JP2778030B2 - 経口投与用液体製剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は物質が不快な味を有するかまたは物質が水溶
液中で不安定であるかまたはこれら両方である医薬上活
性な物質の微小球体またはマイクロカプセルを含有する
経口投与用液状製剤に関するものである。 本発明は、また、非−水性液状担体を使用して溶液ま
たは懸濁液の形態で投与される医薬上活性な物質の不快
な味を遮蔽する方法および溶液または懸濁液の形態で投
与される医薬上活性な物質の安定性を増大する方法に関
するものである。 多くの医薬上活性な物質は非常に不快な味を有してお
り、それ故に溶液または懸濁液の形態で経口投与するの
に適していない。溶液または懸濁液による投与は非常に
適した投与方法であり、そしてある場合には（例えば患
者が錠剤またはカプセルを受容することができない場
合）利用できる唯一の経口投与方法であるために、前述
の問題は重大である。従つて、子供および年配の人に投
与するに際しては、経口用の懸濁液または溶液が有利で
ある。前者の場合においては、味は患者に容易に受容さ
れるため非常に重要である。 経口投与用の液状使用形態において、物質をマイクロ
カプセル化して、医薬上活性な物質の不快な味を遮蔽す
る問題は、種々な方法で解決しようとされている。 欧州特許第69097号においては、そのまま使用される
水性懸濁液を製造する前の塩基性物質とマイクロカプセ
ル化された活性物質との組み合せが記載されている。 欧州特許第101418号においては、そのまま使用される
水性懸濁液を製造する前の高含量の糖とマイクロカプセ
ル化された活性物質との組み合せが記載されている。 本発明の目的はマイクロカプセル化成分および被包さ
れた薬剤が実際に不溶性である非−水性液状担体を組み
合わせることによつて物質の不快な味を遮蔽した経口投
与用医薬上活性な物質のそのまま使用できる溶液または
懸濁液を提供するものである。 多くの医薬上活性な物質は水性または親水性溶媒に溶
解すると分解する。このメカニズムを遅らせるために活
性化合物を使用する前に水で再構成する製剤が処方され
ている。多くの場合において、懸濁液または溶液は冷た
い場所に貯蔵することが必要である。それ故に製造業者
から活性化合物が既に液状ベヒクル中に懸濁されている
安定な処方物が得られるように大きく改善することが必
要である。しかしながら、物理化学的理由のためにその
まま使用される懸濁液を製造することができない場合は
固態安定性を高めるために撥水性マイクロマトリツクス
または微小球体中で活性化合物をマイクロカプセル化ま
たは埋込む方法を用いることができる。その結果、また
微小球体またはマイクロカプセルを、在来の再構成のた
めの顆粒化よりも安定な系を与える再構成のための顆粒
化によつて混合することができる。 それ故に、本発明の他の目的は水性または親水性溶液
または懸濁液中で不安定である医薬上活性な物質の安定
性を増大させるものである。 更に、本発明の他の目的は本発明による製剤に調節性
を与え、さらにその味を良好にしそして安定性を高めよ
うとするものである。 マイクロカプセル化された医薬上活性な物質を使用し
て液状経口処方物の不快な味を遮蔽する問題に対処する
場合、従来常に水性懸濁液が用いられてきた。 マイクロマトリツクス中にマイクロカプセル化または
埋込まなければならない活性化合物を、被包薬剤が全く
溶解しないかまたは極めて低い溶解度しか示さない製剤
上許容し得る非−水性液体からなるベヒクルと混合する
場合は、溶液または懸濁液の形態で経口的に投与する医
薬上活性な化合物の不快な味を遮蔽することができるこ
とが見出された。従つて、それはマイクロカプセル化さ
れた薬物と本発明に特有の非−水性液状担体を適用する
こととの組み合せによるものである。 本発明は不快な味を有する活性化合物のための改善さ
れた液状供給系を提供するものである。それはまた、液
状媒質中における活性化合物の分解を防止するので、在
来の懸濁液または溶液に比べて有利である。この現象を
支持する機構は第一には活性化合物が溶解しないかまた
は非常に低い程度に溶解する液状担体を適用することで
あり第二には活性化合物がマイクロマトリツクス系にマ
イクロカプセル化または埋込まれているという事実であ
る。活性化合物はマイクロマトリツクス構造中に埋込ま
れるかまたはマイクロカプセル化されているので、非−
水性液体の稀釈または洗浄によつて、口中で不快な味を
感じる可能性は、水性媒質中のマトリツクスまたはマイ
クロカプセルからの活性化合物の放出が遅れるために少
なくなる。これらの二つのフアクターの組み合せは前述
した性質を得るのに十分根拠となるものである。しかし
ながら、前述したように、マイクロマトリツクスまたは
マイクロカプセルの適用はまた、再構成前の固態安定性
の点から水性再構成用の顆粒にとつて有利である。 水性ベヒクルを非−水性ベヒクルで置き換えることに
より、さらに活性化合物をマトリツクス球体にマイクロ
カプセル化または埋込むことによつて、次に利点が得ら
れる。 活性物質をそのまま使用できる液状処方物として製造
することができる。 この種類の処方物は通常、使用前に水と混合される乾
燥粉末として供給される。このような生成物は品質保持
性の点で幾分劣る。更に、この管理を薬局が行う場合、
高い費用を必要とする。さらに患者自身が水を加える場
合、誤つた処理をする危険性をも無視することができな
い。製造の見地から、乾燥粉末の代りに液状生成物を用
いることによつて製造環境に関連した問題を避ける方が
有利である。 非−水性ベヒクル中のマイクロカプセル化された活性
物質の製剤は不快な味を遮蔽するばかりでなく、安定性
をも強化する。この性質は、液状ベヒクル中で通常不安
定である化合物例えばペニシリンに関して特に価値があ
る。 更に、本発明による製剤は、その製剤に対して放出調
節性を与える。 不快な味を有するかまたは溶液中で不安定である医薬
上活性な物質はすべて本発明における使用に適してい
る。このような活性物質の例は次の通りである。 化学療法薬 バカンピシリン、アンピシリン、フルクロキサシリ
ン、テトラサイクリン、ジクロキサシリン、クロラムフ
エニコール、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、リン
コマイシン、リフアンピシン、スルフアジアジン、スル
フアメトキシピリダジン、グリセオフルビン、ニトロフ
ラントイン、ペニシリンＶ、ペニシリンＧ、セフアロス
ポリン誘導体 アドレナリン作動性およびベーターレセプター刺激薬 エフエドリン、ターブタリン、テオフイリン、エンプ
ロフイリン 去痰薬およびせき抑制薬 エチルモルフイン、デキストロメトルフアン、ノスカ
ピン、ブロモヘキシン 心グルコシドおよび抗不整脈薬 ジギトキシン、ジゴキシン、ジスピラミド、プロカイ
