005275B2 (ja) | 1990-10-18 | 1990-10-18 | キヌクリジン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3005275B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6140374A (en) * | 1998-10-23 | 2000-10-31 | Abbott Laboratories | Propofol composition |
-
1990
- 1990-10-18 JP JP2280035A patent/JP3005275B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH04154786A (ja) | 1992-05-27 |
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