ニド、トカイニド、アルプレノロール、アテノロール、
メトプロロール、ピンドロール、プロパノール 血圧抑制剤 ベタニジン、クロニジン、グアネチジン、メチルドー
パ、レゼルピン、トリメタフアン、ヒドロラジン、ベン
ドロフルメチアジド、フロセミド、クロロチアジド 抗ヒスタミン ブロムフエニラミン、クロルサイクリジン、クロルフ
エニラミン、ジフエンヒドラミン、プロメタジン 経口抗糖尿病薬 カルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、トル
ブタミド 鎮静剤、催眠薬、抗うつ病薬、抗精神病薬 メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼパ
ム、バスピロン、フルニトラゼパム、ニトラゼパム、オ
キサゼパム、クロロメチアゾール、クロルプロマジン、
フルフエナジン、ペルフエナゼイン、プロクロロペラジ
ン、ハロペリドール、リチウム、アラプロクレート、ジ
メルジン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリ
プチリン、レモキシプリド、ラクロピリド 抗てんかん薬 フエニトイン、エトトイン、エトサクシイミド、カル
バマゼピン 鎮痛薬、麻酔薬 コデイン、モルフイン、ペンタゾシン、ペチジン、デ
キストロプロポキシフエン、メタドン、アセチルサリチ
ル酸、ジフルニサル、フエナゾン、フエニルブタゾン、
アセトアミノフエン、インドメタジン、ナプロキセン、
ピロキシカム、リドカイン、エチドカイン その他 シメチジン、キニジン、ジクマリン、ワルフアリン、
塩化カリウム、クロロキン 好適な活性物質はレモキシプリド、ラクロプリド、ペ
ニシリン、セフアロスポリン、アラプロクレート、バス
ピロン、ジアゼパムおよび他のベンゾジアゼピンであ
る。特に好適な化合物はレモキシプリド、アセトアミノ
フエン、フエノキシメチルペニシリン、バカンピシリ
ン、ベンシルペニシリン、フルクロキサシリンおよびセ
フアロスポリン誘導体である。 前述した活性物質は中性または塩形態で使用される。 前述した活性物質の任意の塩、例えば、アセテート、
ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、バイカーボネー
ト、バイタートレート、ブロマイド、カルシウムエデテ
ート、カムシレート、カーボネート、クロライド、シト
レート、ジヒドロクロライド、エデテート、エジシレー
ト、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプ
テート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアル
サニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、
ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ
ート、アイオダイド、イセチオネート、ラクテート、ラ
クトビオネート、マレート、マレエート、マンデレー
ト、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレー
ト、メチルサルフエート、ムケート、ナプシレート、ナ
イトレート、パモエート（エムボネート）、パントテネ
ート、ホスフエート／ジホスフエート、ポリガラクトウ
ロネート、サリシレート、ステアレート、サバアセテー
ト、サクシネート、サルフエート、タンネート、タータ
レート、テオクレート、トリエチオダイドを使用するこ
とができる。 また、更に他の陽イオン性塩を使用することができ
る。適当な陽イオン性塩には、アルカリ金属例えばナト
リウムおよびカリウムおよびアンモニウム塩および製剤
上許容されることが当該技術分野において知られている
アミン、例えばグリシン、エチレンジアミン、コリン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、オクタデ
シルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、１−
アミノ−２−プロパノール−２−アミノ−２−（ヒドロ
キシメチル）プロパン−1,3−ジオールおよび１−（3,4
−ジヒドロキシフエニル）−２−イソプロピルアミノエ
タノールの塩が包含される。 被覆およびマトリツクス物質 マイクロカプセル化およびマトリツクス物質の形成は
当該技術分野において公知でありそして本発明の何れの
部分をも形成するものではない。任意の被覆物質も使用
することができるが被覆の種類は、味遮蔽のみを望むか
または放出機能の調節のみを望むかまたは両者の組み合
せを望むかによつて選定される。被覆の選定は何れの場
合においても当該技術に精通した者には明らかである。 使用される被覆およびマトリツクス物質は例えば 重合体 ポリビニル型の合成重合体および共重合体例えばポリ
塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン ポリエチレン型例えばポリエチレン、ポリスチレン アクリル酸またはアクリル酸エステル型例えばメタク
リル酸メチルの重合体またはアクリル酸単量体の共重合
体 セルロース例えばエチルセルロース、セルロースアセ
テートフタレート、セルロースアセテート、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、メチルセルロース、Na−カルボキシメチルセルロー
スの生物高分子物質または変性生物高分子物質 シエラツク ゼラチン 脂肪、油、高級脂肪酸および高級アルコール例えばモ
ノステアリン酸アルミニウム、セチルアルコール、水素
添加牛脂、水素添加ヒマシ油、12−ヒドロキシステアリ
ルアルコール、グリセリルモノ−またはジパルミテー
ト、グリセリルモノ−、ジ−またはトリステアレート、
ミリスチルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアル
コール ポリエチレングリコール ワツクス例えばみつろう、カルナウバろう、和ろう、
パラフイン、合成ワツクス、鯨ろう 糖および糖アルコール例えばマンニトール、ソルビト
ール、シユクローズ、キシリトール、グルコース、マル
トース 本発明のための有用なマイクロカプセルまたはマイク
ロマトリツクスは、パンコーテイング、小球化（prilli
ng）、押出しおよび球体化、流動床法、噴霧乾燥、噴霧
冷却コアセルベーシヨンおよび他の方法を包含するいく
つかの既知のマイクロカプセル化法または微小球体また
はマトリツクス製法の何れかによつて製造することがで
きる。 10〜1000ミクロンの範囲内の微小球体、マイクロカプ
セルまたはマトリツクスビーズが液状担体中に懸濁する
のに適している。好適には、50〜150μｍの範囲のもの
が用いられている。これはこの程度の大きさが特に小児
科の処方で重要な口中での感触を滑らかにするからであ
る。この範囲の大きさのものは、例えば噴霧冷却または
噴霧乾燥の手段によつて容易に得られ、そしてこれらの
方法は、また、同じ範囲の大きさの放出調節性を有する
マイクロカプセルにするのに適している。また、より大
きなビーズの場合にあるような投与後、歯の間で球体を
押しつぶすような危険性が低いという点でも、50〜150
μｍの範囲が好適である。 前述した重合体、脂肪およびワツクスのうち、何れの
組み合せも被包目的に使用することができる。即ち、異
なつた重合体を混合することができ、または重合体を脂
肪またはワツクスなどと混合することもできる。 薬剤の被包はマイクロカプセルの形態で行うことがで
きるけれども、被包は微小サイズに制限されることはな
い。 マイクロカプセル マイクロカプセルは被膜中に封入された固形または液
体の芯として定義される。被膜はまた壁または殻という
こともできる。種々の種類のマイクロカプセル構造例え
ば単核球状、多核球状、多核不規則、被包単核カプセ
ル、二重壁マイクロカプセルなどを各製造方法によつて
製造することができる。明確に被膜および芯領域が見ら
れない場合は、これらは微小粒子、微小球体、マイクロ
マトリツクスまたは微小ビーズ（例えば前述した多核マ
イクロカプセル）となる。通常、マイクロカプセルは１
〜2000μｍの間の粒子サイズを有している。本発明に好
適な大きさの範囲は50〜150μｍである。本発明におい
て言及されるマイクロカプセルは従つて、マイクロマト
リツクス、オーバーコートしたマイクロマトリツクスま
たはオーバーコートした均質な微小球体の芯として企図
することができる。 非−水性ベヒクル 非−水性ベヒクルは製剤上許容し得る油、例えば水素
添加ヤシ油例えば「ミグリオール」 および「ビスコレ
オ」 、ヤシ油、落花生油、胡麻油、玉蜀忝油のような
製剤上許容し得る非−水性液体である。 乳化剤 使用される乳化剤（過活性剤）は例えば胆汁酸塩また
はその誘導体 没食子酸プロピル ソルビトン脂肪酸エステル ポリオキシエチレンソルビトン脂肪酸エステル ポリオキシエチレンソルビトールエステル ポリオキシエチレン酸 ポリオキシエチレンアルコール 分類されないポリオキシエチレン付加物 モノ−およびジグリセリド ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル フシジン酸誘導体 硫酸ラウリルナトリウム 好適な実施態様 本発明の好適な具体例としては、レモキシプリドをカ
ルナウバろう中で被包しそして水素添加ヤシ油からなる
ベヒクルと混合する場合があげられる。 もう一つ好適な具体例としては、フエノキシメチルペ
ニシリン、バカンピシリン、ベンシルペニシリン、フル
クロキサシリンまたはアセタミノフエンをカルナウバろ
う中で被包しそして水素添加ヤシ油からなるベヒクルと
混合する場合があげられる。 更にもう一つの好適な具体例としては、活性物質をカ
ルナウバろうおよびみつろう中でまたはエチルセルロー
ズ、カルナウバろうとみつろうの混合液中で被包しそし
て水素添加ヤシ油からなるベヒクルと混合する場合があ
げられる。 更にまたもう一つの好適な具体例としては、活性物質
をカルナウバろう、みつろう、カルナウバろうとみつろ
うの混合物またはエチルセルローズ中で被包しそして水
素添加ヤシ油および適当な乳化剤例えば胆汁酸塩からな
るベヒクルと混合する場合があげられる。 製剤は好適には、固形粉末（例えばフレーバーおよび
糖）を液体成分に加え、均質な懸濁液が得られるまで混
合することにより製造される。最後に、マイクロカプセ
ルを加え、おだやかに混合する。次に、懸濁液をガラス
またはプラスチツクびんに加えることができる。場合に
より懸濁粒子の急速すぎる沈降を防止するのに、濃化剤
（例えばモノステアリン酸アルミニウム、ステアリン
酸、みつろうなど）が好適である。 例１ 10μｍより小さい粒子サイズを有するレモキシプリド
を100℃のカルナウバろう融解物中に懸濁する。このス
ラリーを50〜125μｍの直径を有する微小球体に噴霧冷
却する。 レモキシプリド微小球体は レモキシプリド塩酸塩一水化物 40％ カルナウバろう 60％ からなる。 経口懸濁液の組成は次のとおりである。 レモキシプリドマイクロカプセル 13.5g 重炭酸ナトリウム 0.84g カラメル風味料 0.50g シユクロース粉末 35.50g 水素添加ヤシ油 60.00g ビーカー中において、油を加えそしてはげしく攪拌し
ながらシユクロース粉末を小量づつ加える。重炭酸ナト
リウムおよびフレーバー成分を加えそして最後にレモキ
シプリドマイクロカプセルを加える。得られた生成物
は、外観のよさを有する自由に流動する懸濁液である。 この生成物の味を10人のパネラーによつて判定しそし
て同じ濃度のレモキシプリドを有する水溶液と比較す
る。生成物が何も混入しないレモキシプリド溶液と比較
して、風味という点から受容できるものであるかどうか
をパネラーに判定させる。 結果 本発明の生成物は味遮蔽の行われていない水性生成物
より優れている。従つて、本発明の生成物は非常に高度
な味遮蔽度を有している。これに対して何も混入してい
ない溶液は非常に苦い味を有しているというのがこのテ
ストにたずさわつた審査員のほとんどの評価であつた。 例２ レモキシプリドマイクロマトリツクス（レモキシプリ
ド40％および壁物質60％）を含有する本発明の懸濁液を
No.1の硬質ゼラチンカプセルに充填する。このカプセル
を２匹の雄のビーグル犬に投与しそして血漿を集める。
対照としてレモキシプリドの溶液を使用する。油懸濁液
（本発明の生成物）の投与量はレモキシプリド215μmol
であり、そして溶液は250μmolである。レモキシプリド
の血漿濃度を高圧液体クロマトグラフイー法によつて分
析する。得られた最高血漿濃度（Cmax）および生物学的
利用能（AUC）の程度を表に示す。Cmaxは薬物の最高濃
度を反映する。急速に吸収される薬物はそれが徐々に吸
収される場合よりもより高いCmax値に達する。血漿濃度
対時間曲線（AUC）下の領域は実験期間中に吸収される
薬物の量を反映する。 結果 本発明の生成物がレモキシプリドを混入していない溶
液と生物学的に均等であることを容易に理解することが
できる。事実、投与量について補正を行なつた場合、本
発明の生成物はそれぞれ２匹の犬において９および４％
の良好な生物学的利用能を有している。このように、味
遮蔽の努力は薬物の生物薬剤学的性質に対してマイナス
の効果を与えるものではない。 例３ 放出調節性を有するマイクロカプセルを噴霧冷却によ
つて製造する。粒子はレモキシプリド塩酸塩一水化物16
％およびカルナウバろう／みつろう84％からなる。53〜
106μｍのサイズを有する粒子を集め更に実験に使用す
る。 37℃の水中におけるマイクロカプセルからのレモキシ
プリドの放出割合は以下に示す通りである。 放出調節性を有するマイクロカプセルを油性製剤に加
える。 組成 放出調節性を有する前記レモキシプリドのマイクロカプ
セル 8.3g カラメルフレーバー 0.5g ペパーミント油 0.5g シユクロース粉末 41.0g 水素添加ヤシ油 60.0g カラメルフレーバー、ペパーミント油およびシユクロ
ース粉末を油に加えそしてはげしく攪拌する。次に放出
調節性を有するマイクロカプセルを加えそしておだやか
に混合する。得られた生成物は放出調節性を有し、また
それは味遮蔽されている。 例４ 噴霧乾燥および噴霧冷却によつて二重壁の放出調節性
をもつマイクロカプセルを製造する。マイクロカプセル
の芯はレモキシプリド塩酸塩一水化物およびエチルセル
ローズからなる。次に、芯をカルナウバろうおよびみつ
ろうでそれぞれオーバーコートする。50〜150μｍのサ
イズ粒子を集めそして更に実験に使用する。レモキシプ
リド塩酸塩一水化物の最終含量は16％であることが判つ
た。 37℃の水中におけるマイクロカプセルからのレモキシ
プリドの放出割合は以下に示す通りである。 放出調節性を有するマイクロカプセルをを油性製剤に
加える。 組成 二重壁のレモキシプリドの放出調節性を有するマイクロ
カプセル 15.6g カラメルフレーバー 0.5g ペパーミント油 0.5g シユクロース粉末 35.4g 水素添加ヤシ油 60.0g カラメルフレーバー、ペパーミント油およびシユクロ
ース粉末を油に加えそしてはげしく攪拌する。次に放出
調節性をもつマイクロカプセルを加えそしておだやかに
混合する。得られた生成物は放出調節性を有しそしてそ
れはまた味遮蔽されている。 例５ フエノキシメチルペニシリン−Ｋマイクロカプセル
は、 フエノキシメチルペニシリン−Ｋ 40％ カルナルバろう 60％ からなる。10μｍより小さな粒子を有するペニシリン粉
末を105℃のカルナウバろう融解液中に懸濁させる。こ
のスラリーを直径50〜125μｍの微小球体に噴霧冷却す
る。 経口用懸濁液の組成 フエノキシメチルペニシリン−Ｋマイクロカプセル11.6
g レモンフレーバー 0.42g イチゴフレーバー 0.70g マルトール 0.28g シユクロース粉末 30.4g 水素添加ヤシ油 56.5g この生成物の味を７人のパネリストによつて判定しそ
して同じ使用強度を有する市販のフエノキシメチルペニ
シリン−Ｋ懸濁液（カベペニン50mg/ml）と比較する。
下記の表は得られた味評価得点を要約したものである。
表において０は非常に悪い味を示しそして100は良好な
味を示す 審査員番号 本願懸濁液 市販懸濁液 １ 91 80 ２ 92 54 ３ 93 79 ４ 78 31 ５ 91 74 ６ 91 47 ７ 77 82 × 87.6 63.9 データはフエノキシメチルペニシリン−Ｋの新規な懸
濁液に対するパネラーの非常に高い受容度を示す。つま
り、味に対する評価は市販懸濁液に対してはばらつきが
あり、そして新規な懸濁液に対しては均一であつてそし
てこれは新規な懸濁液が一般に非常に良好な味を有して
いることを示す。 例６ 10μｍより小さい粒子サイズを有するバカンピシリン
塩酸塩物質を100℃のカルナウバろう融解物に懸濁す
る。このスラリーを50〜125μｍの間の直径を有するマ
イクロカプセルに噴霧冷却する。 バカンピシリン塩酸塩マイクロカプセルは バカンピシリン塩酸塩 25％ カルナウバろう 75％ からなる。 経口用懸濁液の組成 バカンピシリンマイクロカプセル 14.14g イチゴフレーバー 1.30g レモンフレーバー 0.69g マルトール 0.29g シユクロース粉末 25.08g 水素添加ヤシ油 58.51g 例７ 10μｍより小さい粒子サイズを有するバカンピシリン
塩酸塩物質を、100℃のカルナウバろう融解物中に懸濁
する。このスラリーを50〜125μｍの間の直径を有する
マイクロカプセルに噴霧冷却する。 バカンピシリン塩酸塩微小カプセルは バカンピシリン塩酸塩 40％ カルナウバろう 60％ からなる。 経口用懸濁液の組成 バカンピシリン微小カプセル 8.81g イチゴフレーバー 1.30g レモンフレーバー 0.69g シユクロース粉末 20.00g 水素添加ヤシ油 58.51g 例８ 10μｍより小さい粒子サイズを有するフエノキシメチ
ルペニシリン−Ｋ物質を、100℃のカルナウバろう融解
物中に懸濁する。このスラリーを50〜125μｍの間の直
径を有するマイクロカプセルに噴霧冷却する。 フエノキシメチルペニシリン−Ｋマイクロカプセルは フエノキシメチルペニシリン−Ｋ 40％ カルナウバろう 60％ からなる。 経口用懸濁液の組成 フエノキシメチルペニシリンマイクロカプセル 15.63g イチゴフレーバー 0.35g レモンフレーバー 0.15g シユクロース粉末 61.91g 水素添加ヤシ油 70.00g この生成物の安定性を25℃および37℃で４ケ月の貯蔵
中調査する。次の表は分解生成物の試験量（懸濁液1g当
りのペニシロ酸のｇ）を示す。 貯蔵期間 25℃ 37℃ ０ 0.20mg/g 0.20mg/g ４ケ月 0.45mg/g 0.60mg/g 表中の結果は本発明のフエノキシメチルペニシリン−
Ｋ製剤が非常に安定であることを示す。また37℃の貯蔵
条件では４ケ月後にはペニシロ酸0.4mg/gのわずかな増
加が得られるだけである。これは懸濁液中のフエノキシ
メチルペニシリン−Ｋ濃度に関して約１％に相当するに
すぎない。 例９ 10μｍより小さい粒子サイズを有するベンシルペニシ
リン−Ｋ物質を、100℃のカルナウバろう融解物中に懸
濁する。このスラリーを50〜125μｍの間の直径を有す
るマイクロカプセルに噴霧冷却する。 ベンシルペニシリン−Ｋマイクロカプセルは ベンシルペニシリン−Ｋ 40％ カルナウバろう 60％ からなる。 経口用懸濁液の組成 ベンシルペニシリン−Ｋマイクロカプセル 11.6g レモンフレーバー 2.2g イチゴフレーバー 2.8g シユクロース粉末 41.1g 水素添加ヤシ油 54.7g 例10 10μｍより小さな粒子サイズを有するフルクロキサシ
リン−Na物質を、100℃のカルナウバろう融解物中に懸
濁する。このスラリーを50〜125μｍの間の直径を有す
るマイクロカプセルに噴霧冷却する。 フルクロキサシリン−Naマイクロカプセルは フルクロキサシリン−Na 36％ カルナウバろう 64％ からなる。 経口用懸濁液の組成 フルクロキサシリン−Naマイクロカプセル 6.41g イチゴフレーバー 1.32g レモンフレーバー 0.70g マルトール 0.26g シユクロース粉末 31.95g 水素添加ヤシ油 59.34g 例11 ポリイソブチレン1.0gを攪拌下でシクロヘキサン200m
lに溶解しそして80℃まで加熱する。ポリイソブチレン
が溶解した後、エチルセルロース1.0gを溶解する。シク
ロヘキサン溶液にレモキシプリド塩酸塩一水化物粉末2.
0gを懸濁する。攪拌し、そして調節しながら冷却し、得
られた被覆した粒子を集めそして去する。被覆した粒
子またはマイクロカプセルを冷シクロヘキサンで洗浄し
次に空気乾燥する。 組成 前述したマイクロカプセル 2.0g バタースコツチフレーバー 0.1g 重炭酸ナトリウム 0.1g シユクロース粉末 3.0g 落花生油 8.0g マイクロカプセル、フレーバー、重炭酸ナトリウムお
よびシユクロースを落花生油に加えそしておだやかに混
合する。得られた経口用懸濁液はレモキシプリドのもつ
苦味を全く有しない。
液中で不安定であるかまたはこれら両方である医薬上活
性な物質の微小球体またはマイクロカプセルを含有する
経口投与用液状製剤に関するものである。 本発明は、また、非−水性液状担体を使用して溶液ま
たは懸濁液の形態で投与される医薬上活性な物質の不快
な味を遮蔽する方法および溶液または懸濁液の形態で投
与される医薬上活性な物質の安定性を増大する方法に関
するものである。 多くの医薬上活性な物質は非常に不快な味を有してお
り、それ故に溶液または懸濁液の形態で経口投与するの
に適していない。溶液または懸濁液による投与は非常に
適した投与方法であり、そしてある場合には（例えば患
者が錠剤またはカプセルを受容することができない場
合）利用できる唯一の経口投与方法であるために、前述
の問題は重大である。従つて、子供および年配の人に投
与するに際しては、経口用の懸濁液または溶液が有利で
ある。前者の場合においては、味は患者に容易に受容さ
れるため非常に重要である。 経口投与用の液状使用形態において、物質をマイクロ
カプセル化して、医薬上活性な物質の不快な味を遮蔽す
る問題は、種々な方法で解決しようとされている。 欧州特許第69097号においては、そのまま使用される
水性懸濁液を製造する前の塩基性物質とマイクロカプセ
ル化された活性物質との組み合せが記載されている。 欧州特許第101418号においては、そのまま使用される
水性懸濁液を製造する前の高含量の糖とマイクロカプセ
ル化された活性物質との組み合せが記載されている。 本発明の目的はマイクロカプセル化成分および被包さ
れた薬剤が実際に不溶性である非−水性液状担体を組み
合わせることによつて物質の不快な味を遮蔽した経口投
与用医薬上活性な物質のそのまま使用できる溶液または
懸濁液を提供するものである。 多くの医薬上活性な物質は水性または親水性溶媒に溶
解すると分解する。このメカニズムを遅らせるために活
性化合物を使用する前に水で再構成する製剤が処方され
ている。多くの場合において、懸濁液または溶液は冷た
い場所に貯蔵することが必要である。それ故に製造業者
から活性化合物が既に液状ベヒクル中に懸濁されている
安定な処方物が得られるように大きく改善することが必
要である。しかしながら、物理化学的理由のためにその
まま使用される懸濁液を製造することができない場合は
固態安定性を高めるために撥水性マイクロマトリツクス
または微小球体中で活性化合物をマイクロカプセル化ま
たは埋込む方法を用いることができる。その結果、また
微小球体またはマイクロカプセルを、在来の再構成のた
めの顆粒化よりも安定な系を与える再構成のための顆粒
化によつて混合することができる。 それ故に、本発明の他の目的は水性または親水性溶液
または懸濁液中で不安定である医薬上活性な物質の安定
性を増大させるものである。 更に、本発明の他の目的は本発明による製剤に調節性
を与え、さらにその味を良好にしそして安定性を高めよ
うとするものである。 マイクロカプセル化された医薬上活性な物質を使用し
て液状経口処方物の不快な味を遮蔽する問題に対処する
場合、従来常に水性懸濁液が用いられてきた。 マイクロマトリツクス中にマイクロカプセル化または
埋込まなければならない活性化合物を、被包薬剤が全く
溶解しないかまたは極めて低い溶解度しか示さない製剤
上許容し得る非−水性液体からなるベヒクルと混合する
場合は、溶液または懸濁液の形態で経口的に投与する医
薬上活性な化合物の不快な味を遮蔽することができるこ
とが見出された。従つて、それはマイクロカプセル化さ
れた薬物と本発明に特有の非−水性液状担体を適用する
こととの組み合せによるものである。 本発明は不快な味を有する活性化合物のための改善さ
れた液状供給系を提供するものである。それはまた、液
状媒質中における活性化合物の分解を防止するので、在
来の懸濁液または溶液に比べて有利である。この現象を
支持する機構は第一には活性化合物が溶解しないかまた
は非常に低い程度に溶解する液状担体を適用することで
あり第二には活性化合物がマイクロマトリツクス系にマ
イクロカプセル化または埋込まれているという事実であ
る。活性化合物はマイクロマトリツクス構造中に埋込ま
れるかまたはマイクロカプセル化されているので、非−
水性液体の稀釈または洗浄によつて、口中で不快な味を
感じる可能性は、水性媒質中のマトリツクスまたはマイ
クロカプセルからの活性化合物の放出が遅れるために少
なくなる。これらの二つのフアクターの組み合せは前述
した性質を得るのに十分根拠となるものである。しかし
ながら、前述したように、マイクロマトリツクスまたは
マイクロカプセルの適用はまた、再構成前の固態安定性
の点から水性再構成用の顆粒にとつて有利である。 水性ベヒクルを非−水性ベヒクルで置き換えることに
より、さらに活性化合物をマトリツクス球体にマイクロ
カプセル化または埋込むことによつて、次に利点が得ら
れる。 活性物質をそのまま使用できる液状処方物として製造
することができる。 この種類の処方物は通常、使用前に水と混合される乾
燥粉末として供給される。このような生成物は品質保持
性の点で幾分劣る。更に、この管理を薬局が行う場合、
高い費用を必要とする。さらに患者自身が水を加える場
合、誤つた処理をする危険性をも無視することができな
い。製造の見地から、乾燥粉末の代りに液状生成物を用
いることによつて製造環境に関連した問題を避ける方が
有利である。 非−水性ベヒクル中のマイクロカプセル化された活性
物質の製剤は不快な味を遮蔽するばかりでなく、安定性
をも強化する。この性質は、液状ベヒクル中で通常不安
定である化合物例えばペニシリンに関して特に価値があ
る。 更に、本発明による製剤は、その製剤に対して放出調
節性を与える。 不快な味を有するかまたは溶液中で不安定である医薬
上活性な物質はすべて本発明における使用に適してい
る。このような活性物質の例は次の通りである。 化学療法薬 バカンピシリン、アンピシリン、フルクロキサシリ
ン、テトラサイクリン、ジクロキサシリン、クロラムフ
エニコール、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、リン
コマイシン、リフアンピシン、スルフアジアジン、スル
フアメトキシピリダジン、グリセオフルビン、ニトロフ
ラントイン、ペニシリンＶ、ペニシリンＧ、セフアロス
ポリン誘導体 アドレナリン作動性およびベーターレセプター刺激薬 エフエドリン、ターブタリン、テオフイリン、エンプ
ロフイリン 去痰薬およびせき抑制薬 エチルモルフイン、デキストロメトルフアン、ノスカ
ピン、ブロモヘキシン 心グルコシドおよび抗不整脈薬 ジギトキシン、ジゴキシン、ジスピラミド、プロカイ
ニド、トカイニド、アルプレノロール、アテノロール、
メトプロロール、ピンドロール、プロパノール 血圧抑制剤 ベタニジン、クロニジン、グアネチジン、メチルドー
パ、レゼルピン、トリメタフアン、ヒドロラジン、ベン
ドロフルメチアジド、フロセミド、クロロチアジド 抗ヒスタミン ブロムフエニラミン、クロルサイクリジン、クロルフ
エニラミン、ジフエンヒドラミン、プロメタジン 経口抗糖尿病薬 カルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、トル
ブタミド 鎮静剤、催眠薬、抗うつ病薬、抗精神病薬 メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼパ
ム、バスピロン、フルニトラゼパム、ニトラゼパム、オ
キサゼパム、クロロメチアゾール、クロルプロマジン、
フルフエナジン、ペルフエナゼイン、プロクロロペラジ
ン、ハロペリドール、リチウム、アラプロクレート、ジ
メルジン、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリ
プチリン、レモキシプリド、ラクロピリド 抗てんかん薬 フエニトイン、エトトイン、エトサクシイミド、カル
バマゼピン 鎮痛薬、麻酔薬 コデイン、モルフイン、ペンタゾシン、ペチジン、デ
キストロプロポキシフエン、メタドン、アセチルサリチ
ル酸、ジフルニサル、フエナゾン、フエニルブタゾン、
アセトアミノフエン、インドメタジン、ナプロキセン、
ピロキシカム、リドカイン、エチドカイン その他 シメチジン、キニジン、ジクマリン、ワルフアリン、
塩化カリウム、クロロキン 好適な活性物質はレモキシプリド、ラクロプリド、ペ
ニシリン、セフアロスポリン、アラプロクレート、バス
ピロン、ジアゼパムおよび他のベンゾジアゼピンであ
る。特に好適な化合物はレモキシプリド、アセトアミノ
フエン、フエノキシメチルペニシリン、バカンピシリ
ン、ベンシルペニシリン、フルクロキサシリンおよびセ
フアロスポリン誘導体である。 前述した活性物質は中性または塩形態で使用される。 前述した活性物質の任意の塩、例えば、アセテート、
ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、バイカーボネー
ト、バイタートレート、ブロマイド、カルシウムエデテ
ート、カムシレート、カーボネート、クロライド、シト
レート、ジヒドロクロライド、エデテート、エジシレー
ト、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプ
テート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアル
サニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、
ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ
ート、アイオダイド、イセチオネート、ラクテート、ラ
クトビオネート、マレート、マレエート、マンデレー
ト、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレー
ト、メチルサルフエート、ムケート、ナプシレート、ナ
イトレート、パモエート（エムボネート）、パントテネ
ート、ホスフエート／ジホスフエート、ポリガラクトウ
ロネート、サリシレート、ステアレート、サバアセテー
ト、サクシネート、サルフエート、タンネート、タータ
レート、テオクレート、トリエチオダイドを使用するこ
とができる。 また、更に他の陽イオン性塩を使用することができ
る。適当な陽イオン性塩には、アルカリ金属例えばナト
リウムおよびカリウムおよびアンモニウム塩および製剤
上許容されることが当該技術分野において知られている
アミン、例えばグリシン、エチレンジアミン、コリン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、オクタデ
シルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、１−
アミノ−２−プロパノール−２−アミノ−２−（ヒドロ
キシメチル）プロパン−1,3−ジオールおよび１−（3,4
−ジヒドロキシフエニル）−２−イソプロピルアミノエ
タノールの塩が包含される。 被覆およびマトリツクス物質 マイクロカプセル化およびマトリツクス物質の形成は
当該技術分野において公知でありそして本発明の何れの
部分をも形成するものではない。任意の被覆物質も使用
することができるが被覆の種類は、味遮蔽のみを望むか
または放出機能の調節のみを望むかまたは両者の組み合
せを望むかによつて選定される。被覆の選定は何れの場
合においても当該技術に精通した者には明らかである。 使用される被覆およびマトリツクス物質は例えば 重合体 ポリビニル型の合成重合体および共重合体例えばポリ
塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン ポリエチレン型例えばポリエチレン、ポリスチレン アクリル酸またはアクリル酸エステル型例えばメタク
リル酸メチルの重合体またはアクリル酸単量体の共重合
体 セルロース例えばエチルセルロース、セルロースアセ
テートフタレート、セルロースアセテート、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、メチルセルロース、Na−カルボキシメチルセルロー
スの生物高分子物質または変性生物高分子物質 シエラツク ゼラチン 脂肪、油、高級脂肪酸および高級アルコール例えばモ
ノステアリン酸アルミニウム、セチルアルコール、水素
添加牛脂、水素添加ヒマシ油、12−ヒドロキシステアリ
ルアルコール、グリセリルモノ−またはジパルミテー
ト、グリセリルモノ−、ジ−またはトリステアレート、
ミリスチルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアル
コール ポリエチレングリコール ワツクス例えばみつろう、カルナウバろう、和ろう、
パラフイン、合成ワツクス、鯨ろう 糖および糖アルコール例えばマンニトール、ソルビト
ール、シユクローズ、キシリトール、グルコース、マル
トース 本発明のための有用なマイクロカプセルまたはマイク
ロマトリツクスは、パンコーテイング、小球化（prilli
ng）、押出しおよび球体化、流動床法、噴霧乾燥、噴霧
冷却コアセルベーシヨンおよび他の方法を包含するいく
つかの既知のマイクロカプセル化法または微小球体また
はマトリツクス製法の何れかによつて製造することがで
きる。 10〜1000ミクロンの範囲内の微小球体、マイクロカプ
セルまたはマトリツクスビーズが液状担体中に懸濁する
のに適している。好適には、50〜150μｍの範囲のもの
が用いられている。これはこの程度の大きさが特に小児
科の処方で重要な口中での感触を滑らかにするからであ
る。この範囲の大きさのものは、例えば噴霧冷却または
噴霧乾燥の手段によつて容易に得られ、そしてこれらの
方法は、また、同じ範囲の大きさの放出調節性を有する
マイクロカプセルにするのに適している。また、より大
きなビーズの場合にあるような投与後、歯の間で球体を
押しつぶすような危険性が低いという点でも、50〜150
μｍの範囲が好適である。 前述した重合体、脂肪およびワツクスのうち、何れの
組み合せも被包目的に使用することができる。即ち、異
なつた重合体を混合することができ、または重合体を脂
肪またはワツクスなどと混合することもできる。 薬剤の被包はマイクロカプセルの形態で行うことがで
きるけれども、被包は微小サイズに制限されることはな
い。 マイクロカプセル マイクロカプセルは被膜中に封入された固形または液
体の芯として定義される。被膜はまた壁または殻という
こともできる。種々の種類のマイクロカプセル構造例え
ば単核球状、多核球状、多核不規則、被包単核カプセ
ル、二重壁マイクロカプセルなどを各製造方法によつて
製造することができる。明確に被膜および芯領域が見ら
れない場合は、これらは微小粒子、微小球体、マイクロ
マトリツクスまたは微小ビーズ（例えば前述した多核マ
イクロカプセル）となる。通常、マイクロカプセルは１
〜2000μｍの間の粒子サイズを有している。本発明に好
適な大きさの範囲は50〜150μｍである。本発明におい
て言及されるマイクロカプセルは従つて、マイクロマト
リツクス、オーバーコートしたマイクロマトリツクスま
たはオーバーコートした均質な微小球体の芯として企図
することができる。 非−水性ベヒクル 非−水性ベヒクルは製剤上許容し得る油、例えば水素
添加ヤシ油例えば「ミグリオール」 および「ビスコレ
オ」 、ヤシ油、落花生油、胡麻油、玉蜀忝油のような
製剤上許容し得る非−水性液体である。 乳化剤 使用される乳化剤（過活性剤）は例えば胆汁酸塩また
はその誘導体 没食子酸プロピル ソルビトン脂肪酸エステル ポリオキシエチレンソルビトン脂肪酸エステル ポリオキシエチレンソルビトールエステル ポリオキシエチレン酸 ポリオキシエチレンアルコール 分類されないポリオキシエチレン付加物 モノ−およびジグリセリド ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル フシジン酸誘導体 硫酸ラウリルナトリウム 好適な実施態様 本発明の好適な具体例としては、レモキシプリドをカ
ルナウバろう中で被包しそして水素添加ヤシ油からなる
ベヒクルと混合する場合があげられる。 もう一つ好適な具体例としては、フエノキシメチルペ
ニシリン、バカンピシリン、ベンシルペニシリン、フル
クロキサシリンまたはアセタミノフエンをカルナウバろ
う中で被包しそして水素添加ヤシ油からなるベヒクルと
混合する場合があげられる。 更にもう一つの好適な具体例としては、活性物質をカ
ルナウバろうおよびみつろう中でまたはエチルセルロー
ズ、カルナウバろうとみつろうの混合液中で被包しそし
て水素添加ヤシ油からなるベヒクルと混合する場合があ
げられる。 更にまたもう一つの好適な具体例としては、活性物質
をカルナウバろう、みつろう、カルナウバろうとみつろ
うの混合物またはエチルセルローズ中で被包しそして水
素添加ヤシ油および適当な乳化剤例えば胆汁酸塩からな
るベヒクルと混合する場合があげられる。 製剤は好適には、固形粉末（例えばフレーバーおよび
糖）を液体成分に加え、均質な懸濁液が得られるまで混
合することにより製造される。最後に、マイクロカプセ
ルを加え、おだやかに混合する。次に、懸濁液をガラス
またはプラスチツクびんに加えることができる。場合に
より懸濁粒子の急速すぎる沈降を防止するのに、濃化剤
（例えばモノステアリン酸アルミニウム、ステアリン
酸、みつろうなど）が好適である。 例１ 10μｍより小さい粒子サイズを有するレモキシプリド
を100℃のカルナウバろう融解物中に懸濁する。このス
ラリーを50〜125μｍの直径を有する微小球体に噴霧冷
却する。 レモキシプリド微小球体は レモキシプリド塩酸塩一水化物 40％ カルナウバろう 60％ からなる。 経口懸濁液の組成は次のとおりである。 レモキシプリドマイクロカプセル 13.5g 重炭酸ナトリウム 0.84g カラメル風味料 0.50g シユクロース粉末 35.50g 水素添加ヤシ油 60.00g ビーカー中において、油を加えそしてはげしく攪拌し
ながらシユクロース粉末を小量づつ加える。重炭酸ナト
リウムおよびフレーバー成分を加えそして最後にレモキ
シプリドマイクロカプセルを加える。得られた生成物
は、外観のよさを有する自由に流動する懸濁液である。 この生成物の味を10人のパネラーによつて判定しそし
て同じ濃度のレモキシプリドを有する水溶液と比較す
る。生成物が何も混入しないレモキシプリド溶液と比較
して、風味という点から受容できるものであるかどうか
をパネラーに判定させる。 結果 本発明の生成物は味遮蔽の行われていない水性生成物
より優れている。従つて、本発明の生成物は非常に高度
な味遮蔽度を有している。これに対して何も混入してい
ない溶液は非常に苦い味を有しているというのがこのテ
ストにたずさわつた審査員のほとんどの評価であつた。 例２ レモキシプリドマイクロマトリツクス（レモキシプリ
ド40％および壁物質60％）を含有する本発明の懸濁液を
No.1の硬質ゼラチンカプセルに充填する。このカプセル
を２匹の雄のビーグル犬に投与しそして血漿を集める。
対照としてレモキシプリドの溶液を使用する。油懸濁液
（本発明の生成物）の投与量はレモキシプリド215μmol
であり、そして溶液は250μmolである。レモキシプリド
の血漿濃度を高圧液体クロマトグラフイー法によつて分
析する。得られた最高血漿濃度（Cmax）および生物学的
利用能（AUC）の程度を表に示す。Cmaxは薬物の最高濃
度を反映する。急速に吸収される薬物はそれが徐々に吸
収される場合よりもより高いCmax値に達する。血漿濃度
対時間曲線（AUC）下の領域は実験期間中に吸収される
薬物の量を反映する。 結果 本発明の生成物がレモキシプリドを混入していない溶
液と生物学的に均等であることを容易に理解することが
できる。事実、投与量について補正を行なつた場合、本
発明の生成物はそれぞれ２匹の犬において９および４％
の良好な生物学的利用能を有している。このように、味
遮蔽の努力は薬物の生物薬剤学的性質に対してマイナス
の効果を与えるものではない。 例３ 放出調節性を有するマイクロカプセルを噴霧冷却によ
つて製造する。粒子はレモキシプリド塩酸塩一水化物16
％およびカルナウバろう／みつろう84％からなる。53〜
106μｍのサイズを有する粒子を集め更に実験に使用す
る。 37℃の水中におけるマイクロカプセルからのレモキシ
プリドの放出割合は以下に示す通りである。 放出調節性を有するマイクロカプセルを油性製剤に加
える。 組成 放出調節性を有する前記レモキシプリドのマイクロカプ
セル 8.3g カラメルフレーバー 0.5g ペパーミント油 0.5g シユクロース粉末 41.0g 水素添加ヤシ油 60.0g カラメルフレーバー、ペパーミント油およびシユクロ
ース粉末を油に加えそしてはげしく攪拌する。次に放出
調節性を有するマイクロカプセルを加えそしておだやか
に混合する。得られた生成物は放出調節性を有し、また
それは味遮蔽されている。 例４ 噴霧乾燥および噴霧冷却によつて二重壁の放出調節性
をもつマイクロカプセルを製造する。マイクロカプセル
の芯はレモキシプリド塩酸塩一水化物およびエチルセル
ローズからなる。次に、芯をカルナウバろうおよびみつ
ろうでそれぞれオーバーコートする。50〜150μｍのサ
イズ粒子を集めそして更に実験に使用する。レモキシプ
リド塩酸塩一水化物の最終含量は16％であることが判つ
た。 37℃の水中におけるマイクロカプセルからのレモキシ
プリドの放出割合は以下に示す通りである。 放出調節性を有するマイクロカプセルをを油性製剤に
加える。 組成 二重壁のレモキシプリドの放出調節性を有するマイクロ
カプセル 15.6g カラメルフレーバー 0.5g ペパーミント油 0.5g シユクロース粉末 35.4g 水素添加ヤシ油 60.0g カラメルフレーバー、ペパーミント油およびシユクロ
ース粉末を油に加えそしてはげしく攪拌する。次に放出
調節性をもつマイクロカプセルを加えそしておだやかに
混合する。得られた生成物は放出調節性を有しそしてそ
れはまた味遮蔽されている。 例５ フエノキシメチルペニシリン−Ｋマイクロカプセル
は、 フエノキシメチルペニシリン−Ｋ 40％ カルナルバろう 60％ からなる。10μｍより小さな粒子を有するペニシリン粉
末を105℃のカルナウバろう融解液中に懸濁させる。こ
のスラリーを直径50〜125μｍの微小球体に噴霧冷却す
る。 経口用懸濁液の組成 フエノキシメチルペニシリン−Ｋマイクロカプセル11.6
g レモンフレーバー 0.42g イチゴフレーバー 0.70g マルトール 0.28g シユクロース粉末 30.4g 水素添加ヤシ油 56.5g この生成物の味を７人のパネリストによつて判定しそ
して同じ使用強度を有する市販のフエノキシメチルペニ
シリン−Ｋ懸濁液（カベペニン50mg/ml）と比較する。
下記の表は得られた味評価得点を要約したものである。
表において０は非常に悪い味を示しそして100は良好な
味を示す 審査員番号 本願懸濁液 市販懸濁液 １ 91 80 ２ 92 54 ３ 93 79 ４ 78 31 ５ 91 74 ６ 91 47 ７ 77 82 × 87.6 63.9 データはフエノキシメチルペニシリン−Ｋの新規な懸
濁液に対するパネラーの非常に高い受容度を示す。つま
り、味に対する評価は市販懸濁液に対してはばらつきが
あり、そして新規な懸濁液に対しては均一であつてそし
てこれは新規な懸濁液が一般に非常に良好な味を有して
いることを示す。 例６ 10μｍより小さい粒子サイズを有するバカンピシリン
塩酸塩物質を100℃のカルナウバろう融解物に懸濁す
る。このスラリーを50〜125μｍの間の直径を有するマ
イクロカプセルに噴霧冷却する。 バカンピシリン塩酸塩マイクロカプセルは バカンピシリン塩酸塩 25％ カルナウバろう 75％ からなる。 経口用懸濁液の組成 バカンピシリンマイクロカプセル 14.14g イチゴフレーバー 1.30g レモンフレーバー 0.69g マルトール 0.29g シユクロース粉末 25.08g 水素添加ヤシ油 58.51g 例７ 10μｍより小さい粒子サイズを有するバカンピシリン
塩酸塩物質を、100℃のカルナウバろう融解物中に懸濁
する。このスラリーを50〜125μｍの間の直径を有する
マイクロカプセルに噴霧冷却する。 バカンピシリン塩酸塩微小カプセルは バカンピシリン塩酸塩 40％ カルナウバろう 60％ からなる。 経口用懸濁液の組成 バカンピシリン微小カプセル 8.81g イチゴフレーバー 1.30g レモンフレーバー 0.69g シユクロース粉末 20.00g 水素添加ヤシ油 58.51g 例８ 10μｍより小さい粒子サイズを有するフエノキシメチ
ルペニシリン−Ｋ物質を、100℃のカルナウバろう融解
物中に懸濁する。このスラリーを50〜125μｍの間の直
径を有するマイクロカプセルに噴霧冷却する。 フエノキシメチルペニシリン−Ｋマイクロカプセルは フエノキシメチルペニシリン−Ｋ 40％ カルナウバろう 60％ からなる。 経口用懸濁液の組成 フエノキシメチルペニシリンマイクロカプセル 15.63g イチゴフレーバー 0.35g レモンフレーバー 0.15g シユクロース粉末 61.91g 水素添加ヤシ油 70.00g この生成物の安定性を25℃および37℃で４ケ月の貯蔵
中調査する。次の表は分解生成物の試験量（懸濁液1g当
りのペニシロ酸のｇ）を示す。 貯蔵期間 25℃ 37℃ ０ 0.20mg/g 0.20mg/g ４ケ月 0.45mg/g 0.60mg/g 表中の結果は本発明のフエノキシメチルペニシリン−
Ｋ製剤が非常に安定であることを示す。また37℃の貯蔵
条件では４ケ月後にはペニシロ酸0.4mg/gのわずかな増
加が得られるだけである。これは懸濁液中のフエノキシ
メチルペニシリン−Ｋ濃度に関して約１％に相当するに
すぎない。 例９ 10μｍより小さい粒子サイズを有するベンシルペニシ
リン−Ｋ物質を、100℃のカルナウバろう融解物中に懸
濁する。このスラリーを50〜125μｍの間の直径を有す
るマイクロカプセルに噴霧冷却する。 ベンシルペニシリン−Ｋマイクロカプセルは ベンシルペニシリン−Ｋ 40％ カルナウバろう 60％ からなる。 経口用懸濁液の組成 ベンシルペニシリン−Ｋマイクロカプセル 11.6g レモンフレーバー 2.2g イチゴフレーバー 2.8g シユクロース粉末 41.1g 水素添加ヤシ油 54.7g 例10 10μｍより小さな粒子サイズを有するフルクロキサシ
リン−Na物質を、100℃のカルナウバろう融解物中に懸
濁する。このスラリーを50〜125μｍの間の直径を有す
るマイクロカプセルに噴霧冷却する。 フルクロキサシリン−Naマイクロカプセルは フルクロキサシリン−Na 36％ カルナウバろう 64％ からなる。 経口用懸濁液の組成 フルクロキサシリン−Naマイクロカプセル 6.41g イチゴフレーバー 1.32g レモンフレーバー 0.70g マルトール 0.26g シユクロース粉末 31.95g 水素添加ヤシ油 59.34g 例11 ポリイソブチレン1.0gを攪拌下でシクロヘキサン200m
lに溶解しそして80℃まで加熱する。ポリイソブチレン
が溶解した後、エチルセルロース1.0gを溶解する。シク
ロヘキサン溶液にレモキシプリド塩酸塩一水化物粉末2.
0gを懸濁する。攪拌し、そして調節しながら冷却し、得
られた被覆した粒子を集めそして去する。被覆した粒
子またはマイクロカプセルを冷シクロヘキサンで洗浄し
次に空気乾燥する。 組成 前述したマイクロカプセル 2.0g バタースコツチフレーバー 0.1g 重炭酸ナトリウム 0.1g シユクロース粉末 3.0g 落花生油 8.0g マイクロカプセル、フレーバー、重炭酸ナトリウムお
よびシユクロースを落花生油に加えそしておだやかに混
合する。得られた経口用懸濁液はレモキシプリドのもつ
苦味を全く有しない。
フロントページの続き
(72)発明者 ロルフ・イーヴアル・シエークヴイスト
スウエーデン国エス‐151 52ゼデルテ
イエ．テヨルンローサヴエイエン18
(56)参考文献 特開 昭49−133513（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−36217（ＪＰ，Ａ)
特開 昭49−55816（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−17821（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名)
A61K 47/44
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．被包された医薬上活性な物質と製薬上許容し得る非
−水性液体とからなる経口投与用医薬製剤であって、該
活性物質は、エチルセルロース、カルナウバろうおよび
カルナウバろうとみつろうとの混合物からなる群から選
択されたコーティング剤で被包され、該コーティング剤
はハロゲン化された溶媒を含まない溶媒系中で噴霧乾燥
および噴霧冷却により適用されるものであることを特徴
とする、前記経口投与用医薬製剤。 ２．被包された医薬上活性な物質と製薬上許容し得る非
−水性液体とからなる経口投与用医薬製剤であって、該
活性物質は、エチルセルロースからなる第１コーティン
グ剤で被包され、次いでカルナウバろうとみつろうとの
混合物からなる第２のコーティング剤で被包され、これ
らの被包はハロゲン化された溶媒を含まない溶媒系中で
噴霧乾燥および噴霧冷却により実施されるものであるこ
とを特徴とする、前記経口投与用医薬製剤。 ３．医薬上活性な物質がレモキシプリドである請求項１
または２記載の経口投与用医薬製剤。 ４．医薬上活性な物質がバカンピシリン、ペニシリン
Ｖ、ベンジルペニシリンおよびフルクロキサシリンから
なる群から選択されるものである請求項１または２記載
の経口投与用医薬製剤。 ５．非−水性液体が製薬上許容し得る油である請求項１
または２記載の経口投与用医薬製剤。 ６．製薬上許容し得る油が水素添加ヤシ油である請求項
５記載の経口投与用医薬製剤。 ７．固形補助剤を非−水性液体に加え、均質な懸濁液が
得られるまで該固形補助剤と非−水性液体とを混合し、
そしてエチルセルロース、カルナウバろうおよびカルナ
ウバろうとみつろうとの混合物からなる群から選択され
たコーティング剤中に被包され、該コーティング剤はハ
ロゲン化された溶媒を含まない溶媒系中で噴霧乾燥およ
び噴霧冷却により適用されたものである医薬上活性な物
質を加えることを特徴とする、経口投与用医薬製剤の製
法。 ８．医薬上活性な物質が、エチルセルロースからなる第
１コーティング剤で被包され、次いでカルナウバろうと
みつろうとの混合物からなる第２のコーティング剤で被
包されたものである、請求項７記載の前記経口投与用医
薬製剤の製法。
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